Anemiile megaloblastice

Definitie • Grup de tulburari ale hematopoiezei

caracterizate de maturatie nucleara deficienta ca urmare a afectarii sintezei de ADN

• Cauza – deficit de biocatalizatori : • vit B12 ( Cobalamina)• acid folic

• Manifestare – megaloblasti in MO, macro-ovalocite in SP

• Afectarea si a altor tesuturi – epiteliu digestiv, respitator, genitourinar

Clasificarea anemiilor

INDICI ERITROCITARI, FSP

VEM = 80-100 fl

Anemie normocitara

VEM < 80 fl

Anemie microcitara

VEM > 100 fl

Anemie macrociatara

Anemii macrocitare

Megaloblastice

Non- megaloblastice

(mai frecvente)Carentia

le Noncarenti

ale

↓vit B12

↓AF

Deficite ereditare

Tulb. dob. ale CSH

(SMD, ELA)

Anemii hemolitice

Anemii posthemoragice

Insuf hepatica

Hipotiroidism

Alcoolism

Acid folicAport zilnic - dietaAport zilnic - dieta 600-1000 600-1000 μμgg

Alimente principale Alimente principale Legume verzi, fructe, Legume verzi, fructe, ficat , ouaficat , oua

Prelucrare termica Prelucrare termica Labil termicLabil termic

Necesar minim/ziNecesar minim/zi 100-200 100-200 μμgg

Rezerve in organismRezerve in organism 10-12 mg10-12 mg (suficient (suficient ~4 luni)~4 luni)

Absorbtie Absorbtie Duoden + jejeun; conversie Duoden + jejeun; conversie in FH4in FH4

Circulatie Circulatie enteroheaptica enteroheaptica

90 90 μμgg

Transport plasmaticTransport plasmatic Legat de albuminaLegat de albumina

Forma majore fiziol Forma majore fiziol intracelintracel

Derivati poliGlu redusi Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)TH4-Glu(n)

Forma terapeuticaForma terapeutica Ac folic Ac folic (pteroilglutamic)(pteroilglutamic)

Nivel seric Nivel seric 6-20 ng/ml6-20 ng/ml

Figure 34-04 Figure 34-04

Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Acid folic• Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4 –

forma redusa a AF• TH4 – coenzima in reactii care implica

transferul unor grupari cu un singur atom de carbon (C1): metil, formil, metilen, metenil, formimino

• TH4 – coenzima a timidilat sintetazei in reactia de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului (dTMP) prin metilarea deoxi- uridin monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza ADN

Aport zilnic din dietaAport zilnic din dieta 7-30 7-30 μμgg

Alimente Alimente Produse animaleProduse animale

Prelucrare termicaPrelucrare termica Efect micEfect mic

Necesar minim/ziNecesar minim/zi 1-2 1-2 μμgg

Rezerve in organismRezerve in organism 2-3 mg2-3 mg (suficient pt (suficient pt 2-4 ani)2-4 ani)

AbsorbtieAbsorbtie Ileon; Ileon; factor factor intrinsecintrinsec

Circulatie Circulatie enterohepaticaenterohepatica

5-10 5-10 μμ

Transport plasmaticTransport plasmatic TranscobalamineTranscobalamine (TC I, (TC I, IIII, III), III)

Forme fiziol intracelForme fiziol intracel Metil-, Metil-, deoxiadenosil-deoxiadenosil- Cbl Cbl

Forma terapeuticaForma terapeutica Hidroxi-CblHidroxi-Cbl

Nivel sericNivel seric 200-900 pg/ml200-900 pg/ml

Vit B12 (Cobalamina)

Figure 34-01 Figure 34-01

Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

-CH = cian Cbl

-OH= hidroxi Cbl

-CH3=metil Cbl

Vit B12 (Cbl)

2 forme vitaminice2 forme vitaminice

CN- cobalaminaCN- cobalamina

OH - cobalaminaOH - cobalamina

2 forme 2 forme coenzimaticecoenzimatice

Ado- cobalaminaAdo- cobalamina

Me- cobalaminaMe- cobalamina

4 forme naturale

N5- CH3.FH4

Homocisteina

Metionina

Metiltransferaza

Metil-cobalamina

-CH3

FH4

dUMP dTMP ADN

Deficit biocatalizatori

N5- CH3.FH4

Homocisteina

Metionina

Metiltransferaza

Metil-cobalamina

FH4

dUMP dTMP ADN

CAPCANA METILFOLATIL

OR

Deficit B 12 – baza tulburarilor neurologice

β-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA

Succinil CoA

Ciclul

KrebsMeMalonil mutazaAdo-Cbl

Deficit B 12 – baza tulburarilor neurologice

β-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA

Succinil CoA

MeMalonil mutazaAdo-Cbl

ac metil malonic

urina

inhiba mielinizarea

Vit B12 – 2 fm coenzimaticeMetil Cbl + Adenosil Cbl

• deficitul de vit. B 12 sinteza ↓de ADN, cu efect asupra tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.

G-I, respirator…Mecanism: “capcana folatilor”- ↓ sintezei de metionina

din homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metil-transferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul grupului metil) ↓sintezei FH4 din N5metil FH4 ↓sintezei dTMP si a sintezei de ADN

• deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic, prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-malonic sinteza deficitara de mielina demielinizarea SNC + cordoane post ale maduvei spinarii

Etiopatogenie – deficit B12 (absorbtie ↓)1. Deficit de aport1. Deficit de aport VegetarieniVegetarieni

2. Lipsa factor 2. Lipsa factor intrinsecintrinsec

a) Anemie pernicioasa (cong, a) Anemie pernicioasa (cong, dob)dob)

b) Gastrectomieb) Gastrectomie

c) Ingestie materiale causticec) Ingestie materiale caustice

3. FI anormal 3. FI anormal functionalfunctional

4. Competitie 4. Competitie biologicabiologica

a) Prolif. bacteriana(diverticuli, a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule, anastomoze, aclorhidrie)fistule, anastomoze, aclorhidrie)

b) Parazitoze (botriocefaloza)b) Parazitoze (botriocefaloza)

5. Malabsorbtie 5. Malabsorbtie selectiva B12selectiva B12

Sdr ImerslundSdr Imerslund

6. Malabsorbtie 6. Malabsorbtie medicam.medicam.

7. B. cronica de 7. B. cronica de pancreaspancreas

8. Sdr Zollinger-8. Sdr Zollinger-EllisonEllison

9. Hemodializa9. Hemodializa

10. B care afecteaza 10. B care afecteaza ileonulileonul

a) Rezectii ileale/ by-passa) Rezectii ileale/ by-pass

b) Infiltrare b) Infiltrare inflamatorie/tumoralainflamatorie/tumorala

Etiopatogenie – deficit AF (consum↑)1. Deficit de aport1. Deficit de aport

2. Cereri crescute2. Cereri crescute a) Alcoolism + cirozaa) Alcoolism + ciroza

b) Sarcinab) Sarcina

c) Copilariec) Copilarie

d) Boli asoc. cu prolif. celulara d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapidarapida

3. Malabsorbtie congenitala de foltai3. Malabsorbtie congenitala de foltai

4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)

5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun

Etiopatogenie – Etiopatogenie – deficit vit B12 + deficit vit B12 + AFAF

1. sprue tropical

2. enteropatie glutemica

• Tulburari mostenite in sinteza ADN– acidurie orotica– s Lesch Nyhan– anemia megaloblastica care raspunde la tiamina– deficitul enzimelor necesare metabolismului AF– deficit/defect TC II– homocistinuria si aciduria metilmalonica

• Tulburari induse de medicamente/toxine– antagonisti ai AF (MTX)– analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C)– agenti alkilanti– antivirale (zidovudin)– trimetroprim– contraceptive orale– anticonvulsivante– NO– arsenic

Etiopatogenie – Etiopatogenie – anemii anemii megaloblastice noncarentialemegaloblastice noncarentiale

Anemia megaloblastica

Etiologii multiple

Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)

Aspect morfologic comun (gigantism celular)

Diagnostic in 2 etape:

Diagnostic anemie megaloblastica

Diagnostic etiopatogenic

Terapie specifica

Tablou clinic

Sdr. anemicSdr. anemic Astenie,Astenie,PaloarePaloareSubicterSubicterSufluri cardiace, s cardio-vascSufluri cardiace, s cardio-vasc splenomegaliesplenomegalie

Sdr. digestivSdr. digestiv Inapetenta Inapetenta Limba depapilata, lucioasa Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)(glosita Hunter)Greata, varsaturiGreata, varsaturiDiaree, scadere ponderalaDiaree, scadere ponderala

Sdr. neurologicSdr. neurologic

((doar in doar in deficitul de vit. deficitul de vit. B12B12))NB: NB: partial ireversibil

Inconstant, asociat/nu cu anemiaInconstant, asociat/nu cu anemiaParestezii siemtrice la mb infParestezii siemtrice la mb infPierderea sensibilitatii profundePierderea sensibilitatii profundeAtaxie Ataxie Alterarea ROTAlterarea ROTPsihozaPsihoza

Debut insidios – semne de anemie lent progresiva

EritrocitEritrocite e

AnemieAnemie – ( – (↓↓ Nr, Hb, Ht) – Nr, Hb, Ht) – hiporegenerativahiporegenerativa = Ret = Ret ↓↓

Macroovalocite – Macroovalocite – macrocitozamacrocitoza – precede anemia – precede anemia

* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. * VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130 usoare/medii; > 110-130

– – A. severe)A. severe)

* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS * In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM VEM “mascat”“mascat”

* HEM * HEM ↑↑ (33-38 pg)– continut Hb ~ marimea (33-38 pg)– continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=Ncelulei/CHEM=N

AnizocitozaAnizocitoza – RDW ↑ – RDW ↑

PoikilocitozaPoikilocitoza – fragmente de Er, picaturi – fragmente de Er, picaturi

Incluzii Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofilebazofile

Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SPDescarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP

LeucocitLeucocitee

Leucopenie cu neutropenieLeucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei ~ gravitatea anemiei

Hipersegmentare Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)(>5% Gr cu > 5 lobi)

* semn precoce si fidel de hematopoieza * semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblasticamegaloblastica

Formula leucocitara – Formula leucocitara – deviere la stangadeviere la stanga

TrombocTrombocite ite

TromboctopenieTromboctopenie ( adesea < 100.000/mm ( adesea < 100.000/mm33))

Gigante – cu granulomer saracGigante – cu granulomer sarac

Tablou sangvin

VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO

Megaloblastoza

Efectul incetinirii sintezei ADN in unitatea de timp

Cresterea continutului de ADN prin arest in faza S

Marirea nucleului

Retardarea maturatiei nucleare

Sinteza normala de ARN

Maturatie normala a citoplasmei(incarcare cu Hb)

Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic

Aspectul MO

Eritropoieza Eritropoieza Megaloblasti Megaloblasti – mai mari decat Ebl– mai mari decat Ebl - cresterea ariei nucleare si a - cresterea ariei nucleare si a citoplasmeicitoplasmei - retea cromatiniana fina (aspect - retea cromatiniana fina (aspect “perlat”)“perlat”) - asincronism N-C (evid pt - asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil)Meglbl oxifil) - distrusi in MO = - distrusi in MO = eritropoieza eritropoieza ineficientaineficienta

GranulocitopoGranulocitopoieza ieza

GigantociteGigantocite : Mt mai mari decat cele : Mt mai mari decat cele normalenormale - nc mare in potcoava sau - nc mare in potcoava sau panglicapanglica - apar inaintea Mglbl- apar inaintea Mglbl

TrombocitopoTrombocitopoieza ieza

Nr Mgk – normal/ scazut (in Nr Mgk – normal/ scazut (in anemiile severe)anemiile severe) - nuclei cu lobi numerosi, - nuclei cu lobi numerosi, distincti sau izolati(“celule in distincti sau izolati(“celule in explozie”)explozie”) - cromatina fina, perlata- cromatina fina, perlata

Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 – 4/1)

Aspect de hematopoieza megaloblastica

eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie

Explorari paraclinice

Deficit B12Deficit B12 Deficit AFDeficit AF1. 1. Dozare serica B12Dozare serica B12 (N=200- (N=200-900pg/ml)900pg/ml) < 150 pg/ml – carenta< 150 pg/ml – carenta < 100 pg/ml – manif neuro< 100 pg/ml – manif neuro2. Dozare transportori 2. Dozare transportori plamaticiplamatici3. Dozare acid metilmalonic 3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina)(ser, urina) in urina < 9 mg/24 orein urina < 9 mg/24 ore4. Homocisteina totala 4. Homocisteina totala plasmaticaplasmatica5. 5. Test SchillingTest Schilling (B12 marcata (B12 marcata cu cu 5757Co sau Co sau 5858Co) N>10%Co) N>10%6. Explorare tub digestiv6. Explorare tub digestiv - - endoscopie gastricaendoscopie gastrica + + biopsie mucoasa (! gastrita biopsie mucoasa (! gastrita atrofica)atrofica) - studiul secretiei Ga- studiul secretiei Ga - !!! adenocarcinom- !!! adenocarcinom7. Det 7. Det anticorpianticorpi anti FI si anti anti FI si anti celula parietala gastricacelula parietala gastrica8. 8. Test terapeuticTest terapeutic

1. 1. Dozare serica AFDozare serica AF (N=5- (N=5-20ng/ml)20ng/ml) < 3 ng/ml – carenta AF< 3 ng/ml – carenta AF2. Dozare folati eritrocitari2. Dozare folati eritrocitari - N = 160-640 ng/ml- N = 160-640 ng/ml < 100 ng/ml – carenta< 100 ng/ml – carenta3. Clearence AF3. Clearence AF4. Excretia AF4. Excretia AF5. Dozarea FIGLU5. Dozarea FIGLU6. 6. Test terapeuticTest terapeutic

Pt toate cazurile : LDH ↑↑↑ si Blr. ind. ↑

1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE

CARENTA BIOCATALIZATORI95% din A. megaloblastice

Cauze rareSMD

Medicamente Aciduria orotica Sdr. Lesh-Nyhan

B12 > AF

Cbl-mia (200-900pg/ml) Folatemia 6-20ng/ml

ABSORBTIE ↓ CONSUM ↑

Cauze gastrice - a. pernicioasa - rezectii - neo gastricCauze intestinale - ileite, rezectii, - malabsorbtie

SarcinaHemoliza cronicaNeoplasmeHemodializaMedicamente (MTX)

3. ELUCIDAREABAZEI

FIZIOPATOLOGICE

4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat * Asocierea cu carenta de Fe

Explorare tub digTest Schilling

Tratamentul anemiei megaloblastice

Deficit B12Deficit B12 Deficit AFDeficit AF

Compus Hidroxicobalamina Acid folicCalea Calea Injectii i.m/p.o.*Injectii i.m/p.o.* p.o.p.o.

Doza 1000 μg 5 mg

Initial Initial 1000 1000 μμg g 7 zile 7 zile2 2 /sapt /sapt Hb=N Hb=N

Zilnic Zilnic 3-4 luni 3-4 luni

Intretinere 100 μg/luna sau1000 μ/ 3 luni

~ afectiune toata viata (10 zile/luna) in - AH cronice - SMD, MMM - Dializa

Profilaxie Profilaxie Gastrectomie Gastrectomie totalatotalaRezectie ilealaRezectie ileala

Sarcina Sarcina AH cronice (cong, dob)AH cronice (cong, dob)SMDSMDDializaDializaNutritie parenteralaNutritie parenterala

Dinamica raspunsului terapeutic(atesta diagnosticul corect)

• Ameliorare clinica rapida• Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore• In sange

• ↑ Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile (criza reticulocitara)• ↑ Leu & Tr: dupa 7-12 zile• ↓ brusca a Fe seric dupa 2-3 zile(carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)

Anemie megaloblastica + carenta de Fe

• Frecventa in : - sarcina - alcoolism- malabsorbtie- 1/3 anemii pernicioase

• Efectele suprapuse a celor 2 carente

Catalizatori↓

MegaloblastiMacrocite normocrome

Fe ↓

Ebl feripriviMicrocite hipocrome

Sumarea efectelor

Megaloblasti intermediari +Dismorfism eritrocitar

Anemia pernicioasa/Biermer • Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi• Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata

de gastrita atrofica

A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva autoantigene = subunitatile si β ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza) tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric- asocierea cu alte boli autoimune- raspuns la CS- asocieri patologice : vitiligo

afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)

hipoparatiroidism hipogammaglobulinemie adenocarcinom gastric