curs 8 mg bolile genetice

5/21/2018 Curs 8 MG Bolile Genetice

1/37

1

BOLILE GENETICE


2/37

2

1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificare

a) Definiia bolilor genetice

Boal =orice alterare major a structurii i/saufunciei normale a organismului.

Cauze: factori de mediu (f.m.) factori genetici(f.g.)(mutaii);

Clasificare etiologic:

boli genetice f.g. boli multifactoriale f.g + f.m.

boli ecologice (negenetice) f.m.

U.M.F IAI


3/37

3

BOLI:

- genetice

- multifactoriale

- ecologice

Mutaiilereprezint o cauz majorde boalsaupredispoziiela boal.

n bolile ecologice- efectele agresiunilor exogene suntinfluenate de GENOTIP, ce determin:

un mod specific de rspunsla agresiuni (vulnerabilitate / rezisten)

manifestarea i gravitateaa mbolnvirilor.

Aproape toate bolile umane au ocomponent genetic,mai mare sau mai mic.BOLILE GENETICE =

boli determinate saucondiionatede mutaii

U.M.F IAI


4/37

4

b). Importana bolilor geneticen practica medical

Argumente:

1) BG sunt numeroase:

- peste 10.000;

- unele frecvente (1:5001:10.000), altele mai rare;

2) BG sunt diversepot afecta orice organ, la oricevrst:

- se regsesc n toate specialitile!!!.

3) BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !nIai:n fiecare zi se nate un copil afectat;

n Romania: 7200 nn/ an;

U.M.F IAI


5/37

5

Importana bolilor genetice n practica medical

Argumente:

4) BG sunt boli cronice produc frecvent un handicapfizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importante

5) BG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate(infantil) 30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;

10% din internrile n spitalele de aduli;

10-30% din tulburrile de reproducere;

~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).

Concluzie: bolile genetice reprezint oproblem major de sntate public

U.M.F IAI


6/37

6

Bolile genetice reprezinto problem major de

sntate public i n ROMNIA

Specialitate medical distinct =GENETIC MEDICAL (1996)

CENTRE DE GENETIC MEDICAL

doar pe hrtie lips definanare

Programe naionale de profilaxie abolilor genetice (2003)

CENTRUL DE GENETIC MEDICALIAI

Spitalul de copii(consult i sfat

genetic)

MaternitateaCuza Vod(consult i sfat

genetic)

Laborator-Citogenetic

-postnatal-tumoral

- Dgn. molecular

Laboratorcitogenetic

prenatal

U.M.F IAI


7/377

c). Clasificarea bolilor genetice

n funcie de tipul de mutaii, de localizareaiaciunealor cinci categorii :boli cromozomiale,

boli monogenice (mendeliene sau moleculare),boli mitocondriale,

boli multifactoriale,

boli prinmutaiisomatice.

Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice saucromozomiale)determinate de rearanjarea genomului prin

recombinare omoloag nealelic(v. capitolul 6)

U.M.F IAI


8/378

(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

B. crz. - produsede anomaliin numrul saustructuracromozomilor:vizibile(!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.

Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);

sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).NU sunt ereditare (rare excepii).

Frecvena anomaliilor cromozomiale:gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi)

25 % (ovule)embrioni (std. preimplantator) 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 %nou-nscui mori 10%nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)

U.M.F IAI


9/379

Anomaliile cromozomialeconsecine fenotipice

48 % = anomalii crz.neechilibrate(~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale

anomalii de dozaj genic(segm.crz./gene N)fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)

52 %= anomalii crz.echilibrate

(t; ins; inv;)fenotip normal;

tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,nn mori, nn vii plurimalformai.

Anomaliile cromozomiale suntprincipalele cauze alemalformaiilorcongenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau

de reproducere(sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

(~1:250 persoane N !!!)

U.M.F IAI


10/37

10

(2). Bolile monogenice(B. MG)

B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sauambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efectmajor protein anormal.

B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea

generaiilor: AD, AR, LX boli mendeliene.- ex.,AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD;

- ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia;

- ex., LX (XaY):hemofilia.

Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,actualizat permanent)

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Ex., Cystic fibrosisOMIM # 219700

National Center for Biotechnology

Information ; National Library of

Medecine ; National Institut of Health

U.M.F IAI


11/37

11

Bolile monogenice(B. MG) n ~ 40% b. MG.genaa fost

localizat clonat i secunoate defectul primar =proteina anormal BOLIMOLECULARE.

Numeroase(~ 10.000 dar nr.

va crete)i diverse Frecvenglobal: 2%

unele sunt frecvente:

HF (2),

ADPKD (1)

sdr. cancer de snereditar (0,5),

HNPCC (0,5),

mucoviscidoza (0,2)

Sursa Frec-ven%o

AD%o

AR%o

LX%o

Nr.entiti

Carter,1977

10 7 2,5 0,5 2500

Baird,1988

20,0 10,9 4,2 2,5

OMIM,

1998

8544 527 9158

Connor,Ferguson-Smith,1998

24,0

U.M.F IAI


12/37

12

(3). Bolile mitocondriale(B. Mit)

Produse prin mutaiigerminale n genomul

mitocondrialAfecteaz producerea de

energie,n muchi i nervi.

60 de boli neuro-musculare

Transmisie maternal*: mam B toi copiii B

tat B toi copiii S

U.M.F IAI


13/37

13

Mutaiilemitocondriale

Mutaiile dobnditealegenomului mitocondrial frecvente

Explicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mareca n ADN nuclear:

n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen

mutaii; ADN mitnu are histonei nici mecanisme de reparare.

Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:

senescen,

boli degenerativeale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,diabetul zaharat tip II

cancer.

U.M.F IAI


14/37

14

(4). Bolile multifactoriale(B. MF)

B. MF(complexe)produse deinteraciuneacomplex, nproporii diferite, dintre factoriigenetici ( predispoziie

genetic) i factorii de mediu PG+ M = BOAL

PREDISPOZIIA GENETIC: determinatpoligenic sau

oligogenic(1-2 gene

majore+gene modificatoare); se distribuie n populaie subforma curbei Gauss. Cnd sedepete un prag boal(Modelul distribuiei continuecu PRAG)

U.M.F IAI


15/37

15

Bolile multifactoriale(B. MF)

B. MFpot avea odistribuie familial,dar NU se transmit mendelian

B. MFsunt relativ frecvente (3-5%):

la copilmalformaiile congenitale izolate +bol i psih ice

la adult boli comune ale adultului: boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat,

boala ulceroas schizofrenia

boala canceroas etc

U.M.F IAI


16/37

16

Bolile multifactoriale(B. MF)

PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+M= B.MF):

Identificarea genelorde predispoziie; Depistarea indivizilorcu PG;

Evitarea agenilor de mediu.

U.M.F IAI


17/37

17

(5). Bolile prin mutaii somatice(B.MS)

Se produc postnatalprin mutaii somatice:

multiple, n gene diferite, succesive,

efect cumulativ.

Mutaiile sunt produse prin: erori de replicare ADN,

factori mutageni:

exogeni (ADN nuclear)

endogeni (ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)

U.M.F IAI


18/37

18

Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)

B. MS - caracteristici:

apar dup natere,

limitate la celulele somatice,

NU se transmitla descendeni,

Uneori, probandul poate moteni(de la unul dintre prini) o

mutaie iniial(important dar nu suficientpt producerea bolii) PG boal; ulterior,alte mutaii somatice boala (ex.,mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).

B. MS : procesul de senescen, majoritatea cancerelor,

multe boli autoimune, unele boli degenerative

Frecven: 25%din populaia peste 25 ani

U.M.F IAI


19/37

19

2. CARACTERELE GENERALE I METODELEDE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician s-i orientezediagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:

boala pacientului este determinat genetic ?

U.M.F IAI


20/37

20

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaiigerminalesau somatice

Metode de identificare a mutaiilor: directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC) prin analiza ADN, prin analiza cromozomilor;

indirecte prin studiul efectelor primare(protein anormal) sau efectelor secundare (la nivel celular)

U.M.F IAI


21/37

21


b) BGsuntcongenitale= determinate prenatal i prezente/ existente la nateredar manifeste clinic n diferiteperioade de via. Congenital nu nseamn obligatoriu genetic(ex. malformaii

congenitale produse de ageni externi); Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

c) BGsunt deseorifamilialedar:

exist i forme sporadice(b. recesive sau b. dominante-prin mutaiinoi);

exist boli ne-genetice familiale(infecioase ex., tuberculoza;nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).

U.M.F IAI


22/37

22


d) BG pot fiereditare,n sensul de transmitere nsuccesiunea generaiilor. Genetic ereditar(exist BG care NU se transmit la

descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea) Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii

diferite(ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite nacest caz ereditare).

e) BG au o concordan mare lagemenii monozigoi(genotip identic)

Caracterul congenital, familial, ereditar se poate

stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL

U.M.F IAI


23/37

23

ANAMNEZA FAMILIAL

AF= informaiidespre: relaiilebiologice i

social/legale, starea fizici mentalsaufuncia reproductivaindivizilor unei familii

Informaiile se nregistreazntr-o form standardizat=arbore genealogic

(v. LP !!!)

U.M.F IAI


24/37

24

ANAMNEZA FAMILIAL

AFpoate furniza date utilepentru:diagnosticulmedical,

strategiile de testare,

modul de transmitere a bolii,

risculde recuren, identificarea persoanelor sntoase cu risccrescut

de a moteni / transmite gena mutant.

A nu reui s obii un is tor ic fam i l ial corect

este un exemplu de greeal medical, care

uneor i poate f i o neglijen criminal(Child,

1982)

n epoca medicinii genomice ..The Family History, more important thenever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieni

U.M.F IAI


25/37

25

3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINAACTUAL

U.M.F IAI


26/37

26

RELAIA modern MEDIC PACIENTcapt o nou dimensiune

ABORDAREA GENETIC Pe primul plan nu este boala ciBOLNAVUL, unicprin

ereditatea sa i mediul n care a trit el este un omvulnerabi l! care face boala n stilul lui caracteristic

(NU exist boli ci numai BOLNAVI)

Tratamentul este adaptat la bolnav(medicina

personalizat)

Se dezvolt predicia i prevenia personalizat;...pstrarea sntii va fi mai important decttratarea bolii medicina omului sntos.

U.M.F IAI

U M F IAI


27/37

27

U.M.F IAI

la binomul medic bolnav se adaug o a treiadimensiune: familia bolnavului

NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI

U M F IAI


28/37

28

ABORDAREA GENETICse bazeaz pe 3 principii majore

(ce determin aciuni distincte):

1. pacientul are o anumit individualitate biologic,

determinat de ereditate + mediu2. n marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,

determinani sau favorizani,

3. genele mutante se transmitla alte persoane din familie

risc de boal.

U.M.F IAI

U M F IAI


29/37

29

(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC

a) rspunsul specific la agresiunile mediului:rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa

bol i i;b) manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii

nu exist boli ci numai bolnavi;

c) rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav

capacitate de metabolizare i eliminare a compuilorchimici (farmacogenetica)

Pe primul plan esteBOLNAVUL, unicprin ereditatea sa i

mediul n care a trit el este un om vulnerabil !

U.M.F IAI

U M F IAI


30/37

30

(2). NATURA GENETIC A BOLII

Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru:

- determinarea evoluieii prognosticului,-ngrijirea bolnavului,

- stabilirea riscului geneticde recuren n familia lui.

U.M.F IAI

U M F IAI


31/37

31

(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE.

Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelormutante la ali membri ai familiei.

Nu exist boli ci numai ... familii de bolnavi

Medicul practician (de familie sau specialist)trebuie s seimplice, direct sau indirect, n familia bolnavului;

s informezebolnavul / familia sa;

s evaluezecel puin rudele de gradul I

s identifice alte cazuri nediagnosticate

(deseori oligo-simptomatice),

s identifice persoanele sntoase dar cu riscde a fi motenitgena mutant;

s le acorde sprijinulnecesar.

sfat genetic,

diagnostic prenatal sau presimptomatic

U.M.F IAI

U M F IAI


32/37

32

4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA IFARMACOGENOMICA

ECOGENETICAstudiaz:

Variaiile la aciunea unor factori de mediu difereneindividuale de rspuns

determinate la agresiunigenetic

Variante alelice

normale /anormale

Proteine/enzime

cu activitate

diferit

U.M.F IAI

Alimente(lapte, fructoz,

gluten, sare etc)

Alcool

InfeciiHidrocarburipoliciclice

Pulberi

Alergeni

MEDICAMENTE

intoleran

boli

Vulnerabilitate

Rezisten

U M F IAI


33/37

33

FARMACOGENETICAstudiaz:

Variaiile la aciunea unor MEDICAMENTE diferene

individuale de rspuns

determinate TRATAMENTgenetic

Variante alelice

normale /anormale

Proteine/enzime

cu activitate

metabolic

diferit

U.M.F IAI

O DOZ STANDARD:

EFICACE

la unii bolnavi

INEFICACE

la ali bolnavi

REACII ADVERSE

(SUA:anual -2,2 mil. B

+ 100.000 decese)

nbuntireasiguraneiprescripiei

i eficacitiiterapiei

U M F IAI


34/37

34

U.M.F IAI

FARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICA

Studiaz variaiile aleliceale unor gene implicate n farmacocinetica

unor medicamente: absorbie, distribuie,metabolism, excreie

relaia doz concentraieplasmatic / tisualr

produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti

la un grup de persoane. medicamentul potrivit pentru

o anumit boal

Studiaz variaiile genomului(polimorfisme ADN)

implicate n farmacodinamia

unor medicamente transport, mecanism aciune,inte (enzime/receptori) relaia doz efect

produc diferene de rspuns la un anumit medicamenti

la o anumit persoan medicamentu l potr iv i t pentru

pacientul potr iv i t la t impulpotr iv i t

(terapie personalizat)

U M F IAI


35/37

35

U.M.F IAI

FARMACOGENOMICA

Ex., Consecinele funcionaleale polimorfismului (SNPs)genei adrenoreceptorului 2=

inta agonitilor 2-adrenergicivasodilataie(antiHTA), bronhodilataie(antiastmatice), inhib ACE(enzima de conversia a

angiotensinei)

SNP= single nucleotid polimorfism

U M F IAI


36/37

36

U.M.F IAI

FARMACOGENOMICA

Va subdivizabolnaviicu

acelai fenotip (boal) nmai multe categoriidefinite genetic.

Problema esenial este

identificarea markerilorce indic legtura dintrestructura genetic irspunsul lamedicamente

NU este simpluterapia personalizateste n faza copilrieidar este cert pentru

viitorul apropiat

Ex., Dv avei cancer de sn

Dv avei CS cu profilulmolecular:Asensibil la herceptin Bsensibil la tamixifen

Ex., SNPs11 milioane n genom1:1300 pb 14-15 per gen

U.M.F IAI


37/37

37

U.M.F IAI

CONCLUZII

Bolile genetice = problem major desntate public

Abordarea genetic = component derutin a ngrijiriii bolnavilor

Terapia personalizat o certitudinepentru viitorul apropiat

curs 8 mg bolile genetice

Documents