CURS 6 LEZIUNI PRECANCEROASE CERVICALE

Deşi colul uterin este un organ accesibil examenului clinic prin examenul cu valve, depistarea cancerului cervical se face în stadii tardive. Este, deci, posibilǎ şi importantǎ depistarea leziunilor preneoplazice. Problema are conotaţii de sǎnǎtate publicǎ nu numai prin severitatea / incidenţa patologiei, ci şi prin încadrare, în prezent, a cancerului de col în categoria bolilor cu transmitere sexuală - datoritǎ implicǎrii HPV (Human Papiloma Virus) în etiologia bolii.

A. Oncogeneza - Factori favorizanţi1. VIRALI HPV cu risc crescut: 16, 18, 31 (risc scăzut: 6, 11, 43) CMV (citomegalovirus) ± herpes simplex 2 (cofactor, nu este direct carcinogen)2. IMUNITARI HIV tratament imunosupresiv (citostatice, cortizonice, imunosupresoare)HORMONALI estrogeni

B. NomenclaturaModificările displazice ale epiteliului pavimentos (anomalii de structură şi atipii celulare) până la stadiul de CIS (carcinom in situ) sunt grupate după diverse sisteme, cu semnificaţie diagnostică, prognostică şi terapeutică:CIN (CERVICAL INTRAEPITELIAL NEOPLASIA) – RICHART, 1968 CIN 1 – modificări la nivelul ⅓ profunde a epiteliului CIN 2 – modificări până la ⅓ medie a epiteliului CIN 3 - modificări pe totă grosimea epiteliului, inclusiv CISBETHESDA (1989) LG – SIL (low grade squamous intraepithelial lesions) leziune de grad scăzut, corespunde CIN 1 şi leziunilor HPV HG – SIL (high grade squamous intraepitelial lesions) - grad scăzut, corespunde CIN 2 şi CIN 3

C. Evoluţie regresie persistenţă agravareFACTORI DE RISC Parteneri multipli Femei căsătorite cu un bărbat care a avut o soţie (parteneră) bolnavă de cancer de col (se presupune existenţa unui agent oncogen în sperma). Debutul precoce al vieţii sexuale: < 16-17 ani (epiteliu cervical imatur). Alţi factori: fumatul; nivel socio-economic scăzut; carenţe vitaminice (A, C)

D. Etape diagnostice1. FROTIU CITOLOGIC BABEŞ-PAPANICOLAU prelevare de frotiuri de la nivelul exo- şi endocolului care sunt fixate imediat şi colorate (coloraţia Papanicolau).Clasificarea frotiurilor tip I: lipsa atipiilor tip II: atipii, fără semne de malignitate tip III: atipii care sugerează malignitatea, fără să fie evidentă tip IV: celule cu mare probabilitate malignă tip V: citologie sigur malignă Aspecte citologice care sugerează infecţia cu HPV. existenţa koilocitelor (celule cu halou perinuclear clar): citoplasmă spre periferie nucleu mărit hipercrom, contur neregulat mai mulţi nucleiExamenul citologic reprezintă metoda de screening in depistarea precoce al cancerului de col uterin.Avantaje: Cost redus Fiabilitate AcceptabilitateSe practica la femeile care au început viata sexuala sau la cele > 18 aniDaca nu există leziuni suspecte examenul citologic se practică annual (după 3 frotiuri normale, frecvenţa poate fi rărită); pentru femeile cu risc crescut, examenul rămâne anual. Frotiuri tip III - repetarea examenului după tratament (în special antiinflamator / tratarea colpitelor specifice); dacă persistă - coposcopie Frotiuri tip IV - se trece la etapa a II-a de investigare: colposcopie / biopsie:2. TEST LÄHM-SCHILLERReprezintă bandijonorea colului cu o soluţie iod-iodurată (Lugol). Epiteliul normal exocervical se va colora brun-cafeniu (celulele normale au capacitatea de a stoca glicogenul). Lipsa colorării (zone iod-negative) identifică arii suspecte unde,

datorită ratei mari de diviziune celulară, rezervele de glicogen sunt reduse. Din aceste zone suspecte se va preleva biopsie (chiar în imposibilitatea colposcopiei).3. COLPOSCOPIEReprezintă vizualizarea colului cu un sistem optic care măreşte de 10-40 ori : etapa I: examinare directă etapa II: examinare după badijonaj cu acid acetic 3-5%. etapa III: examinare după badijonaj cu soluţie Lugol.Aspecte colposcopice normale: epiteliu scuamos pluristratificat - la nivelul exocolului epiteliu cilindric (columnar) - la nivelul endocolului zona de transformare (joncţiunea scuamo-cilindrică) – la nivelul exocolului sau în interiorul canalului cervical (menopauză, pubertate - joncţiunea nu se vizualizează) metaplazie - capacitatea „celulelor de rezervă” (la nivelul zonei de transformare) de a se evolua, în funcţie de necesităţi, în celule epiteliale pluristrastificate sau în celule ale epiteliului cilindric unistratificat. Aspecte colposcopice anormale Zona de transformare atipică – cu leziuni displazice. Epiteliul aceto-alb - după badijonarea cu acid-acetic 3%. Punctaţia – capilarele apar ca nişte puncte de culoare roşie Mozaicul – linii întretăiate de culoare roşie Hipercheratoză – formaţiuni albe, supradenivelate, vizibile şi cu ochiul liber (numită, în trecut, leucoplazie). Vascularizaţia anormală – vase „în tirbuşon” cu calibru neregulat care îşi schimbă brusc direcţia. Aspecte colposcopice care sugerează infecţia cu HPV: epiteliul aceto-alb, anomalii vasculare tip punctaţie, mozaic Aspecte colposcopice ce sugerează cancerul invaziv (depăşirea membranei bazale): vase atipice, proeminenţe nodulare4. BIOPSIEPreferabil – ţintită, sub colposcop, din zonele suspecteConizaţia (conbiopsia) - în situaţia în care joncţiunea scuamo-cilindrică este pofundă în canalul cervical / nu se vizualizează; constă în excizia leziunii de la nivelul exocolului până la ţesutul sănătos, incluzând şi canalul cervical; poate fi realizată cu bisturiul sau cu ansă diatermica (electrorezecţie).

E. Tratament Electrocoagulare, criogulare, vaporizare cu laser - numai în condiţiile în care leziunile depistate citologic şi colposcopic nu sunt suspecte. Conizaţia / electrorezecţia - implică şi studiul anatomo patologic prin prelevarea de probe de la nivelul exocolului, joncţiunii scuamo-cilindrice şi endocolului.

II. CANCERUL DE COL CLINIC MANIFESTOcupă locul II în ţara noastră după cancerul de sân la femei.

A. Epidemiologie vârsta medie 45 ani tendinţa de creştere spre vârste mai tinereFACTORI DE RISC debut precoce al vieţii sexuale parteneri multipli prostituate vărstă tânără la prima sarcină multiparitate factorii de risc ai leziunilor precanceroase

B. Etiopatogenie necunoscută implicarea HPV rolul spermei (existenţa unui agent cancerigen în spermă) HIV, tratament cu citostatice şi imunosupresoare leziunea debutează la nivelul joncţiunii scuamocilindrice, trecând prin fazele CIN 1 - CIN3 (care include şi CIS) şi apoi cancer clinic manifest, într-un interval de 7-10 ani

C. Evoluţie / Propagare1. LOCALĂ din aproape în aproape spre vagin, corp uterin, ligamente largi (cu obstrucţia ureterelor, vezică, rect).2. LIMFATICĂstaţii ganglionare implicate:a. staţia I: gg. iliaci externi (în special gg. obturator - Leveuf-Goddard) gg. hipogastrici (în special Cunèo-Marcile - la bifurcaţia venei iliace comune) gg. Lucas-Championnière – încrucişarea ureterului cu artera uterină (inconstant)b. staţia II: gg. iliaci primitivi

gg. promontorieni gg latero-sacraţic. staţia III: extrapelvină: gg. aortici, pericavi3. HEMATOGENĂ pulmon şi oase (corpuri vertebrale) în stadii tardive ale bolii

D. Anatomie patologică1. CARCINOM EPIDERMOID proces malign localizat la nivelul epiteliului pavimentos – exocervical): cheratinizat – prognostic favorabil necheratinizat, cu celule mici – prognostic mai puţin favorabil necheratinizat, cu celule mari – prognostic intermediar 2. ADENOCARCINOM epiteliul cilindro-cubic – endocol); prognostic mai prost şi invazie limfatică mai frecventa.a) forme primitive: adenocarcinom endocervical endometrial adenocarcinom cu celule clare adenocarcinom adenoid chistic adenocarcinom scuamosb) forme metastazate - în cancerul: endometrial ovarian mamar intestinal3. GRADDING CELULARG1 – tumoare bine delimitată – pronostic bunG2 – tumoare moderat diferenţiatG3 – slab diferenţiat – pronostic slab

E. Diagnostic1. SIMPTOME asimptomatic mult timp leucoree murdară, urât mirositoare (peşte stricat), galben-verzuie (se poate asocia cu trichomoniază vaginală) sângerare după contactul sexual / toaleta intravaginală durere – semn tardiv, în stadiile avansate ale bolii tenesme vezicale sau rectale – tardiv2. EX. GINECOLOGICExamen cu valve: leucoree ± sângerare, col cu leziuni proliferative (exo- sau endofitice), vegetante, ulcerate, leziuni sângerânde la atingere.Tact vaginal consistenţa colului consistenţa şi mărimea uterului infiltrarea pereţilor vaginali (cartonati)Tact rectal - infiltrarea parametrelor (rol în stadializare)Depistare precoce: screening – citologie Papanicolaou test Lähm Schiller, colposcopie, biopsie cervicală, chiuretaj biopsic fracţionat (endocol + cavitate uterină), ecografie3. PARACLINIC – BILANŢ DE EXTENSIE radiografie pulmonară urografie cistoscopie irigografie rectoscopie CT, RMN4. CLASIFICARE STADIALĂ stadiul 0 – CIS (neoplazia nu depăşeşte membrana bazală) stadiul I – carcinom limitat la col:- I A – diagnostic histologic, leziunea nu se vizualizează cu ochiul liber si constă în distrugerea membranei bazale şi invazie spre corion:- I A 1 –<3mm - I A 2 – > 3-5mm - I B – leziuni vizibile macroscopic / invazie în corion > 5cm stadiul II – carcinom în afara colului - II A – extins la vagin, 2/3 superioare - II B – extins în parametre (juxtauterin), fara a ajunge la peretele excavaţiei stadiul III – evoluţie extracervicală, intrapelvină- III A – vagin în totalitate (inclusiv 1/3 inferioara)- III B – parametru în totalitate (până la peretele excavaţiei) sau rinichi mut funcţional / hidronefroză stadiul IV extinderea în afara pelvisului

- IV A - invadarea rect/vezică- IV B - metastaze la distanţă

F. Tratament 1. RADIOTERAPIEa) Iradiere externă: Telecobaltoterapie – Cobalt 60 Acceleratori liniari, betatroane (acceleratori de electroni)Scop reducerea tumorii pelvine sterilizarea 1/3 externe a parametrelor acţiune asupra gg. limfaticiDoza 4000-5000 cGy (Gy=Gray; 1cGy = 1 Rad), fracţionată pe parcursul a 4-5săptămânib) Iradiere intracavitară: (curieterapia uterovaginală) Aplicarea intravaginală şi endometrială a unor perle de radiu 226, cesiu 137 sau iridiu 192 - menţinute 48-72h De obicei se practica 2 aplicaţii la interval de 2 săptămâni: sterilizează tumora şi parametrele in 2/3 internec) Iradierea interstiţială se realizează prin implantări de ace de iridiu 192 în masa tumorală cervicală2. CHIRURGIE în stadiile 0-II, cu agresivitatea tehnicii dependentă de stadiu3. CHIMIOTERAPIE în scop paliativ, în cancerele avansate sau recidivate Scheme: hidroxiuree, cisplatin, methotrexat sau misonidazol pentru sensibilizarea celulelor la acţiunea radiaţiilor.4. INDICAŢII TERAPEUTICE IN FUNCŢIE DE STADIALITATE - stadiu 0 – conizaţie, amputaţie de col / histerectomie- stadiu I A – histerectomie- stadiul IB şi II: curiterapie – pauză 4-6 săptămâni limfadenocolpohisterectomie totală lărgită (extirparea uterului, paracervixului, vaginului - 1/3 superioară, limfadenectomie pelvină) şi anexectomie iradiere externă – după 4-6 săptămâni de la intervenţie, în funcţie de examenul histopatologic al piesei operatorii (metastaze ganglionare)- stadiul III şi IV: iradiere externă iradiere intracavitară ± chimioterapie intervenţii chirurgicale paleative (derivaţii urinare sau intestinale, evisceraţii pelvine)

G. Prognostic Rata supraveţuirii la 5 ani:1. ÎN FUNCŢIE DE STADIALITATE stadiul I – 80% stadiul II – 58% stadiul III – 34% stadiul IV – 9%2. IN FUNCŢIE DE INVAZIA GANGLIONARA fără invazie ganglionara – 90% cu invazie ganglionara este 55%3. VÂRSTA prognostic mai slab pentru femeile tinere; mai ales în cancerul de col asociat cu sarcina

H. Cancerul de col asociat cu sarcinaINCIDENŢĂ 0,02-0,4%TRATAMENT în funcţie de: - stadialitate- vârsta gestationala- Atitudinea mamei faţă de sarcină pentru CIS şi microinvazie:- păstrarea sarcinii, fără riscul accelerării procesului neoplazic: naşterea prin operaţie cezariană, apoi limfadenocolpohisterectomie totală lărgită vârsta gestationala < 20 SA:- Iradiere externă – după care apare avortul spontan- La 6 săptămâni după iradiere – limfadenocolpohisterectomia totală lărgită > 26-28 SA - se poate aştepta 4-12 săptămâni până la maturitate fetală: operaţie cezariană; după operaţie la 4 săptămâni, iradiere apoi limfadenocolpohisterectomie totală

I. Cancerul de bont restant(col rămas după histerectomie subtotală)

dacă leziunea apare la mai puţin de 3 ani de la operaţie ea a existat înainte de operaţie tratament în funcţie de stadialitate

J. Recidivele cancerului de col supraveţuire la 1 an de la apariţia recidivelor 10 – 15% tratament paleativ: chimioterapie / radioterapie pelvină