DEFINITII SI GENERALITATISuspensiile sunt forme farmaceutice lichide obtinute prin divizarea (dispersarea) fina a unei

substante medicamentoase solide, insolubile intr-un lichid. Denumirea de suspensie provine de la adjectivul latinesc suspensum, -a,-um = atarnat, ridicat sau verbul suspendo,-ere = a atarna.

Termenul suspensie desemneaza in general , un sistem dispers bifazic, format dintr-un solid, fin divizat intr-un mediu de dispersie lichid, gaz, sau solid. Spre deosebire de emulsii care sunt tot dispersii grosiere, microeterogene de lichid in lichid, suspensiile sunt dispersii mecanice de solid in lichid.

Din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse grosiere, microeterogene (microscopice), fluide, constituite din doua faze:

faza dispersata, solida, fin divizata, discontinua, interna, reprezentata de substanta medicamentoasa; aceasta poate fi o pulbere insolubila sau cu solubilitate limitata in cea de-a doua faza;

faza dispersanta, lichida, continua, externa, numita mediu de dispersie sau vehicul.Suspensiile pot contine si un al treilea component: agentul de dispersie, de supensie sau de

stabilitate, care se adauga in general intr-o suspensiedaca substanta medicamentoasa este sub 20%, dar stabilizantul poate lipsi din formula.

Mediul de dispersie poate fi: faza hidrofila: apa, solutii apoase, solutii extractive apoase, dispersii hidrofile

macromoleculare, associate sau nu cu alcool, glicerol, propilenglicol, etc; o faza lipofila: uleiuri vegetale, parafina lichida, solutii uleioase sau alte substante

miscibile cu acestea ca : lanolina, ceara, span-uri. Particulele solide insolubile sunt destinate fie absorbtiei fiziologice, in cazul administrarii

suspensiei pe caile orala si parenterale (actiune sistemica); fie pentru o actiune locala, pe piele sau mucoase.

Faza dispersata interna este formata din particule solide discrete sau dintr-o retea de particule, rezultata din interactiunea particula-particule.

Datorita evolutiei conceptului de suspensie, aceste forme disperse sunt definite modern astfel: suspensiile farmaceutice constitue un sistem de eliberare a substantei medicamentoase in care particulele solide insolubile sunt dispersate ca unitati individuale sau ca o retea de particule intr-um mediu lichid continuu.

Aproape toate sistemele de suspensii depun faza solida in repaus; de aceea nu este absolut necesar sa se evite separarea celor doua faze, ci sa se micsoreze viteza de sedimentare si produsul final sa permita o redispersare usoara a particulelor suspendate. Astfel, o suspensie de buna calitate trebuie:

- sa asigure o dispersie adecvata a particulelor solide in vehicul;- sa prezinte o sedimentare mica a particulelor;- sa ramana omogena, dupa agitatrea recipientlui, o perioada de timp suficienta, necesara

pentru prelevarea si administrarea dozei de catre pacient.Farmacopeea defineste suspensiile ca; preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau

mai multe substante active, insolubile, suspendate intr-un mediu de dispersie lichid si destinate administrarii interne sau externe (SUSPENSIONES –FR X).

Industria de medicamente fabrica si suspensii solide, numite si suspensii uscate (suspensiones siccae) sau “instant”, sub forma de: pulberi, granule, asocieri de pulbere cu granule sau comprimate, conditionate in casete unidoza sau recipiente multidoza, ce permit obtinerea ex tempore a suspensiei lichide si utilizarea imediata sau pastrarea cateva zile (in general 8 zile, la temperatura scazuta); aceasta formulare rezolva o problema de instabilitate a substantei active, care sufera reactii de degradare in mediu apos, cat si instabilitatea suspensiei in timpul depozitarii.

Astfel sunt:- pulberi suspendabile;

1

- granule pentru suspensii;- asocieri de pulberi cu granule;- comprimate pentru suspensii.

In literatura farmaceutica, alaturi de termenul suspensie sunt intalnite si alte denumiri ca: mixturi, mixturi agitante, lotiuni, magme, lapte sau geluri.

Mixturi: sunt si astazi oficializate in B.Ph. si definite ca: lichide orale continand una sau mai multe ingrediente, dizolvate, suspendate sau dispersate intr-un vehicul adecvat. Frecvent pentru acestea se aplica si termenul mixturi agitante.

Lotiuni: uzual sunt suspensii de substante solide insolubile in mediul apos, care se aplica pe piele, prin frictie; substanta medicamentoasa este fin divizata, de ordin coloidal; se utilizeaza in dermatologie si cosmetica.

Magma si laptele sunt definite ca: suspensii apoase de substante anorganice insolubile, ce au particule suspendate mari; la preparare sunt viscoase si groase si nu au nevoie de agent de suspensie.

Geluri, numite si jeleuri, sunt sisteme disperse semisolide constand dintr-o suspensie obtinuta din particule anorganice mici sau molecule organice mari, interpenetrate de un lichid.

Sistemul dispers de suspensie a unei substante solide insolubile poate fi intalnit si in cadrul altor forme farmaceutice, in care mediul de dispersie este:

fluid: picaturi pentru nas (preparate nazale), picaturi pentru ochi (preparate oftalmice), picaturi pentru ureche (preparate auriculare), suspensii parenterale (preparate parenterale);

gazos: aerosuspensii, aerosoli; semisolid: unguente de tip suspensie (paste); solid: supozitoare de tip suspensie (preparate rectale), pulberi (pulveres),

comprimate (compressi), pilule , capsule gelatinoase cu suspensii uleioase (capsulas), aerosoli cu substante solide, forme farmaceutice cu eliberare modulate.

Suspensiile au numeroase aplicatii in farmacie, fiind una dintre cele mai importante forme farmaceutice, cu urmatoarele avantaje:

formularea de preparate lichide pentru unele substante medicamentoase insolubile in vehiculul prescris;

sunt o metoda eficienta de dispersare a unor substante insolubile sau greu solubile, permitand administrarea acestora in concentratii ridicate in forma lichida de suspensie;

rezolvarea unor interactiuni farmaceutice fizico-chimice dintre componentele asociate intr-o solutie;

prepararea de suspensie a unei subtante insolubile care se formeaza prin diluarea cu apa a unor solutii alcoolice;

preparatele lichide in general, deci si suspensiile reprezinta o posibilitate de administrare comoda si usoara a medicamentelor pentru multi pacienti cu dificultati de inghitire a formelor farmaceutice solide;

formularea in medicatia pediatrica a unor produse cu miros si gust placut, prin asocierea substantei medicamentoase insolubile cu substante auxiliare ca: aromatizanti, edulcoranti, coloranti;

asigurarea stabilitatii unor substante medicamentoase in mediul apos fata de descompunerea hidrolitica prin formularea ca suspensie;

formularea ca suspensie intr-un vehicul anhidru, daca substanta se degradeaza in mediu apos;

micsorarea solubilitatii unei substante medicamentoase care se degradeaza in mediu apos, prin inlocuirea unei parti de apa cu un solvent apropiat, miscibil : alcool, glicerol, care franeaza hidroliza;

2

realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconstituirea de suspensii, ce sunt preferate in medicatia pediatrica, mai ales pentru tratamentul cu antibiotice si sulfamide;

contactul prelungit intre particulele de substanta solida si mediul de dispersie lichid poate fi redus prin prepararea suspensiei de catre farmacist, inainte de a elibera medicamentul pacientului;

facilitatea de administrare a unor pulberi instabile, voluminoase, cum ar fi: caolinul, oxidul de magneziu, carbonatul de calciu;

formularea sub forma de suspensie pentru administrarea parenterala, cu actiune prelungita, care permite controlarea vitezei de absorbtie a substantelor medicamentoase;

formularea de vaccinuri sub forma de suspensii; formularea de aerosoli sub forma de suspensie a substantelor insolubile in amestec cu

propulsori; formularea unor inhalatii; suspensiile pot fi administrate pe caile diferitelor mucoase, pentru o actiune locala; utilizare frecventa pentru administrarea pe piele; suspensiile prezinta biodisponibilitate superioara fata de formele farmaceutice solide;

granule, capsule, drajeuri, comprimate. Ca orice forma farmaceutica si suspensiile prezinta unele dezavantaje:

fata de comprimate sau capsule cu aceeasi substanta medicamentoasa, formularea eficace si eleganta din punct de vedere farmaceutic este dificila;

suspensiile reprezinta una dintre cele mai instabile forme farmaceutice; in timpul depozitarii pot aparea modificari ale sistemului dispers, mai ales la fluctuatii de

temperatura; instabilitatea manifestata prin separarea celor doua faze: solida si lichida, impune agitarea

produsului; uniformitatea si exactitatea dozei este mai putin sigura prin administrarea de suspensie si

nu este comparabila cu cea prezentata de solutii, comprimate sau capsule; pulverizarea avansata a substantei medicamentoase in vederea prepararii suspensiei poate

fi cauza unor efecte secundare, toxice; polimorfismul unor substante medicamentoase este o cauza de activitate sau inactivitate; pot fi usor invadate de microorganisme, fapt ce impune adaugarea de conservanti; control de calitate destul de complex si dificil.

CLASIFICAREA SUSPENSIILOR Suspensiile pot fi clasificate in functie de criterii variate:

Modul de formulare : suspensii lichide: forme magistrale, forme industriale; suspensii solide, „instant”, forme reconstituibile: pulberi, granule, comprimate,

care se transforma „ex tempore” in suspensie lichida (forme industriale); Natura si originea fazei solide suspendate:

suspensii in care faza solida, insolubila se disperseaza in faza lichida; suspensii in care faza solida insolubila rezulta in urma prepararii;

Dimensiunea particulelor solide suspendate: suspensii monodisperse: particulele solide au aceeasi marime sau dimensiune

apropiata; suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni diferite;

Natura mediului de dispersie lichid: hidrodispersii: suspensii apoase; organosuspensii:

suspensii in amestec de vehicule miscibile cu apa:

3

o suspensii hidroalcoolice;o suspensii hidroglicerolate;o suspensii hidro-alcoolo-glicerolate;o suspensii hidro-propileglicolice;

suspensii in vehicule anhidre hidrofile:o suspensii alcoolice;o suspensii glicerolate;o suspensii propilenglicolice;o suspensii in polietilenglicoli lichizi;

suspensii in vehicule anhidre lipofile:o suspensii uleioase;

Modul de preparare: suspensii obtinute pe cale fizica, prin pulverizarea substantei medicamentoase

insolubile in vehicul; suspensii obtinute pe cale chimica, prin precipitarea substantei medicamentoase

(metoda condensarii) in vehicul;

Raportul fazelor suspensiei: suspensii diluate in care predomina mediul de dispersie lichid, iar substanta solida

insolubila, dispersata este in concentratie mica de pina la 2% (suspensii care urmeaza legea lui STOKES);

suspensii concentrate, in care faza solida insolubila este intre 2-20% (in medie 10%);

suspensii foarte concentrate, impropriu numite si paste, in care faza solida insolubila se afla in cantitate de 20-50% sau chiar mai mare decat mediul de dispersie fluid (suspensii care urmeaza legea lui KOZENY);

In functie de stabilitate si aspectul sedimentului: suspensii defloculate (peptizate), in care particulele solide insolubile

sedimenteaza individual, lent, formand un sediment compact cu volum redus, ce se redisperseaza greu si in timp poate deveni compact, cimentat, neredispersabil;

suspensii floculate, care se caracterizeaza prin sedimente inalte, formate din particule legate in agregate laxe, numite flocoane, care ocupa aproape intreg volumul suspensiei si se redisperseaza prin usoara agitare;

Din punct de vedere reologic: suspensii cu comportare la curgere: newtoniana (suspensii diluate); suspensii cu comprtare la curegere: nenewtoniana: plastica, pseudoplastica,

elastica, cu viscozitate tixotropa si netixotropa; Calea de administrare:

suspensii care se administreaza pe calea orala (suspensii de uz intern); suspensii administrate pe caile parenterale: i.m., s.c.; suspensii administrate pe mucoasele: oculara, otica, nazala, rectala, vaginala,

pulmonara; suspensii administrate pe piele;

Actiunea farmacologica: suspensii medicamentoase; suspensii cosmetice.

CAILE DE ADMINISTRARE

4

Suspensiile, ca si emulsiile se pot administra pe toate caile: calea orala; caile parenterale: i.m., s.c., i.a. (articulatii); caile mucoaselor: oculara, nazala, otica, buco-faringiana, pulmonara, rectala, vaginala; calea cutanata (piele).

FORMULAREA SUSPENSIILORDezvoltarea formei farmaceutice de suspensie constituie o problema complexa si dificila

pentru formulator si incepe cu procesul de prefoemulare, care furnizeaza caracteristicile fizico-chimice, farmaceutico-tehnologice, farmacologice si toxicologice ale substantei medicamentoase.

In functie de aceste caracteristici, se alege calea de administrare si se propune forma de suspensie: lichida sau solida(reconstituibila), tipul de suspensie- defloculata sau floculata, se selecteaza substantele auxiliare- vehiculul, adjuvantii si aditivii, se propune tehnologia de preparare, tipul de recipient si ambalarea.

Culoarea, mirosul si gustul unei substante medicamentoase prezinta o importanta imensa in dezvoltarea unei suspensii acceptabile, mai ales pentru calea orala.

In functie de aceste proprietati organoleptice se selectioneaza diferitii adjuvanti care se vor asocia: edulcoranti, aromatizanti, coloranti, pentru a atenua problemele de gust neplacut, aspect inestetic si miros urat.

Alti parametri semnificativi furnizati de studiile de preformulare includ: puritatea substantei medicamentoase, marimea, forma si aria suprafetei particulelor, sarcina electrostatica, solubilitatea, dizolvarea, coeficientul de repartitie, constanta de ionizare, proprietatile cristalelor si polimorfismul, stabilitatea fizica si chimica, stabilitatea in apa, densitatea, higroscopia, flotarea sau sedimentarea si compatibilitatea cu substantele auxiliare.

Dintre acestea: proprietatile cristalelor, marimea, forma si aria suprafetei particulelor solide, dizolvarea, caracterele de curgere si compatibilitatea cu substantele auxiliare prezinta o importanta primordiala pentru formularea suspensiilor.

Pentru formularea unei suspensii sunt necesare doua elemente de baza: substanta medicamentoasa insolubila; mediul de dispesie lichid;

la care se pot asocia si alte substante auxiliare ca: agenti de dispersie, agenti de suspensie, corectori de gust si miros, coloranti etc., in functie de calea de administrare si scopul urmarit: utilizare terapeutica sau cosmetica.

Fata de alte forme farmaceutice lichide, formularea suspensiilor este destul de dificila, deoarece, pentru a asigura administrarea medicamentului in doze exacte, produsul va trebui sa indeplineasca urmatoarele conditii :

suspensia trebuie sa prezinte un aspect omogen, cu eleganta farmaceutica, care sa placa pacientului;

particulele de substanta solida trebuie sa fie mici si sa prezinte o dimensiune uniforma, in scopul obtinerii unui produs omogen, fara textura rugoasa; particulele mari prezinta riscul aparitiei unor fenomene de iritatie mecanica;

viscozitatea suspensiei trebuie sa fie adcvata, pentru ca dupa agitare, produsul sa devina fluid, sa curga usor din recipient, sa aiba o omogenitate suficienta pentru a permite o prelevare si o administrare exacta si corecta intotdeauna;

readucerea substantei solide in suspensie trebuie sa fie usoara, prin simpla agitare; formularea trebuie sa previna aglomerarea particulelor solide care formeaza sedimentul;

viteza de sedimentare a particulelor solide trebuie sa fie lenta si constanta in timp; sedimetul format in repaus sa fie voluminos, usor si omogen de redispersat prin agitare;

dupa omogenizare substanta solida trebuie sa ramana suspendata suficient de mult timp, pentru ca doza de medicament sa poata fi masurata cu exactitate;

5

suspensiile de uz extern, aplicate pe piele, trebuie sa fie destul de fluide pentru a se etala liber pe zona afectata si sa fie mobile, pentru a se intinde pe aria de tratat; de asemenea, sa se evapore repede si sa confere un film(pelicula) elastic, protector, fiziologic, care sa nu se rupa usor;

suspensia trebuie sa fie stabila din punct de vedere fizico-chimic si microbiologic, bine tolerata, netoxica si cu eficacitate terapeutica.

Aceste conditii se asigura printr-o formulare adecvata a suspensiilor, care are urmatoarele obiective principale :

dispersarea : divizarea si suspendarea substantei insolubile in vehiculul lichid si stabilizarea suspensiei formate;

asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a suspensiei in timp; realizarea caracterelor subiective ale suspensiei; inocuitatea, toleranta si eficacitatea terapeutica.Prepararea suspensiilor, sisteme disperse eterogene, consta in dispersarea fazei solide,

insolubile, interne in faza lichida externa, continua, proces care are loc in principal in doua etape:

un proces de divizare, de pulverizare a substantei solide insolubile prin procedee mecanice sau chimice;

un proces de suspendare prin amestecarea substantei pulverizate cu mediul de dispersie lichid si stabilizarea suspensiei prin diferite procedee.

MATERII PRIME. SUBSTANTE MEDICAMENTOASE

Pentru formularea si prepararea diferitelor tipuri de suspensii se utilizeaza diverse materii prime :

substante medicamentoase; substante auxiliare:

vehicule; adjuvanti si aditivi;

materiale si recipiente de conditionare, ambalare.Toate substantele medicamentoase utilizate pentru prepararea suspensiilor trebuie sa

indeplineasca conditiile de calitate inscrise in farmacopee sau in fisa de fabricare.Substantele vor fi selectate in functie de scopul terapeutic urmarit si de calea de

administrare a suspensiei. In functie de aceste considerente se va alege raportul substanta medicamentoasa – substante auxiliare pentru realizarea formei farmaceutice dorite.

Astfel: pentru calea orala, concentratia de substanta medicamentoasa variaza intre 0,1 – 10%; in

general suspensiile cu antibiotice vor contine o cantitate mai mare: 0,125- 0,500 g antibiotic in 5 ml suspensie(o lingurita);

pentru suspensiile radioopace se utilizeaza concentratii mai mari de sulfat de bariu: 35%, 60% si 75%;

suspensiile antiacide contin cantitati de substante solide neutralizante, cuprinse intre 5- 15 %, iar ca geluri anorganice, pana la 50% din masa suspensie;

in cazul substantelor puternic active si toxice, masa prelucrata sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza terapeutica maxima pentru 24h (F.R.X);

suspensiile injectabile contin substante medicamentoase in raport de 0,5- 5%; suspensiile pentru uz extern pot contine peste 10- 20% substante solide; pastele de dinti contin 35- 66% agenti abrazivi insolubili.Dimensiunea particulelor solide insolubile dintr-o suspensie administrata pe cale orala sau pe

piele si mucoase trebuie sa fie de 50μm (F.R.X), cu exceptia cailor parenterale, unde particulele suspendate au marimea frecventa de 40 μm.

6

Substantele medicamentoase formulate ca suspensii fac parte din variate clase farmacologice: antibiotice :

cefalosporine: cefalexin si cefadrin; cloramfenicol palmitat; tetracicline : tetraciclina, minociclina, doxicilina; macrolide : eritromicine, clindamicina, amfotericina B; peniciline : benzinpenicilina potasica, ampicilina, amoxicilina, dicloxacilina,

pivampicilina; aminoglicozide : kanamicina, novabiocina calcica; polimixine : colistin;

antimicotice : nistatina, grizeofulvina, clotrimazol, metronidazol; sulfamide: sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxazol; antimicrobiene : clotrimazol, trimetoprim + sulfametoxazol, fenitoina, nitrofurantoin,

acid nalidixic, acid salicilic; diuretice : hidroclorotiazida; sedative : acid fenilbarbituric; anticonvulsivante : primidon; expectorante : terpinhidrat; antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene : hidrocortizon, prednison, prednisolon,

dexametazona, indometacin; antihipertensive : metildopa; antitermice : paracetamol, acid acetilsalicilic; radioopace : sulfat de bariu; antidiareice : salicilat bazic de bismut, furazolidon; antipruriginoase : mentol, camfor; antiscabie : sulf; antiflatulente : simeticona; cheratolitice : acid salicilic; anestezice locale : bezocaina(anestezina); analgezice : propoxifen; antiacide : carbonat de calciu, oxid si carbonat de magneziu, hidroxid de aluminiu,

alucol, hidroxid de magneziu, caolin, sucralfat etc; absorbante : oxid de zinc, caolin, talc; abrazive(in paste de dinti) : carbonat si fosfat de calciu, pirofosfat de calciu; antihelmintice : pyrantel, tiabendazol.

SUBSTANŢE AUXILIARE. VEHICULE

În principal, acestea sunt reprezentate de doua mari grupe:

vehiculul sau mediul de dispersie;

adjuvanţi şi aditivi, ce sunt substanţe auxiliare cu rol în asigurarea calităţii suspensiei.

Grupa principala de substante auxiliare o constituie vehiculul ce reprezinta mediul de dispersie lichid (prin definitia suspensiei), cea de-a doua faza a unei suspensii, in care se disperseaza substanta sau substantele solide, insolubile.

Fara aceasta faza, forma farmaceutica lichida, de suspensie nu ar fi posibila. In cazul suspensiilor solide se recurge la formularea si prepararea medicamentului din substanta insolubila, cu atutorul unor substante auxiliare specifice formei solide: pulberi, granle, comprimate, iar vehiculul se va adauga in momentul administrarii suspensiei: ex tempore.

7

Mediul de dispersie lichid va fi selectat in functie de caracteristicile substantei medicamentoase, de forma farmaceutica (tipul de suspensie) si de calea de administrare. Selectia fazei externe se bazeaza pe : gust, stabilitate, densitate si viscozitate.

Pentru suspensiile orale, vehiculul (ingredientul) in cea mai mare proportie, care are efect asupra stabilitatii si gustului suspensiei, il constituie apa.

Apa actioneaza ca vehicul in general pentru substanta sau substantele medicamentoase insolubile, cu rol in dispersia si transportarea la locul de actiune in organism, dar poate fi si un solvent pentru diversele componente asociate in suspensie. Se utilizeaza apa distilata sau apa obtinuta prin osmoza inversata.

Se pot folosi si diferite solutii apoase, sirop simplu, solutia de sorbitol, ape aromatice, solutii extractive apoase, solutii coloidale macromoleculare.

Lichidele polare ca: glicerolul si alcoolul pot fi luate in considerare, cu scopul de a controla solubilitatea, stabilitatea si gustul suspensiei.

Densitatea unui vehicul apos poate fi marita prin adaos de : glicerol, zaharoza, sorbitol.Viscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescuta prin adaos de macromolecule

hidrofile, cand se obtin vehicule structurate, cu viscozitate mare in starea de repaus, care scade in timpul agitarii suspensiei (vehicule pseudoplastice, plastice sau tixotrope).

Pentru uz extern se pot utiliza si alte vehicule : etanol de diferite concentratii, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, singure sau in amestec intre ele sau cu apa (cosolventi).

Mai rar se pot folosi si vehicule lipofile: uleiuri vegetale, hidrocarburi alifatice (parafina lichida), esteri ai acizilor grasi sau chiar emulsii. Parafina lichida nu se poate utiliza ca vehicul pentru suspensiile orale, deoarece are actiune purgativa.

ADJUVANTI SI ADITIVI

Rareori o suspensie farmaceutica stabila si de calitate contine numai substanta medicamentoasa insolubila suspendata in vehicul. Uzual, formele dozate de suspensii si alte sisteme disperse pot contine un numar mare de alte substante auxiliare, in proportii mici. Pe langa mediul de dispersie lichid se asociaza diferiti adjuvanti si aditivi cu rol in asigurarea calitatii suspensiei, prin marirea stabilitatii fizice, chimice, microbiologice, a eficacitatii terapeutice, dar ofera si atributii estetice, care vor creste complianta produsului, mai ales in cazul suspensiilor de uz pediatric.

Principalele consideratii pentru substantele auxiliare selectate sunt urmatoarele: compatibilitatea cu substanta medicamentoasa; stabilitatea la pH-uri specifice si la temperatura; compatibilitatea cu alti adjuvanti din formulare ; facilitatea procesarii; pretul de cost.

Frecvent, suspensiile includ numeroase si diferite substante auxiliare ca: agenti de dispersare; agenti de suspensie; agenti pentru floculare ; agenti de control ai pH-ului; agenti de modificare a densitatii; agenti antigelifianti si contra cimentarii; agenti de inhibare a cresterii cristalelor; antioxidanti; sechestranti; antispumanti; agenti conservanti antimicrobieni;

8

edulcoranti; aromatizanti; coloranti; agenti de parfumare ; agenti osmotici; promotori de absorbtie.

AGENTI DE DISPERSAREAceste substante auxiliare se utilizeaza pentru o dispersare optima a substantei

medicamentoase in vederea amestecarii omogene cu mediul de dispersie lichid.Agentii de dispersare se clasifica in trei grupe: agenti de umectare ; agenti de dispersare adevarati numiti si agenti defloculanti sau agenti peptizanti; coloizi protectori.Agentii de umectare - trebuie sa fie compatibili cu substantele asociate in formula suspensiei si

sa se utilizeze in cantitatea minima, necesara pentru a produce o dispersare adecvata. Agentii umectanti sunt selectati in functie de afinitatea substantelor medicamentoase fata de mediul de dispersie (caracterul hidrofil sau hidrofob al substantelor).

Substantele hidrofile se disperseaza usor si in general nu necesita agenti de umectare, dar majoritatea substantelor medicamentoase formulate ca suspensii sunt hidrofobe, nu sunt umectate de apa, in care floteaza sau sedimenteaza, fiind umectate de lichidele nepolare. Pentru a facilta umectarea in apa a substantelor hidrofobe se utilizeaza diferiti agenti umectanti ca:

surfactanti; solventi sau cosolventi miscibili cu apa; polimeri hidrofili si unele argile; substante solide.

Surfactanti

Ca agenti umectanti se utilizeaza : surfactanti neionici: pentru uz intern si extern, cel mai frecvent, iar dintre acestia, o

mare varietate de surfactanti etoxilati si poloxamerii. Derivatii etoxilati au denumirile de span-uri notate: 20, 40, 60, 80 si tween-uri

(polisorbati, notate : 20, 40, 60, 80), de exemplu tween-ul 80 numit si polisorbat 80 este mult folosit, mai ales pentru uz intern, deoarece este insensibil la pH, prezenta electrolitilor si are o slaba toxicitate, toleranta buna si compatibilitate cu diferite substante medicamentoase formulate in suspensii.

Poloxamerii denumiti si pluronici sau poloxalcooli; poloxalenii sunt tenside neionice, copolimeri sintetici ai oxidului de etilen si ai oxidului de propilen, cu masa moleculara relativa mare: 1.000-150.000.

surfactanti anionici: acestia sunt cei mai eficienti pentru umectarea substantelor medicamentoase cu potential zeta negativ; pentru uz extern;

surfactanti cationici: pentru umectarea substanfelor medicamentoase cu potential zeta pozitiv, de exemplu, clorura de benzalconiu, clorura de cetilpiridiniu, clorura de benzetoniu, pentru uz extern (piele si mucoase).

Solventi sau cosolventi miscibili cu apa - se utilizeaza din aceasta grupa solventi hidrofili, singuri sau in amestec (cosolventi), in care substantele medicamentoase din suspensie nu sunt solubile. Uneori, in etapa initiala de dispersare a particulelor solide sunt utilizati: alcoolul, siropul simplu, solutia de sorbitol 70%, glicerolul sau alti polioli ca : propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi atat pentru uz oral, cat si topic (piele si mucoase), permitand astfel patrunderea vehiculului (apa).

Umectantii de acest tip sunt utilizati in formularea de suspensii orale si topice cu substanfe hidrofobe, mai ales glicerolul, sorbitolul si polietilenglicolii lichizi, pentru ca retardeaza

9

cristalizarea solidelor solubilizate. De asemenea, acestia confera si consistenta dorita, un gust placut si previn, ca si la solutii, fenomenul de ,,cap-locking" (blocarea dopului pe recipient, prin cristalizarea si cimentarea unor substante asociate in suspensie).

Pentru uz intern, se utilizeaza solventii sau cosolventii indicati in concentratii mici, aproximativ 1% sau 0,5-1 g lichid umectant pentru 1 g substanta insolubila. In suspensiile de uz extern, glicerolul, alcoolul si propilenglicolul se pot adauga in concentrate de aproximativ 5 %.

Pe langa rolul umectant, unii solventi sau cosolventi cresc solubilitatea in apa a electrolitilor slabi sau a unor molecule nepolare asociate in suspensie ea: agenti antioxidanti, conservanti antimicrobieni sau agenti de parfumare.

Polimeri hidrofili - se utilizeaza ca umectanti sub forma de mucilagii ai compusilor macromoleculari hidrofili, care au in compozitia lor glicerol sau alcool. Dar actiunea principala a acestor polimeri hidrofili macromoleculari o constituie marirea viscozitatii, fiind utilizati in principal ca agenti de stabilizare a suspensiilor, in concentrate de 10-30 g mucilag, pentru 100 g suspensie.

Substante solide - uneori, in suspensii se pot asocia diferite substante solide ca: bioxid de siliciu coloidal (aerosil), bentonita, silicatul de aluminiu, silicatul de magneziu, carboximetilceluloza sodica, avand rolul de a facilita dispersarea substantelor medicamentoase hidrofobe.

Agenti defloculanti (peptizanti), numiti si agenti de dispersare adevarati; indiferent de agentul umectant folosit, acesti agenti vor conduce la obtinerea de particule defloculate.

Agentii defloculanti pot fi saruri organice polimerice ale acidului sulfonic de tip aril-alchil sau alchil-aril sau electroliti anorganici, care modifica sarcinile electrice ale particulelor din suspensie.

Agentii defloculanti favorizeaza ruperea agregatelor din flocoanelor. Un agent defloculant mult utilizat este lecitina.

Frecvent se utilizeaza : hidroxipropilceluloza (HPC), copolimerii de alcool polivinilic, lecitina, fosfatul trisodic, citratul de sodiu, fosfatul disodic, fosfatul de potasiu, in cant i ta t i mici, de 0,5-1 g%, tartratul de potasiu pana la 5%, uneori hidroxizi si carbonati alcalini in concentratii mici.

Pentru dispersarea particulelor solide se mai pot utiliza unii electroliti anorganici, dar ei nu sunt foarte eficienti.

Se utilizeaza frecvent: clorura de sodiu, clorura de aluminiu si alaunul (sulfatul de aluminiu si potasiu, in concentratii mici de 0,5-1 g%).

Coloizi protectori - actioneaza ca dispersanti ai particulelor solide dintr-o suspensie prin adsorbtia fizica la suprafata acestor particule.

Materiile prime au actiunea de coloid protector prin acoperirea particulelor solide insolubile cu un strat multimolecular, cresc forta stratului electric dublu, prin formarea de legaturi de hidrogen; acestea vor confera substantei solide un caracter hidrofil, favorizand umectarea si deci dispersarea.

Coloizii protectori nu reduc tensiunea interfaciala. Aceste materii prime se utilizeaza de asemenea, ca agenti de suspensie si la fel ca surfactantii pot sa produca un sistem dispers defloculat, mai ales daca se folosesc in concentratii mici.

AGENTI DE SUSPENSIEAceste substante auxiliare mai sunt denumite : agenti de suspendare, agenti de stabilizare,

agenti viscozifianti, agenti de marire a viscozitatii sau agenti de ingrosare.Agentii de viscozitate se adauga intr-o suspensie daca mediul de dispersie nu este suficient de

viscos, cum este cazul apei sau al altor solutii hidroalcoolice. Acesti agenti cresc viscozitatea sistemului dispers si intarzie sedimentarea particulelor solide, prin modificarea proprietatilor reologice ale suspensiei,

Suspensiile care contin substante solide insolubile peste 20% se pot prepara si fara agent de suspensie.

10

Dintre agentii de suspensie, coloizii hidrofili macro-moleculari au un rol important.In concentratii mici, sub 0,1% agenti de viscozitate sunt utilizati pentru actiunea de coloizi

protectori; in concentratii inalte pot functiona ca agenti de crestere a viscozitatii si astfel scad viteza de sedimentare a unei suspensii defloculate sau asigura stabilitatea unei suspensii floculate.

Un agent de suspensie ideal trebuie sa prezinte urmatoarele calitati: capacitate de suspendare - sa produca vehicule structurate; viscozitate mare la o forta de forfecare mica; sa tolereze electrolitii si sa poata fi utilizat intr-un domeniu larg de pH ; viscozitatea sa nu se modifice sub actiunea temperaturii sau in timp; dispersia apoasa sa prezinte un prag de curgere; sa nu fie toxic.

Agenti de suspensie naturali

Agenti de suspensie de natura organica - in natura sunt frecventi polimeri solubili in apa; ei sunt exudate din plante, extracte marine, extracte din seminte, procese de fermentare si microorganisme. Acesti polimeri pot fi anionici sau neionici.

Hidrocoloizii fac parte din clasa polizaharidelor si se mai numesc gume.Cei mai utilizati sunt: guma arabica, tragacanta, pectinele, agar-ul, carrageen-ul.Gumele naturale sunt agenti de suspensie netoxici, solubile in apa si produc solutii cu

viscozitate inalta, cu exceptia gumei arabice. Cele mai multe gume sunt polielectroliti anionici si deci incompatibile cu substantele cationice ; mai sunt susceptibile la atacul microorganismelor si in sistemele disperse apoase sunt necesari agentii conservanti.

Hidrocoloizii prezinta unele dezavantate : nu au grad de uniformitate chimica; variatia culorii de la un sort la altul; variatia vitezei de hidratare si a puterii de gelificare

De aceea, astazi se prefera in locul lor derivatii de semisinteza ai celulozei sau sintetici.

Guma arabica : a fost polimerul natural cel mai frecvent folosit ca agent de suspensie pentru preparatele ,,ex tempore" in farmacie.

Guma arabica este un bun agent de suspensie fata de alte gume naturale si valoarea sa ca agent de dispersie se datoreaza in mare parte actiunii sale de coloid protector (stabilizare sterica) si nu cresterii viscozitatii mediului.

In concentratii sub 40% are o comportare la curgere de tip pseudoplastic. Nu este foarte eficienta ca agent de suspendare pentru pulberile dense si de aceea, de cele mai multe ori, se asociaza cu alti agenti de ingrosare ca tragacanta, amidonul si zaharoza.

Se utilizeaza numai in suspensiile orale; nu se indica pentru uz extern - piele si mucoase, deoarece produce preparate lipicioase si prin aceste cruste.

Guma arabica este incompatibila cu alcoolul, in concentratii ridicate, ionii metalici, tetraborat de sodiu (gelificare).

Tragacanta : este tot un polimer natural, o guma, dar care formeaza solutii apoase foarte viscoase sau chiar geluri, dependent de concentratie (peste 20%) si, prin urmare, este un agent de ingrosare mult mai eficient decat guma arabica si mai putin lipicios, fiind folosit pentru prepararea pulberilor insolubile cu densitate mare, pentru suspensiile de uz intern si extern, in farmacie si in industria de medicamente.

In farmacie se utilizeaza ca si guma arabica, pentru prepararea ex tempore a suspensiilor magistrale, cu perioada scurta de valabilitate, in concentrate de 0,2 g pulbere pentru 100 g suspensie, iar ca mucilag 2,5% in proporfie de 20-30 g pentru 100 g suspensie. De asemenea, pentru prepararea mucilagului se utilizeaza agenti conservanti (FR X). Tragacanta se asociaza cu guma arabica.

Nu se utilizeaza pentru prepararea suspensiilor cu sulf, salicilat bazic de bismut, azotat bazic de bismut, deoarece formeaza un gel care se cimenteaza.

11

Pectina : este tot un polielectrolit anionic, dar solu|ia apoasa 1-2% are o viscozitate toasa si pH = 3-4, cu o comportare la curgere tot pseudoplastica. A fost utilizata ca agent de suspensie pentru: antibiotice, sulfamide, hidroxid de aluminiu.

Acidul alginic : este un acid poliuronic, de origine marina, insolubil in apa; ca agenti de suspensie se utilizeaza derivatii de semisinteza : alginati.

Agarul sau geloza : este un produs din clasa poliuronidelor, extras din alge rosii, polimer solubil in apa fierbinte cand formeaza o solute coloidala, care la rece gelifica, solutia are pH acid. A fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat de bariu.

Carrageen-ul : este un polimer tot din clasa poliuronidelor; el se utilizeaza pentru extractia a trei tipuri, numite carrageenani. Au caracter anonic si pot fi solubili in apa, formand dispersii pseudoplastice (A-carra-geenan), tixotrope (iota-carrageenanul) sau plastice (k-carrageenan).

Amidonul : este utilizat ca atare ca agent de suspensie si se poate asocia cu tragacanta si zaharoza sau carboximetilceluloza sodica.

Gelatina : produs din clasa polipeptidelor, de origine animala, cu caracter anionic sau cationic, depinzand de pH-ul mediului de preparare si de tipul de gelatina.

Agenti de suspensie de natura anorganica (minerali) - din aceasta grupa de agenti de suspensie naturali, de origine minerala, fac parte argilele, polimerii din clasa montmorilonitelor, cat si dioxidul de siliciu.

Argilele sunt silicati hidratati de magneziu sau de aluminiu, care in apa se hidrateaza usor, absorbind un volum mare de apa, mai ales la temperaturi ridicate, formand, in functie de concentratie:

• dispersii coloidale pseudoplastice sau• geluri cu caracter tixotrop.

Se folosesc: bentonita, veegumul, hectorita.Bentonita : este un silicat de aluminiu coloidal, natural si hidratat, insolubil in apa si acizi,

dar prezinta o capacitate mare de umectare si umflare; adsoarbe cantitati mari de apa, umflandu-se de aproximativ 12 ori fata de volumul initial si formeaza o suspensie viscoasa in concentratii de 2-3-5 % sau un gel cu proprietati tixotrope (6%). Suspensia de bentonita 2-3-5 % se utilizeaza in preparatele de uz extern si este mai stabila la pH peste 7. Suspensia de bentonita 5% se numeste magma de bentonita; suspensia de bentonita se va steriliza inainte de utilizare si se adauga si agenti conservanti; cu toate acestea poate fi invadata de fungi, ceea ce constituie un mare dezavantaj pentru domeniul industrial

Veegumul : argila de culoare alba, uniforma, pe baza de silicat de aluminiu si magneziu purificat, fara gust si netoxica.

Nu este solubil in apa, dar se disperseaza rapid si se umfla usor, prin adsorbtia fazei apoase in reteaua cristalina. Se utilizeaza mai ales in industrie ca agent de ingrosare, pentru suspensiile de uz intern si extern, in concentratii de 0,5-2-5%, avand si rolul de a preveni cimentarea sedimentelor.

Veegumul este compatibil cu hidrocoloizii anionici si neionici; se asociaza cu agenti de suspensie organici ca guma de xanthan si carboximetilceluloza sodica in raport 9 :1 si 2 :1, care au rolul de a ameliora limita de curgere, gradul de tixotropie si de a controla flocularea. Un dezavantaj il constituie capacitatea de schimbare a cationilor si adsorbtia de substante cationice si neioni

Hectorita (bentonita de magneziu) : se utilizeaza in industria farmaceutica pentru stabilizarea suspensiilor de uz extern, in concentratie de 1-2%, care formeaza un gel clar, puternic tixotrop.

Se poate obtine si hectorita sintetica (Laponita), aceasta poate fi folosita si pentru uz intern. Proprietatile reologice pot fi modificate prin adaugarea de gume naturale organice.

Dioxidul de siliciu si hidratul sau silicagelul : sunt produsi naturali asemanatori cu argilele, insolubili in apa, dar care se hidrateaza puternic, formand dispersii coloidale, cu viscozitate inalta. In anumite concentratii dispersiile lor gelifica si prezinta tixotropie. In mod

12

obisnuit, acesti agenti se utilizeaza in asociere cu alti agenti de suspensie naturali sau semisintetici.

Agenti de suspensie semisintetici - cei mai folositi sunt sarurile acidului alginic, derivatii de celuloza si derivatii de amidon.

Alginatul de sodiu : are proprietati de suspendare similare cu acelea ale tragacantei, actionand prin marirea viscozitatii; se foloseste ca agent de suspensie, sub forma de mucilag 1 % sau ca pulbere ; in concentratii mici 0,5-2% are rolul de coloid protector; dispersiile sale apoase sunt stabile la pH=4-9; nu trebuie sa fie incalzite peste 60-70 °C pentru a nu se depolimeriza polimerul, ceea ce are ca urmare pierderea viscozitaiii.

Se utilizeaza mai ales pentru suspensiile de uz intern cu substante antiacide, cu sulfat de bariu, iar de uz extern: pentru talc, sulf, oxid de zinc; este incompatibil cu substantele cationice si sarurile metalelor grele : saruri de calciu, saruri fenilmercurice.

Alginatul de propilenglicol : se comporta asemanator cu alginatul de sodiu, dar este stabil la pH = 3; dispersia apoasa 0,8% stabilizeaza suspensia de azotat bazic de bismut.

Derivatii de celuloza constituie o clasa mare de agenti de suspensie semisintetici, disponibili in diferite grade de viscozitate, care variaza cu masa moleculara si deci cu proprietatile reologice. In apa se disperseaza formand solutii coloidale viscoase. Cei mai importanti sunt: metilceluloza, carboximetilceluloza sodica, hidroxipropilceluloza, etilceluloza, hidroxipropil-metilceluloza, hidroxietilceluloza, celuloza micro cristalina. Cu exceptia carboximetilcelulozei sodice, acesti agenti sunt polimeri neionici si sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe componente.

Metilceluloza (MC) : polizaharid semisintetic neionogen; exista in mai multe sorturi cu diferite grade de viscozitate dependent de gradul de metilare si lungimea catenei. Metilceluloza actioneaza ca agent de stabilitate a suspensiilor prin cresterea viscozitatii si are rol coloid protector In concentratii mici formeaza solutii coloidale si peste 5 % formeaza geluri: este solubila in apa rece si insolubila la cald, de aceea se disperseaza prin agitare in apa calda si apoi se reduce temperatura(4°C) pentru dizolvarea polimerului.

Metilceluloza se utilizeaza sub forma de solutie coloidala (mucilag) in concentratie de 0,5-2%, in proportie de 25-50 g pentru 100 g suspensie, in produsele de uz intern si extern.

Nu se utilizeaza pentru suspensiile cu oxid de zinc, talc si oxid de titan, deoarece formeaza sedimente aderente. La fel se comporta: etilceluloza si hidroxietilceluloza.

Etilceluloza (EC) : spre deosebire de metilceluloza, eterul etilic al celulozei este insolubil in apa, glicerol si propilenglicol, dar solubil in alcool si solventi organici. Este un bun agent de suspensie, compatibil cu multe substante medicamentoase, prezinta tot comportare pseudoplastica s,i este stabila la pH = 7.

Hidroxietilceluloza (EEC) : produsul comercial este denumit Natrosol 250. Formeaza solutii coloidale mai clare decat metilceluloza si nu gelifica prin incalzire, avand avantajul ca este solubila atat in apa rece, cat si in apa fierbinte. Prezinta comportare pseudoplastica si are aceleasi utilizari ca metilceluloza.

Hidroxipropilceluloza (HPC) : derivat solubil in apa si in alcool; este tot un agent de suspensie cu comportare pseudoplastica si are actiune coloid-protectoare; polimer neionogen. Prezinta proprietati superficiale si produce spuma. Are aceleasi utilizari ca ceilalti derivati de metilceluloza.

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) : polimer neionogen, stabil la valori de pH = 3-10, solutiile coloidale apoase ale polimerilor cu masa moleculara mare prezinta o curgere pseudoplastica; reologia este afectata de temperatura si de prezenta electrolitilor; stabila la pH = 6-8, gelifica la cald.

13

Carboximetilceluloza sodica (CMC Na) : Carmelose-Na, Cellosize, Edifas. Polimer anionic, solubil in apa la rece si la cald, in amestecuri de apa si alcool sau apa si acetona in proportii de 40 %.

Ca agent de suspensie se utilizeaza in concentratii de 1-3% (mucilag), 25-30 g pentru 100 g suspensie actionand ca viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale si de uz extern: suspensii antiacide cu oxid de magneziu, de sulf, de salicilat bazic de bismut, oxid de titan. In suspensiile orale este frecvent utilizata in concentratii mai inalte, deoarece acestea contin cantitati mari de solide insolubile. Este incompatibila cu acizii tari si ionii metalelor grele, alte substante cationice, formeaza complecsi cu unii surfactanti. Se poate asocia cu polimeri tixotropi ca: veegum, carbopoli, celuloza microcristalina, ce confera suspensiilor o rezistenta mare la sedimentare.

Celuloza microcristalina (MCC) : Avicel-RC-591. Este un coprecipitat dintre celuloza microcristalina 80-85% si carboximetilceluloza sodica 15-20% uneori stabilizat cu hidroxipropilceluloza ; pulbere cu dimensiuni coloidale, insolubila, dar care se disperseaza usor in apa. Actioneaza ca agent de viscozitate si coloid protector.

Este unul din agentii de stabilitate cel mai utilizat pentru fabricarea suspensiilor si a formelor farmaceutice solide, fara gust, fara miros, ce confera un aspect placut, o buna toleranta s acceptabilitate.

Astazi este cel mai utilizat agent de stabilitate pentru fabricarea suspensiilor industriale (cu antibiotice, antiacide etc.).

In famacie se poate utiliza pentru prepararea suspensiilor din unele comprimate (propranolol, orfenadrina).

Glicolatul de amidon si sodiu : Explotab, Primojel; este un derivat semisintetic obtinut din amidonul de cartofi si utilizat pentru prepararea „ex temporae” a suspensiilor.

Agenti de suspensie sintetici - produsii de sinteza polimerici prezinta avantajul unei bune uniformitati a caracterelor fizico-chimice, indiferent de sort.

Ca agenti de suspensie se utilizeaza: polividona, alcoolul polivinilic, carbomerii.Polividona (PVP) : este un polimer sintetic, neionogen, foarte solubil in apa si solventi

organici (alcool). In general, se utilizeaza asociata cu alti agenti de suspensie, ce au viscozitate mare, deoarece

solutiile apoase prezinta o viscozitate mica si actioneaza drept coloid protector; previne cresterea cristalelor.

Alcoolul polivinilic : Polimer sintetic, neionogen, insolubil in apa rece, solubil la cald; in concentratii mici formeaza solutii coloidale transparente, cu curgere pseudoplastica; peste 10% formeaza geluri translucide, tixotrope. Actioneaza ca agent stabilizant al suspensiilor prin rolul de colid protector si viscozifiant, avand si proprietati tensioactive slabe. Viscozitatea solutiilor apoase variaza in functie de concentratie si de temperatura, de adaosul de acid boric si borax. Ca agent stabilizant al suspensiei de uz intern si extern se utilizeaza in concentratii de 5-10% pentru: terpin hidrat, sulf, carbune, carbonat de calciu, sulfat de bariu, oxid de zinc, azotat bazic de bismut. Prezinta o buna capacitate de aderare pe piele si prin evaporarea vehiculului conduce la formarea de pelicule.

Carbomerii : rezine de carbopol, polimeri de carboxivinil, carboxipolimetilen sau acid poliacrilic; familie de polimeri sintetici ai acidului acrilic, cu masa moleculara mare; pentru suspensii se utilizeaza rezinele: 934, 940, 941, 980, 981, 2984, 5984. Rezinele farmaceutice de carbopol sunt pulberi albe foarte fine, foarte usoare, partial solubile in apa, formand dispersii acide, deoarece contin o proprtie mare de grupari carboxil . Ca agent de suspensie se utilizeaza in concentratii mici 0,1-0,5%, ceea ce constituie un mare avantaj fata de alti viscozifianti.

Carbomerii actioneaza ca agenti de dispersie si de viscozitate, in primul rand cu rol de coloid protector si cresc viscozitatea; se utilizeaza in suspensiile de uz extern, de exemplu, sulfamide, calamina, neocalamina, dar si pentru cele orale. Prin evaporarea vehiculului conduce a formarea de pelicule (filme), avand o buna capaciate de aderare pe piele.

14

Aerosilul : numit si cab-o-sil, este un polimer sintetic macromole-cular al dioxidului de sliciu . Se prezinta ca o pulbere alba, foarte fina si foarte usoara. Dispersii cu viscozitatea si stabilitate mai mare se obtin prin amestecarea aerosilului cu apa. Se utilizeaza pentru suspensiile de uz intern, atat fluide cat si uscate (reconstituibile), cat si extern. Poate fi folosit ca agent de viscozitate (de ingrosare) si pentru suspensiile nepolare, lipofile.

AGENTI PENTRU FLOCULAREAgentii de floculare au capacitatea de a lega particulele individuale impreuna, in agregate laxe,

numite flocoane. Aceste flocoane trebuie sa fie voluminoase, poroase si uneori pot ocupa intreg volumul suspensiei. In unele cazuri, flocoanele sedimenteaza rapid, realizand o suspensie omogena.

Agentii floculanti pot face pane din diferite grupe electroliti; surfactanti; polimeri hidrofili .

Electrolitii - actioneaza prin neutralizarea partiala a sarcinilor electrice de la suprafata particulelor solide, producand scaderea potentialului zeta; ca urmare, se produce o atractie intre particulele de aceeasi dimensiune, cu formarea de flocoane, care includ si particulele mai mici, cat si o cantitate mare din mediul de dispersie (apa).

Electrolitii cei mai folositi sunt: sarurile de sodiu: acetatii, fosfatii si citratii, in concentratia care va produce gradul de floculare dorit. Nu se va adauga o cantitate excesiva de electrolit, pentru a nu produce inversarea sarcinii electrice a particulelor solide, formandu-se din nou sistemul defloculat.

Uzual, concentratii mici, sub 1 %, de electroliti: clorura de sodiu, clorura de potasiu sunt utilizati pentru a induce flocularea. Un electrolit poate actiona singur ca agent de floculare. Electrolitii care actioneaza ca agenti floculanti nu sunt curent utilizati in industria farmaceutica, totusi reprezinta o cale optima de realizare a unei floculari controlate.

Surfactantii - actioneaza prin mecanisme ce depind de proprietatile lor fizice, chimice si concentratie:

surfactantii ionici actioneaza prin fenomene de adsorbtie pe straturile electrice duble, producand neutralizarea sau inversarea semnului sarcinii electrice a particulelor, scazand astfel potentialul zeta, conducand la aparitia de flocoane.

surfactantii neionici, datorita configuratiei lor liniare, pot sa se adsoarba pe mai multe particule formand astfel o structura afanata, floculata.

Surfactantii se utilizeaza in concentratii mici de la 0,001 la 1% (m/v). Sunt preferati surfactantii neionici, deoarece ei sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe ingrediente. Concentratiile mari de surfactant produc gust neplacut (in suspensiile orale), spumifica si conduc la cimentarea sedimentului.

Mai utilizati sunt : polisorbatii, sarurile de amoniu cuaternar, laurilsulfatul de sodiu, docusatul de sodiu.

Polimeri hidrofili : agentii de floculare polimerici sunt diferiti de surfactanfi, din cauza ca au masa moleculara foarte mare. Polimerii hidrofili se utilizeaza si ca agenti de umectare, cat si ca agenti de suspesie (viscozifianti), cu rol de coloid protector, pentru a preveni cimentarea dar si ca agenti de floculare.

Hidrocoloizii actioneaza ca agenti floculanti prin fenomenul de adsorbtie, cat si prin formarea de punti intre particule. Desi poate apare un anumit grad de sedimentare, totusi volumul sedimentului este mare si ramane astfel o perioada lunga de timp.

15

Cei mai utilizati polimeri hidrofili sunt : derivatii de metilceluloza, alginatii, tragacanta, carbomerii, silicatii, amidonul, bentonita.

Bentonita in concentratie 1,7% produce o foarte buna floculare a suspensiei de nitrat bazic de bismut. Argilele in concentratie peste 0,1% au fost utilizate cu succes pentru suspendarea substantelor in sirop sau solutie de sorbitol.

AGENTI ANTIGELIFICANTI SI CONTRA CIMENTARII SEDIMENTULUI

Se mai numesc si agenti redispersanti; au capacitatea de a preveni cresterea viscozitatii si gelificarea suspensiei, mai ales in cazul formularilor antiacide.

Se utilizeaza: EDTA, fosfatul de potasiu, acidul citric, citratul de sodiu si aerosilul, acesta din urma in concentratie mica.

AGENTI ANTISPUMANTI

Formarea spumei este in general un fenomen nedorit in cazul formelor lichide;

aceasta se produce in principal, in sistemul dispers, datorita prezentei surfactantilor, cat si a unor substante medicamentoase si auxiliare. Pentru a evita formarea spumei in timpul procesarii suspensiilor - agitare, transfer, umplerea recipientelor, ceea ce este un impediment, creand dificultati in procesul de fabricare si conservare - se utilizeaza agenti antispumanti ca: simeticona.

AGENTI DE CONTROL AL PH-ULUIUn mare numar de substante medicamentoase formulate ca suspensii au un caracter slab acid

sau slab alcalin. Proprietatile lor fizice, chimice, stabilitatea si eficacitatea terapeutica pot fi influentate prin schimbarea valorii pH-ului mediului de dispersie apos.

In plus, o serie de substante auxiliare, mai ales organice ca : agenti de suspensie, conservanti sau anorganice ca : electroliti, chelatanti sunt utilizati in formularile de suspensii si acestia actioneaza de multe ori in functie de pH.

Sarurile de electroliti pot actiona si ca agenti de floculare. Pentru a se mentine valoarea de pH optim a sistemului dispers, selectia sistemelor tampon va tine seama de urma toarele criterii:

sa aiba o capacitate tampon adecvata in domeniul pH dorit; sa fie compatibil cu agentul floculant; sa nu aiba actiune farmacologica proprie; sa nu fie toxic, sa nu aiba efect negativ asupra stabilitatii si eficacitatii produsului; sa permita includerea unui aromatizant, colorant, agent de parfumare in produs.In general, se utilizeaza un sistem tampon daca substanta medicamentoasa are grupe ionizabile;

pH-ul este adesea ajustat pentru a fi siguri ca substanta va ramane insolubila in suspensie. Un exces de substanta dizolvata poate recristaliza in timp si astfel se produc modificari in forma, marimea si distributia particulelor in suspensie.

Sistemele tampon intervin in: mentinerea stabilitati chimice a substantelor medicamentoase din suspensie; controlul tonicitatii in suspensiile parenterale si oftalmice; asigurarea compatibilitatii fiziologice a suspensiilor parenterale si oftalmice; controlul ionizarii conservantilor antimicrobieni; controlul agentilor de viscozitate ionizabili; mentinerea valorii pH-ului intr-un domeniu dorit; modificarea potentialului zeta al suspensiei; mai rar, unele substante acidifiante se utilizeaza pentru ameliorarea gustului

suspensiilor orale, unele sisteme tampon, din contra, amplifica gustul neplacut al substantelor din suspensie.

Se utilzeaza frecvent substante alcalinizante ca: bicarbonat de sodiu, borax, trietanolamina, fosfati, benzoat de sodiu, dietanolamina si acidifiante : acizi: boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic, gluconic.

16

AGENTI DE MODIFICARE A DENSITATII: se adauga pentru a micsora diferenta de densitate dintre cele doua faze ale suspensiei. Modificari mici pot fi aduse fazei apoase prin adaugarea de : glicerol, propilenglicol sau zahar (pentru suspensiile orale), dar datorita coeficientilor de expansiune diferiti, acest lucru poate fi posibil, numai intr-un domeniu mic de temperatura.

ANTIOXIDANTI

Multe produse polidisperse se degradeaza in timpul depozitarii din cauza ca agentul terapeutic sau substantele auxiliare sufera o degradare oxidativa. Degradarea are ca rezultat scaderea eficacitatii suspensiei sau schimbarea culorii, gustului, mirosului, viscozitatii.

Antioxidantii trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii: sa fie netoxici, nevatamatori, sa nu produca alergie; sa fie eficace in concentratii mici; sa nu prezinte miros, gust neplacut; sa fie stabili la un domeniu larg de pH ; sa fie compatibili cu substantele auxiliare asociate.

AGENTI SECHESTRANTI (chelatanti)Prezenta ionilor metalici cauzeaza degradarea oxidativa a multor substante medicamentoase si

auxiliare utilizate pentru prepararea suspensiilor. Ionii metalici au actiune catalizatoare a proceselor de degradare. Prin chelatarea acestor ioni metalici liberi din formulari, se imbunatateste calitatea suspensiilor.

Cel mai frecvent se utilizeaza : acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA) si sarurile sale; acidul citric, acidul glutamic, 8-hidroxichinolina.

AGENTI INHIBANTI AI CRESTERII CRISTALELOR

Acesti agenti actioneaza ca stabilizanti ai suspensiilor prin diferite mecanisme :

surfactanti: care scad tensiunea interfaciala solid/lichid, prin fenomenul de adsorbtie fizica de orientare, pe suprafata particulelor, formand un film monomolecular ;

hidrocoloizi, care actioneaza la fel, dar formeaza un film multimolecular;

marirea viscozitatii, care va scadea viteza de difuzie.Mai modern, se utilizeaza complecsii de incluziune stabili cu beta-ciclodextrinele, pentru

unele substante insolubile, formulate ca suspensii.

AGENTII CONSERVANTI ANTIMICROBIENI

In suspensii trebuie sa fie inclusi agenti conservanti pentru a micsora contaminarea microbiana. Suspensiile, ca si alte forme farmaceutice lichide sunt usor invadate de microorganisme, datorita mediului de dispersie lichid, care pentru majoritatea produselor este apa si mai rar lipofil, cat si de prezenta unor substante medicamentoase sau auxiliare care permit dezvoltarea de bacterii, fungi, ciuperci.

Frecvent se utilizeaza derivatii acidului p-hidroxibenzoic in concentratii mici; ei necesita pentru dizolvare solventi ca: alcool, glicerol sau propilenglicol, in concentratie mai mica sau egala cu 10% ; acesti solventi pot fi utilizati si pentru alte componente insolubile in apa, de exemplu, uleiurile volatile, folosite ca aromatizanti.

In suspensiile orale se prefera: acidul benzoic si saruri, acidul sorbic si saruri, parabeni.

In suspensiile topice, frecvent se utilizeaza asocierea dintre donori de formaldehida cu parabeni.

EDULCORANTI, ARMATIZANTI, COLORANTI SI PARFUMURI

17

Aceste substante auxiliare sunt adaugate in suspensiile cu administrare orala, pentru a conferi un aspect, gust si miros placut.

Ca edulcoranti se folosesc: zahar, sorbitol 20-25 %, zaharina 0,05-1 g%, ciclamat de sodiu, vanilina, cacao, siopuri de fructe, esente de fructe (pentru suspensiile din medicatia pediatrica), uleiuri volatile: menta, anason (pentru suspensiile antiacide) etc.

Ca aromatizanti pentru uz intern se indica: esenta de visine, portocale, ananas, zmeura, menta; pentru suspensii dermice : salicilat de metil.

Colorantii sunt utilizati in general pentru suspensiile pediatrice, de uz intern si pentru produsele cosmetice. La noi in tara, Ministerul Sanatatii aproba utilizarea a trei coloranti:

galbenul de tartrazina (E 102);

orange S (E 110) ;

indigotina (E 132).

Agentii de parfumare se utilizeaza in produsele cosmetice ; mai frecvent sunt folosite parfumurile naturale: de trandafir, menta, lavanda, iasomie, care sunt de fapt uleiuri volatile; dar si sintetice - esteri organici ca: esenta de mere (esterii acidului izovalerianic); de ananas (butirat de etil); de iasomie (acetatul si propionatul de benzil) etc. sau combinatii de esteri.

AGENTI OSMOTICI - aceste substante auxilare se utilizeaza limitat, numai pentru formularea suspensiilor injectabile si oftalmice, in scopul maririi presiunii osmotice a vehiculelor.

AGENTI DE PENETRATIE - aceste substante auxiliare sunt numite si promotori de absorbtie sau agenti de permeabilizare; se utilizeaza in suspensiile oftalmice si dermice. Ele au rolul de a reduce rezistenta la difuziune prin tesutul ocular sau stratul cornos al pielii.

PREPARAREA SUSPENSIILOR IN FARMACIE

Prepararea suspensiilor implica in primul rand selectarea ingredientelor, in functie de care se va alege metoda si echipamentul de fabricare adecvat, care sa conduca la tipul de dispersie cerut: sistem dispers floculat sau defloculat. Suspensiile, ca si alte forme farmaceutice lichide se prepara in conditii si cu aparatura asemanatoare deosebindu-se doua directii principale :

prepararea in farmacie; fabricarea in industrie, respectand regulile generale indicate de FR X in monografia

SUSPENSIONES, pentru formele orale si topice si in plus conditiile de la : Preparate parenterale, nazale, oftalice, otice.

FR X prevede urmatoarea metoda generala de dispersare : ,,suspensiile solide, aduse la un grad de finete corespunzator scopului si modului de administrare, se disperseaza in mediu de dispersie lichid printr-o metoda adecvata si se completeaza la masa prevazuta (m/m).

La preparare se pot folosi si substante auxiliare, (de exemplu, umectanti, agenti pentru cresterea viscozitatii, agenti de floculare, coloranti, conservanti antimicrobieni potriviti. Suspensiile destinate administrarii interne pot contine agenti pentru corectarea gustului si a mirosului.

Suspensiile care se aplica pe plagi, pe arsuri si pe pielea sugarilor se prepara prin metode care le asigura sterilitatea si care permit evitarea unei contaminari ulterioare cu microorganisme.

In cazul substantelor puternic active sau toxice, masa prelucrata sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza maxima pentru 24 ore.

De asemenea, pentru prepararea in farmacie a suspensiilor se va tine seama de indicatiile din ghidul national: ,,Reguli de buna practica farmaceutica", iar in industrie de ,,Reguli de buna practica de fabricatie", cat si de fisa de fabricatie a produsului.

18

In functie de calea de administrare, particulele de substanta medicamentoasa insolubila a unei suspensii trebuie aduse la un anumit grad de diviziune ; aceasta se poate realiza prin doua metode :

divizarea substantei medicamentoasepe cale fizica, prin diferite procedee de pulverizare, numita si metoda de dispersare;

divizarea substantei medicamentoase, pe cale chimica prin diferite procedee de precipitare sau condensare , numita si metoda de precipitare.

De aceea este foarte important pentru farmacist sa stabileasca daca pulberea ce va trebui sa fie suspendata are gradul de diviziune fin, adecvat, in scopul de a asigura o viteza minima de sedimentare ; pulberea din suspensie sa fie inpalpabila si sistemul dispers sa asigure o biodisponibilitate optima.

Metoda cea mai frecvent utilizata in farmacie si in industrie o constituie prima metoda de dispersare a particulelor solide fine, insolubile in vehicul si este larg intrebuintata pentru prepararea suspensiilor orale si topice.

Cea de a doua metoda, dispersarea prin precipitare, este laborioasa si complexa si este utilizata foarte rar in farmacie, iar in industrie pentru fabricarea suspensiilor parenterale (ACTH, estradiol, protamin-zinc insulina).

Prepararea la receptura a suspensiilor este astazi mai frecvent intalnita in farmaciile de spital si policlinica (circuit inchis), decat in farmaciile publice (circuit deschis) datorita multiplelor forme industriale care sunt preferate de pacienti.

La ora actuala, in farmacie se prepara urmatoarele tipuri de suspensii: suspensii magistrale; suspensi lichide ,,ex tempore" din forme farmaceutice industriale; suspensii lichide ,,ex tempore" din suspensii solide industriale (suspensii

reconstituibile).

Spatii de lucru si aparatura - se utilizeaza sticlaria de laborator, aparate, instrumente de cantarit si masurat volume de lichid, mojare cu pistil, aparate electrice de pulverizare, agitatoare. Toate ustensilele si aparatura vor fi mentinute intr-o stare de curatenie perfecta si functionare corecta.

Recipiente de conditionare - pentru conditionarea primara a suspensiilor se pot folosi diferite recipiente de forma si marime variata, in functie de consistenta:

flacoane de sticla incolore sau colorate in brun, de diferite capacitati; recipiente din plastomeri transparente sau opace; dopuri (capace si subcapace) din plastomeri sau dopuri din metal inox, care se inchid

prin insurubare; cutii din plastomer opac (pentru suspensii foarte concentrate , ca pasta cu apa).

FAZELE PREPARARII SUSPENSIILOR LICHIDE

Metode de dispersare - prepararea pe scara mica a suspensiilor este efectuata de farmacist, cu un minimum de echipament de lucru si cuprinde urmatoarele tehnici de baza :

verificarea retetei; alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de lucru si de

conditionare primara si eventual selectarea unor substante auxiliare care nu sunt prescrise in reteta si pe care farmacistul trebuie sa le adauge pentru a reliza o suspensie adecvata, stabila;

cantarirea si masurarea lichidelor; stabilirea ordinii de amestecare a componentelor;

19

reducerea marimii particulelor substantei sau substantelor insolubile care se vor suspenda;

amestecarea cu alte substante auxiliare : adaugarea vehiculului; eventual adaugarea de umectanti; adaugarea de agenti de suspensie (daca este necesar); stabilizarea sistemului dispers ; adaugarea de adjuvanti si aditivi: edulcoranti, conservanti, aromatizanti,

coloranti, care se dizolva in vehicul; transferul suspensiei in recipientul de conditionare primara; completarea cu vehicul la masa prevazuta (m/m); aplicarea dopului (capac si subcapac), a etichetei; controlul organoleptic; pastrare, eliberare la pacient.

Reteta se verifica daca a fost scrisa corect si cuprinde toate datele necesare. Daca formula magistrala contine substante puternic active (Seperandum) sau toxice (Venenum) se vor verifica dozele terapeutice maxime ; masa de substanta prelucrata nu va depasi dozele terapeutice maxime pentru 24 ore (ex. fenobarbital, diazepam, cafeina, terpinhidrat, extract de opiu, tinctura de opiu). Modificarile vor fi inscrise pe reteta.

Se va alege metoda de preparare, ustensilele, aparatura, recipientele de conditionare, eticheta.Cantarirea si masurarea substantelor solide si a lichidelor se efectueaza dupa regulile generale

cunoscute.Reducerea marimii particulelor (pulverizarea) - marimea indicata pentru particulele solide

insolubile din suspensii este de ordin micrometric si variaza dupa calea de administrare.In farmacie, dispersia initiala a cantitatilor mici de substante solide se efectueaza prin triturare

in mojar. Se vor folosi mojare de capacitate mai mare decat volumul total al suspensiei, pentru a se putea efectua amestecarea ; acestea trebuie sa aiba peretii porosi si pistilul cu baza plata, pentru a mari suprafata de pulverizare a substantei medicamentoase.

Pulverizarea substantelor solide se efectueaza prin operatia de triturare-frecare, de la dreapta la stanga, circular, cu apasare puternica, pe peretii mojarului, pulberea aderenta se detaseaza cu o cartela din celuloid si se readuce in central mojarului.

Se pot utiliza, pentru cantitati mai mari de substante, si aparate de pulverizare mici, in sistem inchis, tip Komet.

Daca pentru prepararea suspensiei se utilizeaza metoda de dispersare, vehiculul trebuie sa fie ales in asa fel, incat faza solida sa fie umectata si sa se disperseze usor cu lichidul.

Gradul de pulverizare indicat se obtine prin pulverizarea substantei medicamentoase in stare uscata sau umeda; substantele hidrofile ca: talc, caolin, oxid de zinc, sulfat de bariu formeaza suspensii stabile in mediu apos si solventi polari; substantele hidrofobe: sulf, carbune, sulfamide, fenobarbital, terpinhidrat sunt greu dispersabile in apa si necesita agenti umectanti.

In general, substanta se pulverizeaza in cantitati mici, timp de 5-10 minute, nu toata odata, ci pe portiuni. Daca substanta de pulverizat depaseste 5g, dupa triturarea in mojar se indica, pentru ornogenizarea particulelor, cernerea prin sitele VIII sau IX. Substantele elastice sau volatile: acid boric, acid salicilic, camfor, mentol, se pulverizeaza prin intermediul unui lichid volatil: alcool sau eter in porportie de 10 %. Alte substante ca: hidrocortizon, cloramfenicol se pulverizeaza tot cu mediu lichid : apa (sau parafina lichida in cazul cloramfenicolului).

Pentru substantele solide insolubile hidrofobe care au tendinta de flotare, datorita aerului adsorbit la suprafata particulelor in urma pulverizarii, cum este cazul la: barbiturice, sulfamide, sulf, anestezina, hormoni steroizi, antibiotice insolubile, salol, salicilat bazic de bismut, carbune, fenacetina, pentru o dispersare uniforma se indica adaugarea unui agent umectant 0,5-1 g% pentru 1 g substanta insolubila, ca : alcool, glicerol, surfactanti care scad tensiunea interfaciala solid/lichid.

20

Astfel se pot alege doua metode de preparare :A. substanta pulverizata se tritureaza direct cu vehiculul (apa, solutii hidroalcoolice, glicerol,

alcool etc.); in acest caz, particulele defloculate sunt suspendate individual, ele sedimenteaza lent, dupa marime si in timp sedimentul format se poate cimenta. Se obtine un sistem dispers defloculat in vehicul newtonian ; aceasta metoda se utilizeaza destul de rar.

B. a doua metoda cuprinde trei variante, care au in comun etapa preliminara de dispersare a particulelor solide pulverizate si umectate in mediul lichid pentru a obtine o dispersie uniforma de particule defloculate :

prima metoda consta in suspendarea particulelor defloculate(pulverizate si umectate) intr-un vehicul structural ; pe aceasta cale se obtin particule individuale, care sedimenteaza lent, dar rareori sunt complet suspendate. Se obtine un sistem dispers defloculat in vehicul nenewtonian structural. Aceasta cale se utilizeaza pentru suspensiile orale, topice, oftalmice (in farmacie si industrie) si intectabile (in industrie). Este metoda frecvent folosita. Practic, se procedeaza astfel: substanta medicamentoasa se pulverizeaza, se aduga agentul umectant, apoi agentul de dispersie (viscozifiant structural) si in final vehiculul, in portiuni mici, omogenizand continuu. Suspensia se transfera in recipientul de conditionare primara si se compleleaza cu vehicul la masa prevazula (m/m).

in aceasta metoda, peste substanta pulverizata umectata si suspendata

intr-o portiune de vehicul (se obtin particule defloculate) se adauga un agent floculant pentru a produce o suspensie floculata ca produs final. Se obtine un sistem dispers floculat in vehicul newtonian. Aceasta cale nu este frecvent ulilizata in practica, deoarece flocoanele sedimenteaza rapid si se formeaza un sediment clar.

in mod obisnuit, la suspensia floculata (metoda anterioara)se adauga si

un agent de suspensie cu proprietati de vehicul structural. Particulele floculate sunt astfel mai bine suspendate decat particulele defloculate in vehiculul structural (metoda 1), adesea neconducand la o separate notabila, avand un sediment foarte mare. Dupa agitare, suspensia devine fluida si poate fi usor turnata din recipient, iar dupa utilizare, revine la structura initiala, viscoasa, intarziind daca nu chiar prevenind sedimentarea particulelor floculate. Aceasta cale combina particulele floculate si vehiculul structural si este mult utilizata pentru suspensiile orale, pe piele si pe mucoase (cu exceptia caii oftalmice).

Metodele 1 si 3 sunt utilizate in farmacie si in industrie. Solutia apoasa a agentului de dispersie - vehiculul structural se va prepara anerior, cu 24 ore, inainte de ulilizare.

In general, in suspensiile de uz extern, ce contin peste 20% substante insolubile, nu se mai adauga agenti de suspensie si uneori nici agenti de umectare.

Alternativ, agentul de suspensie (in general solid) poate fi triturat in mojar cu substanta medicamentoasa insolubila pulverizata si apoi se adauga cantitatea de agent umectani: alcool, glicerol si, in final, se adauga o cantitate de vehicul, se omogenizeaza.

Amestecul se transfera in recipientul de conditionare primara si se completeaza la masa prescrisa cu vehicul (m/m).

Alte componente solubile asociate pot fi dizolvate intr-o portiune de vehicul care este adaugat in final. Natura si cantitatea agentilor : umectant si de suspensie (viscozifiant) folositi se vor mentiona pe reteta.

Recipientul de conditionare primara este ales cu o capacitate mai mare decat volumul de suspensie, pentru a permite agitarea si redispersarea fazei solide sedimentate. Se aplica dopul (capac si subcapac) si eticheta cu mentiunea: « A se agita inainte de intrebuintare ! », iar acolo unde este cazul se va inscrie si termenul de valabilitale (suspensiile cu antibiotice).

Suspensiile magistrale au o perioada de valabililale relaliv scurta si trebuie sa se prepare la cerere, pe baza retetei prescrise de medic.

21

In final, se controleaza aspectul suspensiei si al recipientului de conditionare. In farmacie, suspensile se pastreaza in recipiente bine inchise, ferite de lumina, la loc racoros (la o temperatura de 8-15 °C); cele cu antibiotice la +4 °C (in frigider).

Metoda de dispersare este procedeul eel mai important de preparare a suspensiilor. Procesul de dispersare apare ca rezultat al reducerii marimii particulelor prin pulverizarea substantei medicamentoase solide, insolubile .

Metode de precipitare - suspensiile se pot prepara si prin divizarea substantei medicamentoase printr-o a doua metoda care consta in suspendarea ei prin precipitarea solidului insolubil in particule fine intr-un mediu lichid.

Se utilizeaza trei metode de preparare : precipitarea substantei medicamentoase din solventii organici.

Substantele medicamentoase insolubile in apa se dizolva initial in solvent organici miscibili cu apa ca: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, dupa care se adauga vehiculul apos ce contine si agentul de suspensie. In practica se asociaza frecvent solutii alcoolice sau hidroalcoolice cu solutii apoase. Prin diluarea alcoolului se produce separarea din solutie a substantei insolubile in apa, de exemplu, camfor, mentol etc. In diferile retete magistrale, fenomenul de precipitare se intalneste si la amestecarea unor solutii extractive alcoolice (tincturi, extracte fluide), cu solutii apoase, cand se obtine un precipitat foarte fin.

precipitarea substantei prin reactie de schimb dublu

Aceasta metoda este foarte putin utilizata in practica farmaceutica, deoarece implica factori chimici. In industrie, aceasta metoda se utilizeaza pentru obtinerea gelului de hidroxid de aluminiu, prin reactia dintre carbonatul de sodiu si alaun de amoniu.

precipitarea substantei prin modificarea pH-uluimediului de dispersie : metoda se aplica pentru substante a caror solubilitate este dependenta de pH. Se utilizeaza in industrie pentru fabricarea unor suspensii injectabile defloculale de estradiol, ACTH, insulina retard.

PREPARAREA EX TEMPORE DE SUSPENSII LICHIDE DIN FORME FARMACEUTICE INDUSTRIALE SOLIDE

Medicamentele industriale fabricate in forma solida de comprimate, granule si capsule nu pot fi prescrise pentru unii pacienti.

Uneori este necesar ca in absenta unui produs industrial lichid sa se prepare ,,ex tempore" formulari lichide folosind medicamenle industriale solide, din d i fe r i t e cauze:

imposibilitatea pacientului de a ingera forma solida, copii sub 3 ani si persoanele in varsta;

sau pentru a prepara un produs pentru diferite cai de administrare (colire, picaturi pentru nas sau ureche etc . tip suspensie).

Daca este necesar sa se prepare o suspensie lichida din comprimate sau capsule, aceasla forma farmaceutica se va obtine daca substanta medicamentoasa continuta de aceste produse este insolubila in apa. Prepararea suspensiei implica sfaramarea comprimatelor sau deschiderea capsulelor si utilizarea continutului lor, suspensia va contine impreuna cu cantitatea de substanta medicamentoasa si substante auxiliare, care nu sunt toate inscrise pe eticheta produselor.

Substantele auxiliare insolubile pot include agenti: dezagreganti, lubrifianti, aglutinanti, diluanti, coloranti, de acoperire etc. Este preferabil sa se utilizeze comprimate care nu sunt acoperite sau, daca sunt, sa prezinte un invelis. solubil in apa.

Comprimatele sau continutul capsulelor se pulverizeaza fin in mojar si se umecteaza cu o cantitate mica de glicerol sau de vehicul. Se poate adauga si un agent de dispersie (viscozifiant) ca

22

: tragacanta, guma arabica, alginat de sodiu, ca pulbere sau ca mucilagii. In cazul unei suspensii orale se utilizeaza un vehicul apos aromatizant si edulcorat.

Suspensiile pentru copii trebuie sa fie simple si sa nu contina adjuvanti, pentru cateva zile cat sunt utilizate.

Pentru a se asigura stabilitatea suspensiei, trebuie sa se utilizeze recipiente bine inchise, rezistente la lumina si sa fie pastrate de catre pacient in frigider( 4 °C).

Pacientul trebuie sa respecte indicatiile de a agita suspensia de fiecare data, inainte de intrebuintare.

Daca substanta medicamentoasa din capsule sau comprimate nu este stabila in vehiculul apos si hidrolizeaza este necesara prepararea suspensiei astfel: comprimatele sunt sfaramate si divizate in doze exacte; in capsule de hartie ; pacientul va introduce cate o doza intr-un flacon de sticla sau pahar, va adauga cantitatea de apa sau alt lichid potrivit, va agita suspensia si o va administra imediat.

Pentru prepararea unei suspensii din comprimate se indica urmatoarele vehicule, care se tritureaza cu comprimatele pulverizate:

metilceluloza 20-0,75 g, nipagin 0,10 g, propilenglicol 2 ml, apa 60 g si sirop la 100 ml;

glicerol 10 ml si sirop simplu la 120 ml.Aceste vehicule pot mentine suspensia stabila timp de 14 zile. Astfel de vehicule se

utilizeaza pentru suspensii preparate din comprimate de: prednison, diazepam, ketoconazol, rifadin, clorhidrat de propranolol, cimetidina, care sunt stabile chimic chiar 2 luni la temperatura camerei si 4 luni la frigider( 4°C).

SUSPENSII LICHIDE ,,EX TEMPORAE" PREPARATE DIN SUSPENSII SOLIDE INDUSTRIALE (PRODUSE RECONSTITUIBILE)

Industria de medicamente fabrica si suspensii solide sub forma de: pulberi, granule, comprimate, asocieri de pulberi cu granule, in special pentru substantele medicamentoase insolubile si instabile in mediu apos ca: antibotice si sulfamide, conditionate in recipiente cu volum mai mare, care necesita adaugarea apei sau a unui vehicul adecvat, pana la semnul indicat pe flacon, pentru reconstituirea suspensiei.

Aceasta operatie poate fi efectuata in farmacie inainte de a elibera suspensia pacientului sau chiar de catre pacient, la domiciliu.

In aceste suspensii, folosirea agentilor floculanti este mai putin frecvent intrebuintata, dar prin procesul de fabricare, produsul industrial contine, pe langa substanta medicamentoasa si substante auxiliare: modificatori de pH, agenti de suspensie, umectanti, conservanti, edulcoranti, coloranti, aromatizanti.

Suspensiile reconstituite de farmacist sau de catre pacient au de obicei o perioada de valabilitate scurta, maximum 14 zile.

PREPARAREA SUSPENSIILOR IN INDUSTRIE

Productia industriala si marketingul suspensiilor cuprind urmatoarele etape:

achizitionarea materiilor prime, a articolelor de conditonare si depozitarea;

fabricare si conditionare ;

controlul calitatii produsului finit;

expeditia produselor din fabrica;

depozitare;

23

distributie;

controlurile corespunzatoare.Fabricarea suspensiilor ca forme lichide se preteaza la un proces tehnolgic automat si

computerizat; se respecta regulile generate din FR X, din ghidul national: Buna practica de fabricatie, G.M.P., fisa de fabricate inclusa in dosarul fiecarui produs industrial. Suspensiile se fabrica in cantitati mari, divizate in loturi (sarje) de fabricatie.

Spatii de productie :pentru suspensii sunt necesare aceleasi spatii de productie ca si pentru alte forme lichide; acestea cuprind in mare compartimentele de :depozitare, fabricare si conditionare, ambalare, expeditie.

Echipament de productie, recipiente si ambalajePentru repartizarea suspensiilor se utilizeaza: recipiente de sticla incolore sau colorate in brun; recipiente din plastomeri transparente sau opace; tuburi din metal(aluminiu); tuburi din plastomer opac; sasete din hartie (unidoze); plicuri din hartie simpla sau asociata cu plastomeri(unidoze); pentru picaluri pentru ochi, nas, ureche : recipiente din sticla sau plastomer, de

capacitate mica, prevazute cu sistem de picurare; pentru uz parenteral: fiole sau flacoane din sticla de tip I (neutra, borosilicat), sliconate in

interior .

FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC

In industrie se fabrica urmatoarele tipuri de suspensii:

suspensii fluide;

suspensii solide (uscate sau reconstituibile);

suspensii cu eliberare sustinuta;

suspensii semisolide (paste de dinti).

Suspensii fluide - reprezinta cea mai mare parte din suspensiile fabricate prin cele doua metode : de dispersare a substantei medicamentoase sau de precipiare.

Metoda de dispersare - cea mai frecvent utilizata pentru suspensiile orale si topice este metoda de dispersare a substantelor medicamentoase aduse sub forma de particule foarte fine in vehicul, printr-o pulverizare prealabila; pentru suspensiile intectabile si oftalmice, se prefera metodele de precipitare controlata a substantelor medicamentoase. Si in industrie se recurge la una din cele trei metode de obtinere a suspensiilor defloculate sau floculate, determinate de proprietatile substantei medicamentoase, cat si calea de administrare :

suspensii defloculate in vehicul structural (nenewtonian);

suspensii floculate in vehicul newtonian;

suspensii floculate in vehicul structural (nenewtonian).

Toate aceste trei metode impun dispersarea uniforma a particulelor defloculate intr-un vehicul adecvat.

In general, se prefera cea de a treia cale, a unei floculari controlate in vehicul structural, pentru suspensiile orale si topice (piele si mucoase).

Pentru fabricarea unei astfel de suspensii sunt necesare urmatoarele faze:

24

livrarea materiilor prime;

cantarirea sau masurarea materiilor prime ;

pulverizarea substantelor;

umectarea particulelor pulverizate ;

prepararea anterioara a vehiculului structural si adaugarea lui peste faza solida insolubila de substanta pulverizata si amestecarea;

adaugarea altor adtuvanti in formulare si omogenizarea amestecului;

dezaerarea si complelarea cu vehicul la masa finala (m/m, m/v);

omogenizarea finala a suspensiei;

stocarea intermediara ; control de calitate ;

transferul si repartizarea in recipiente ; inchidere ;

ambalarea recipientelor;Pulverizarea substantelor medicamentoase : operatia de pulverizare se poate efectua prin

unul din cele doua procedee : metode mecanice sau chimice (prin precipitare).

Melode de pulverizare mecanice - sunt numite si metode de dispersare si fac apel la diferite aparate de pulverizare; pulverizarea se efectueaza in mediu uscat sau in mediu lichid.

Metodele de pulverizare includ diferite procedee de producere a particulelor mici, uniforme : micropulverizarea in stare solida;

impact sau lovire ; frecare; combinarea metodelor de impact si frecare.

micropulverizarea in stare lichida; uscarea prin atomizare (spray); micropulverizarea cu energie fluida (micronizare).

Aceste metode fac apel la: mori cu ciocane, cu bile, mori cu valturi etc., ce functioneaza cu viteza mare de lovire sau frecare a materialului realizand o pulverizare fina ; unele dispozitive sunt prevazute cu site, care produc separarea particulelor pe dimensiuni.

Micropulverizarea in mediu lichid - se efectueaza cu ajutorul morilor cu bile din sticla; in dispozitiv sunt introduse impreuna: produsul solid, lichidul si bilele. In acest caz se va tine seama de capacitatea aparatului, dimensiunea bilelor, cantitatea de produs solid cantitatea de lichid, densitatea diferitelor elemente, viteza de rotatie si durata operatiei.

Prin tehnica uscarii prin atomizare (uscare prin nebulizare sau spray) se obtine o pulbere fina cu o curgere libera.

In timpul prepararii suspensiilor este adesea indispensabil sa nu se recurga la omogenizatoare : mori coloidale omogenizatoare cu filiere, cu ultrasunete etc.

Umectarea particulelor de substanta pulverizata este necesara in cazul substantelor insolubile hidrofobe, pentru a infringe fortele de atractie dintre particulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari, rezultate in uma pulverizarii avansate (micropulverizarii).

Umectarea se efectueaza in general cu o cantitate minima de surfactant anionic sau neionic. Se poate utiliza si o solutie concentrata a uni agent surfactant in vehiculul cu care se va prepara suspensia. De asemenea, pentru umectare, se mai pot utiliza alcoolul, glicerolul, care disperseaza particulele si faciliteaza pene-trarea vehiculului in interiorul masei de pulbere.

O alta metoda prevede ca substanta medicamentoasa sa fie dispersata prin adaugare de apa, sub agitare usoara sau cu amestec de apa-glicerol care contine si agentul umectant.

Prepararea vehiculului structural si adaugarea lui peste substanta pulverizataPentru prepararea suspensiilor se utilizeaza ca vehicul apa, glicerina, alcoolul, singure sau in

amestec, uleiurile vegetale etc. In cazul majoritatii suspensiilor se folosesc vehicule structurate,

25

pentru a obtine suspensii floculate. Vehiculele structurate se vor prepara, in general cu 24 ore inaintea prepararii suspensiei, pentru a da posibilitatea structurarii retelei macromoleculare.

Vehiculele structurate sunt solutii coloidale apoase de agenti viscozifianti: hidrocoloizi, gume, argile, singure sau in amestec.

O buna dispersie se realizeaza prin utilizarea de mixere cu forfecare inalta sau cu ejector: amestecator cu forfecare inalta: mixer cu ejector: Dupa prepararea vehiculului, acesta este lasat in repaus, de obicei 12-24 ore pentru structurare,

apoi este adaugat peste substanta sau substantele medicamentoase.In cazul unor substante puternic hidrofobe, umectarea poate fi facilitata prin amestecarea sub

presiune redusa, procedeu care are avantatul de a produce dezaerarea suspensiei si amelioreaza aspectul.

Adaugarea altor adjuvanti de formulare si omogenizarea amestecului - in amestec se pot adauga celelalte componente asociate: antioxidanti, chelatanti, conservanti, coloranti, parfumuri, fie direct in vehicul, fie printr-o dizolvare prealabila, intr-un cosolvent adecvat.

In general, conservantii din grupa parabenilor, parfumurile si antioxidantii necesita o dizolvare prealabila intr-un solvent ca : alcool, propilenglicol, inainte de a fi introdusa in mediul apos.

Omogenizarea finala va asigura dispersia completa a substantelor in suspensie si va conduce la un produs adecvat.

Dezaerarea si completarea la volumul final - datorita agitarii, suspensia include o cantitate mare de aer, care va avea o influenta negativa asupra produsului final, ca si in cazul emulsiilor: va afecta culoarea, densitatea, volumul final, proprietatile reologice, dozarea substantei active, cat si stabilitatea fizico-chimica, in timpul depozitarii. De aceea, pentru eliminarea aerului inchis, in suspensie, in aceasta etapa este necesar sa se aplice vidul. Se completeaza cu vehicul la masa prevazuta (m/m, m/v).

Omogenizarea finala a suspensiei - suspensia necesita o ultima omogenizare. Echipamentul de productie trebuie sa aiba capacitatea de a amesteca materialul viscos, dar o agitare excesiva produce incalzirea si poate hidroliza agentul polimeric, de suspensie. De cele mai multe ori, suspensia completa este trecuta prin moara coloidala - sau prin omogenizator pentru a sfarama agregatele de particule si a asigura o amestecare adecvata produsului final.

Stocarea intermediara; controlul de calitate - din containerele de fabricare, suspensia este transferata in containere de stocare, prevazute cu rotile si capac in vederea umplerii recipientelor. Depozitarea are loc la temperatura camerei, pentru cateva ore. In acest timp se efectueaza o serie de controale ca: pH, densitatea, marimea particulei, aspectul etc., pentru a garanta calitatea suspensiei

Transferul si repartizarea suspensiei in recipiente; inchiderea - suspensia este introdusa, cu ajutorul pompelor pneumatice (aspiratoare) in palnia de dozare a masinii.

Exista trei categorii de echipamente de umplere a fluidelor: prin gravitatie; sub presiune; sub vid.Tipul echipamentului de umplere care se alege va depinde de viscozitatea suspensiei. Produsele

mai vascoase sunt repartizate cu echipamente care lucreaza sub presiune sau cu vid, la volumul prevazut. Produsele mai putin vascoase pot fi repartizate cu echipamente, prin gravitatie.

Selectarea recipientelor depinde de viscozitatea suspensiei. Produsele mai vascoase sunt repartizate in flacoane, cu deschidere larga, prin cantarire individuala si aplicarea capacelor.

Dupa aceasta urmeaza ambalarea si aplicarea etichetei pe fiecare recipient (realizand si marcarea). Recipientele sunt ambalate individual in cutii de carton pliate, inscriptionate specific sau in grup, impreuna cu prospectul produsului. Recipientele vor fi insotite de o lingurita dozatoare, cu o capacitate de 5 ml, o mensura gradata in ml sau alte tipuri de masura, in capacul

26

flaconului. In plus, se aplica eticheta cu mentiunea: ,,A se agita inainte de intrebuintare ! " sau dupa caz : ,,Nu se aplica pe pielea lezata ! ".

Produsele sunt grupate in pachete si ambalate in hirtie, pe care se aplica eticheta.Metode de precipitare - in aceste metode, divizarea substantei medicamentoase se efectueaza

prin precipitarea solidului in particule fine intr-un mediu lichid. Toate reactiile de precipitare se pot utiliza, dar pentru a obtine particule de finetea si forma cristalina determinata se va opera in conditii definite riguros de: agitare, concentratie, temperatura si timp.

Se va urmari o cristalizare controlata : se poate prepara o solutie suprasaturata, care se va raci rapid sub agitare; aceasta cauzeaza formarea de multi nuclei si multe cristale.

Parametrii cei mai importanti care trebuie sa fie urmariti, pentru a obtine particule microfine sunt :

concentratia solutiilor care se amesteca si gradul de saturare; alegerea solventului adecvat; temperatura de cristalizare ; prezenta germenilor de cristalizare.Cele trei metode principale de precipitare sunt :

1. Precipitarea din solventi organici - aceasta metoda este frecvent utilizata in industria de medicamente pentru a obtine substante insolubile, care vor fi formulate ca suspensii intectabile si oftalmice.

Solventi organici utilizati frecvent sunt: alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol.

In aceasta metoda, factorul important este marimea particulei - daca este o forma polimorfa sau se obtine un cristal hidratat.

2. Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului de dispersie - este una din cele mai rapide metode, care se aplica pentru prepararea industriala a suspensiilor intectabile cu substante medicamentoase a caror solubilitate depinde de valoarea pH-ului(suspensia intectabild de insulina, de stradiol, suspenia ACTH

3.Cea de a treia metoda de precipitare prin reactia de descompunere dubla nu se utilizeaza decat in industria chimica, pentru fabricarea de substante medicamentoase.

Suspensii solide - aceste forme farmaceutice mai sunt numite si suspenii uscate sau suspensii reconstituibile. Sunt produse orale, fabricate in Industrie sub forma de : pulberi, granule, asocieri de pulberi cu granule si mai rar comprimate.

Sunt destinate a fi transformate intr-o suspensie lichida ,,ex tempore" de catre farmacist, imediat inainte de eliberare pacientului sau chiar de catre pacient, prin adaugarea unei cantitati adecvate de apa sau un vehicul apos aromatizat.

Formularea ca produse solide este determinata de instabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase insolubile in vehiculul lichid, apos. Astfel se evita incompatibilitatile intre componentele asociate; modificarea viscozitatii suspensiei, posibila crestere a solubilitatii substantei medicamentoase datorita schimbarii de pH, transformarea formei polimorfe sau fenomenul de cregtere a cristalelor.

Acest tip de suspensii este utilizat mai ales in formularea de forme administrate in medicatia pediatrica sau persoane in varsta. In general, contin antibiotice, sulfamide etc. si diferite substante auxiliare ca agenti: umectanti, de suspensie, aromatizanti, edulcoranti si coloranti, care cresc complianta (acceptarea) pacientului.

In general, in suspensiile solide se utilizeaza mai putine componete decat in cazul suspensiilor conventional lichide :

substante medicamentoase : antibiotice ca: cefalexin, etinilsuccinat de ertitromicina, penicilina V potasica, ampicilina, amoxicilina, dicloxacilina, pivampicilina, kanamicina, novobiocina, colistin, tetraciclina, sulfamide si alte chimioterapice. Cele mai multe produse orale pediatrice sunt de tipul suspensiilor partial floculate cu ajutorul polimerilor.

27

substante auxiliare : se asociaza mai putine substante auxiliare ca in cazul suspensiilor clasice lichide ; acestea au rolul de a asigura caracterele subictive, cat si stabilitatea fizico-chimica si facilitatea de reconstituire a suspensiei lichde. Ele nu contin vehicul lichid; acesta se adauga in momentul administrarii: apa sau un vehicul apos aromatizat. De obicei se selecteaza un adjuvant care sa indeplineasca mai multe functii: diluant, edulcorant si viscozifiant.

Cei mai importanti adjuvanti sunt : Agenti de umectare - pentru umectarea substantelor hidrofobe se adauga surfactanti; Agenti de suspensie - se vor utiliza agenti de viscozitate care sa se dizolve usor, in apa

la rece, sa nu necesite timp lung de hidratare sau temperatura ridicata si sa formeze rapid o suspensie omogena.Se utilizeaza: guma arabica, carboximetilceluloza sodica, alginati, carrageenani, aerosil, tragacanta, guma xantan ;

Edulcoranti - au acelasi rol ca si in suspensiile lichide, de a corecta gustul amar neplacut, cat si cel sarat sau metalic, dat de agentii de suspensie din clasa argilelor.Din punct de vedere tehnologic, pentru suspensiile solide se recomanda: manitol, sorbitol, dextroza, aspartam, zaharina ;

Aromatizanti - se folosesc arome naturale sau esente artificiale, care sunt indicate si in formle lichide ;

Coloranti - aceste substante auxiliare sunt selectate in functie de aromatizanti. Se mai recomanda uneori sisteme tampon si conservanti ;

Conservanti antimicrobieni - sunt indicati pentru a evita eventuala dezvoltare a microorganismlor in formele solide multidoze si granule preparate pe cale umeda. Cei mai folositi sunt: benzoatul de sodiu si propionatul de sodiu ;

Agenti anticoagulanti - au rolul de a mari proprietatile de curgre a pulberilor si evita formarea de aglomerate de particule, prin adsorbtia umiditatii; cel mai folosit este silicagelul.Suspensii cu eliberare sustinuta - fomularea de suspensii orale lichide cu capacitatea de

eliberare sustinuta a substantei medicamentoase are unele limite datorita dificultatii de mentinere a stabilitatii particulelor cu eliberare sustinuta, cand sunt prezente in sistemul dispers.

Se utilizeaza aceleasi procedee ca in cazul fabricarii comprimatelor sau capsulelor cu eliberare sustinuta (sfere acoperite, microcapsulare, substanta medicamentoasa impregnata in matrita de ceara, rezine schimbatoare de ioni etc.).

In suspensia lichida, substanta medicamentoasa ramane adsorbita pe rezina, dar este eliberata incet, prin procesul de schimb ionic, care are loc in tractul gastrointestinal. Un exemplu este produsul hidrocodona – polistirex.

Paste de dinti - sunt denumite si paste dentifrice. Acestea sunt produse industriale sub forma de suspensii viscoase, obtinute dintr-un amestec de pulberi insolubile in apa, in concentrate de peste 25%, transformate intr-o pasta de consistenta moale.

Pastele de dinti fac parte din grupa sistemelor disperse eterogene, grosiere, cu diametrul particulelor cuprins intre 0,1-100 µm.

Termenul de pasta provine din cuvantul neogrec pasta = pasta.Denumirea de paste, data acestor suspensii concentrate care contin peste 25 % pulberi

insolubile este improprie, deoarece pastele fac parte din categoria unguentelor de tip suspensie, cu un continut de peste 25% substante solide insolubile, au o consistenta mai mare decat unguentele dermatologice si nu se topesc la temperatura corpului, ca acestea; ca excipienti au: vaselina, lanolina, ceara si amestecul acestora.

Pastele de dinti se clasifica in trei grupe: liopaste - care retin o mare parte din mediul de dispersie ; xeropaste - paste uscate, concentrate; paste tixotrope - paste care-si micsoreaza viscozitatea(trec in sol) sub actiunea unei forte

(agitare, presare, ultrasunete) iar in stare de repaus revin la starea initiala.

28

Cele mai multe paste de dinti apartin industriei cosmetice si au in general un rol igienic si profilactic, pentru prevenirea unor boli, dintre care foarte raspandite raman: cariile dentare si parodontopatiile, dar se fabrica si paste de dinti medicinale (terapeutice), care contin diferite substante medicamentoase.

O pasta de dinti contine un amestec bine echilibrat de agenti de curatire abrazivi solizi, insolubili si diverse componente semisolide si lichide.

Se disting: paste de dinti traditionale, care nu pot fi fabricate decat sub forma opaca; paste de dinti moderne, pe baza de dioxid de siliciu, care pot fi geluri transparente si

translucide; paste de dinti cu o parte opaca si una transparenta; paste de dinti cu dungi colorate (trei sau patru culori).Materiile prime care intra in compozitia pastelor de dinti medicinale sunt: substante medicamentoase :

remineralizante si inhibitoare a cariilor:fluoruri ca amine fluorurate, fluorura de sodiu, monofluorfosfat de sodiu;

antimicrobiene:saruri de amoniu cuaternar,clorhexidina,clotrimazol; substante pentru indepartarea tartrului dentar:pirofosfat tetrasodic, EDTA disodic; substante pentru indepartarea halenei: mentol,azulene,eugenol, uleiuri volatile; astringente:clorura de zinc, lactat de aluminiu, aerosil,hidroxid de aluminiu; desensibilizante ale dintilor: clorura de strontiu, azotat de potasiu; enzime : lipaza, pepsina, pancreatina;

substante auxiliare - acestea se adauga pentru transformarea amestecului de pulberi intr-o pasta de consistenta corespunzatoare : agenti abrazivi: sunt pulberi insolubile care imprima actiunea de curatare si lustruire a

dintilor, sub influenta periei de dinti; trebuie sa fie dure pentru a desprinde placa dentara si tartrul, dar sa nu zgarie smaltul dentar. Se utilizeaza o cantitate intre 20-66% : carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, fosfat acid de calciu secundar, silicati, aerosil, sident;

agenti umectanti: au rolul de a evita uscarea pastei de dinti in timpul depozitarii, cat si a facilita procesul tehnolgic. Se folosesc inproportie de 10-40% : sorbitol, glicerol, propilenglicol, Lycasin 80;

agenti viscozifianti: sunt macromolecule naturale sau de semisinteza, au rolul de a aduce componentele lichide si solide in forma de pasta neteda, cu aspect lucios, omogen, cu viscozitate adecvata; deci au rol de liant si de consistent; se utilizeaza in proportie de 20% : guma arabica, tragacanta,pectine,alginat de sodiu, metilceluloza, carboximetilceluloza sodica, carrageenani si un agent tixotrop - aerosil 2-4% ;

agenti spumanti - surfactanti in proportie de 0,5-2% : laurilsulfat de sodiu, sapunuri, ricinoleati, sulforicinoleati, laurilsarcozinat de sodiu. Asigura spumarea si curatirea dintilor.

Edulcoranti – cele mai multe substante aromatizante sunt amare si necesita edulcoranti sintetici pentru a le face suportabile in cavitatea bucala; se indica : zaharina 0,1%, ciclamat de sodiu, dulcina;

Aromatizanti - se folosesc uleiuri volatile 0,2-2% ; se are in vedere prevenirea iritarii mucoasei bucale; ulei de menta, anason, sasafras si wintergreen; se utilizeaza si esente sintetice : ananas, banane, portocale.

Vehicule - pentru formarea pastei se adauga: apa, glicerol, apa-glicerol-sorbitol 10-20%. Apa are si rol de solvent pentru sarurile solubile, diluant si pentru a scadea pretul de cost.

Conservanti - in general, umectantii si edulcorantii sunt capabili sa opreasca inmultirea microorganismelor, dar uzual se folosesc agenti conservanti ca: nipaestri, benzoat de

29

sodiu, acid benzoic, clorotimol, 0,05-0,2%. agenti de albire: perborat de sodiu, peroxid de magneziu, cu rol de albire a

emailului dentar. coloranti: pastele de dinti moderne pot contine coloranti in toata masa lor sau pot

avea dungi colorate. Se folosesc: albastru de metilen, solutii alcoolice de carmin, neutralizate cu acid tartric, diferiti coloranti alimentari.

Deoarece sunt suspensii viscoase, pastele de dinti se fabrica dupa regulile generale ale suspensiilor. Sunt utilizate trei procedee de fabricare :

metoda de fabricare la rece; metoda de fabricare la cald; metoda fazelor lichide multiple ;

DEPOZITARE SI EXPEDITIE - produsele finite insotite de buletinul de analiza de la Laboratorul de control al fabricii sunt transportate in depozitul central, in vederea expeditiei.

Depozitarea se efectueaza in compartimente uscate, ferit de lumina, la temperatura camerei sau la loc racoros, +4 °C pentru suspensiile cu antibiotice. Variatiile de temperatura si mai ales temperaturile ridicate pot produce modificari in stabilitatea suspensiilor.

Transportul produselor se efectueaza numai cu mijloace acoperite, in containere inchise, prevazute cu mentiunea : FRAGIL!

Eliberarea suspensiilor pacientului se va face numai daca produsele se pot redispersa usor prin agitare. In cazul cand suspensiile lichide prezinta sedimente cimentate, aderente, capacitate de curgere modificata, nepermitand prelevarea corecta a dozelor, acestea se considera degradate si nu se mai elibereaza din farmacie.

CONTROLUL SI CONSERVAREA SUSPENSIILORSuspensiile, ca toate formele farmaceutice, trebuie sa fie formulate, fabricate si conditionate

in asa fel incat sa le asigure calitatea, in relatie cu biodisponibilitatea, stabilitatea fizico-chimica si absenta contaminarii microbiene.

Aceste calitati trebuie sa se pastreze pe toata perioda de valabilitate a produselor si sa fie reproductibile de la un lot la altul. Controlul se efectueaza incepand cu materiile prime, in cursul fabricarii si asupra produsului finit si are ca obiectiv sa asigure :

calitatea produselor obtinute dupa fabricare si pana la perimare; reproductibilitatea loturilor.

Cei mai importanti parametri luati in considerarea in evaluarea calitatiisuspensiilor sunt :

examenul caracterelor macroscopice: caractere vizuale; caractere olfactive; caractere tactile.

examenul miroscopic si distributia granulometrica: marimea si forma particulelor solide; omogenitatea repartitiei substantelor medicamentoase solide; absenta unor particule anormale in suspensie sau a bulelor de aer.

teste de stabilitate a suspensiilor : volumul de sedimentare; gradul de floculare; facilitatea de redispersare.

analiza reologica; capacitatea de adeziune; pH-ul; densitatea specifica;

30

suprafata ariei pulberii; studii microbiologice; sterilitatea; teste de inocuitate; masa totala de precipitat.

Unele teste si controale sunt indicate de farmacopee, altele sunt inscrise inNormele interne ale produselor

31