TRATAMENTUL SI PROFILAXIA BOLILOR INFECTIOASE

Boli Infectioase CURS 3S.L. Dr. Manuela Arbune

Universitatea Dunarea de Jos - Facultatea de Medicina

Tratamentul bolilor infectioase: caracteristici, scopuri Tratament complex Vizeaza combaterea agentului infectios si consecintele sale asupra gazdei Categorii de tratament antiinfectios 1. Etiologic Antimicrobiene Imunoglobuline, seruri imune, vaccinuri Evacuarea colectiilor purulente 2. Corectare a dezechilibrelor functionale (insuficienta respiratorie, cardio-circulatorie, renala) 3. Patogenic (inflamatia, hipersecretia digestiva) 4. Imunomodulator 5. Simptomatic (febra, durerea) 6. Igieno-dietetic 7. Ingrijiri de nursing

Imunoprofilaxie Pasiva protectie imediata, de scurta durata (1-3 luni) se aplica dupa contactul infectios seruri specifice de origine animala Imunoglobuline (polivalente sau specifice) Activa protectie dezvoltata mai lent, dar de durata (in general 5-10 ani) in general se aplica inainte de contact (rar dupa expunere: rabie, hepatita B, tetanos) Vaccinuri vii atenuate sau inactivate

Ig umane polivalente: i.m. (standard) 16.5%: prevenirea rujeolei si hepatiei A dupa contact i.v. 0.05g/ml: deficite imune, infectii bacteriene severe, sd. Kawasaki Ig umane specifice Anti-tetanos: plagi la nevaccinati Anti-HB: nounascut expus perinatal, postexpunere la adult neimunizat Anti-CMV: protectia grefelor Anti-rabie: muscaturi grave Seruri imune (animale): Antidifteric Anti-botulinic

Indicatii ale imunoprofilaxiei pasive

Vaccinuri- clasificareTipViu, atenuat

IndicatiiRujeola, rubeola,oreion, polio, febra galbena Holera, gripa, hep.A, polio, rabie, encef. Japoneza Difterie, tetanos Hep.B, pertusis, pneumococ Hib, pneumococ

AvantajeR. Imun puternic

DezavantajeNecesita refrigerare Risc revenire f. virulenta R. Imun mai slab, necesita doze repetate

Inactivat, omorat Toxoid Subunitati vaccinale Conjugate

Sigur, mai stabil Nu necesita refrigerare Invata SI sa lupte cu toxinele Tinteste fragm. m. specifice Permite recunoasterea unor b. de SI al copilului R. Umoral si celular puternic Mimeaza inf. naturala

Dificil de realizat

DNA Recombinant

Teste clinice Teste clinice

Calendar de Vaccinarein Romania Varsta recomandata Primele 24 de ore 2-7 zile Vaccin Hep. B BCG Comentarii In maternitate

2 luni4 luni 6 luni 12 luni 4 ani 7 ani (in clasa I) 9 ani (in clasa a III-a)*DTPa-VPI-Hib: Pentaxim DTPa-VPI: Tetraxim

DTPa-VPI-Hib*, Hep. BDTPa-VPI-Hib* DTPa-VPI-Hib*, Hep. B DTPa-VPI-Hib*, RRO DTPa RRO VPI

SimultanSimultan Simultan Simultan Simultan Campanii scolare Campanii scolare

14 ani (in clasa a VIII-a) DT

Campanii scolare

Vaccinuri - recomandariVaccinuri disponibile in Romania AT: 24 de ani, repetat ulterior la 10 ani Hep. B: Studenti medicinisti, campanii scolare Vaccin antigripal: Grupe de risc, presezon epidemic Vaccinuri impuse in tari UE, optionale in Romania: Anti-meningococic: gratuit Austria, Belgia, Franta si Germania Anti-pneumococic: Austria, Belgia, Franta Anti-HPV: Elvetia, Austria, Franta, Germania, Luxemburg, Spania, Suedia Anti-rotavirus: Austria

AntimicrobieneAntibiotice - precizari Medicamente care distrug sau inhiba cresterea organismelor patogene in doze terapeutice nu afecteaza organismul gazda, spre deosebire de antiseptice si dezinfectante Sens restrans: antimicrobiene de origine biologica (produse de mucegaiuri din sol) Sens larg: toate antimicrobienele, inclusiv cele obtinute prin sinteza/ semisinteza chimica (chimioterapice)

Antimicrobiene: clasificariDupa spectrul etiologic: Antiparazitare Antivirale Antifungice Antibiotice

Dupa intensitatea efectului asupra organismelor patogene: -cide: efect distructiv -statice: efect inhibitor

Fazele cresterii bacteriene

Concentratia serica de antibiotic

Nicolau Critical Care 2008 12(Suppl 4):S2

Farmacokinetica si Farmacodinamie

Doza

Concentratie /timp in sange Absorbtie Distributie Eliminare

Concentratie/ timp in tesuturi si secretiiConcentratie/ timp la locul infectiei

Efect farmacologic si toxicologic

Efect antimicrobian cid/static

Farmacokinetica

Farmacodinamie

Antimalarice Chinina Clorochina, Mefloquina, Tafenoquina, Halofrantina Artemisina i derivaii acesteia Primaquina Atovaquona Sulfadoxina+ Pirimetamina (Fansidar) Amebicide (Entamoeba histolytica) Tisulare: Nitroimidazoli (Metronidazol), Emetina, Dehydroemetina, Chloroquine (Aralen) Amebicide intestinale: Dichloroacetamide (diloxanide furoate - Furamide), Hhydroxyquinoline halogenate (Iodoquinol - Yodoxin, Moebequin) Anti Toxoplasma gondii: Pirimetamina + Sulfadiazina, Spiramicina/ Claritromicina/Azitromicina, Atovaquona Anti Giardia: Albendazol, Metronidazol, Tinidazol, Quinacrine Anti- Trichomonas: Metronidazol, Tinidazol Anti- Balantidium coli: Tetraciclina

Antiparazitare (1) - antiprotozoare

Antiparazitare (2) Trematode Fasciola - Praziquantel Schistostoma) Niclosamid Cestode Tenia cisticercus - Niclosamid T. Echinococus - Praziquantel, Albendazol Nematode Ascaris l. - Mebendazol, Piperazina Oxiuris ox. Mebendazol, Pyrantel pamoat, Larva migrans - Mebendazol, Thiabendazol Trichinella sp. Thiabendazol, Mebendazol, Diethycarbazin Filarii (8 specii) - Ivermectin Oncocerci Ivermectin R. secundare: toxicitate hepatica, renala, neurotoxicitate, r.alergice cutanate, tulburari digestive, cardio-vasculare

Antivirale - ClasificareMulte experimentate, putine utilizate M.A.: complex; in general inhiba replicarea acidului nucleic viral substituindu-se ca false pietre de constructie sau inhiband sistemul enzimatic I. Antivirale cu spectru larg II. Antiherpetice: Acyclovir, Ganciclovir, Foscarnet III. Antimixovirusuri: Amantadina, Oseltamivir, Zanamivir IV. Antihepatitic B: Lamivudina, Entecavir, Adefovir V. Antihepatitic C: Telaprevir, Boceprevir, Medivir VI. Antiretrovirale

Antivirale cu spectru largRibavirina virusul sincitial respirator virusurile gripale A i B virusurile febrei de Lassa virusurile hemoragice virusul Hantaan VHC Interferonii (, , ) =citokine cu actiune Antivirala Antitumorala Imunomodulatoare secretat de celulele infectate se fixeaza pe membrana celulelor neinfectate sinteza de proteine care se opun replicarii virale amplifica activitatea LT-c si NK

Ribavirina Analog nucleozidic cu spectru larg*: virusuri (para)gripale Virus sincitial respirator virus hepatitic C Hantavirusuri v. febrei de Lassa -

Antivirale cu spectru larg

Indicaii hepatita cronic (acut?) cu VHC (po, 1000-1200 mg/zi) broniolita cu virus sinciial respirator (aerosoli, 3-7 zile) Febre hemoragice (iv, 2,4-7,2 g/zi n 3 prize, 10 zile)

* Reacie advers frecvent: anemie hemolitic

Antiherpetice1. Mecanism de aciune: - Blocheaz elongarea catenei ADN - Inhib ADN-polimeraza viral 2. Reprezentani: Aciclovir: tratament de referinta HSV, VZV (po, iv, topic) Ganciclovir: tratamentul de referinta pt CMV (po, iv) 3. Probele de biodisponibilitate redus a ambelor produse po (< 40%) esteri cu absorbtie mult ameliorata (Valaciclovir, Valganciclovir) 4. Rezistena rapida dezvoltata de HSV, VZV la aciclovir (15%) si de CMV la ganciclovir utilizarea alternativelor: Cidofovir : iv, topic Foscarnet (CMV): iv Fomivirsen (oligonucleotid antisens): intravitreal

Indicaii terapeutice1. Aciclovir (valaciclovir): - herpes genital, labial (primoinfecie, recurene) - encefalita herpetic (doar iv) - varicel, herpes zoster 2. Ganciclovir (valganciclovir) -retinita CMV (iv/apoi po intravitrean) - profilaxie reactivare CMV la transplantai (valG. po) 3. Foscarnet, fomivirsen, cidofovir -retinita CMV Se poate recurge la asocieri: (val)ganciclovir sistemic + fomivirsen topic

Antigripale (I)Inhibitorii proteinei M2 * amantadina (po) * rimantadina (po) mpiedic decapsidarea i eliberarea ARN gripal n celula infectat utilizare: profilaxie i tratament Probleme: activitate doar asupra virusului gripal A reacii adverse frecvente: neurologice, digestive selectare rapid tulpini rezistente (2-3 zile) la 1/3 dintre cei tratai; rezistena este ncruciat

Antigripale(II) -Inhibitori de neuraminidazMecanism: mpiedic eliberarea virionilor nou formai din celulele infectate Indicatii: activi pe virusuri gripale A i B Oseltamivir (po) tb 75mg X2/zi Reduce severitatea i durata bolii Reduce absenteismul profesional Indicat la copii > 1 an i aduli Zanamivir (intranazal) pulbere pentru inhalatii (5 mg / doza) Terapeutic (primele 48 h de la debut) 2 x 2 inhalaii/zi Indicat la copii peste 7 ani i la aduli Probleme: - reacii adverse: digestive, rare crize de bronhospasm la zanamivir (1/10000) contraindicat astmatici, BPCO - tulburri psihice - apar cazuri de rezisten la oseltamivir - costul mai ridicat fa de amantadin

AntiviraleIV. Antiretrovirale 1. Inhibitori nucleozidici de RT 2. Inhibitori non-nucleozidici de RT 3. Inhibitori de proteaza 4. Inhibitori de fuziune 5. Inhibitori de integraza 6. Inhibitori de coreceptori

www.mja.com.au/.../che10490_fm-1.jpg

A N T I R E T R O V I R A L E

Antifungice Poliene: Amfotericina B, Nistatina M.A.: altereaza membrana celulara, fixandu-se pe ergosteroli Azoli: Imidazoli (Miconazol, Ketoconazol), Triazoli (Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol) MA: impiedica sinteza ergosterolului- constituent al membranei fungice Fluoro-pirimidin: Flucitozina M.A.: inhiba sinteza acizilor nucleici Derivat de Penicilium: Griseofulvina M.A.: inhiba sinteza acizilor nucleici, altereaza peretele celular (antagonizeaza sinteza chitinei) Echinocandin: Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin M.A.: inhiba glucan sintetaza (perete celular)

Tintele antifungicelor

Peretele celularMembrana celulara

ANTIFUNGICE SISTEMICE- clasificareCLASA POLIENE ANALOGI NUCLEOZIDICI AZOLI DCI Amfotericina B, iv SPECTRU carbapenema antifungicelor 5-fluorocitozina po, Candida spp iv Criptococcus Fluconazol po, iv Itraconazol po Voriconazol po, iv Posaconazol po Candida spp Criptococcus Aspergillus (I/V)

ECHINOCANDINE Caspofungin, iv Candida spp Anidulafungin po,iv AspergillusInfecii

fungice invazive: Candida spp = 70% Aspergillus spp = 30%

1. Amfotericina B- marea majoritate a infeciilor sistemice fungice (certe/probabile)

- febra la neutropenic, fr ameliorare la antibacterieneProbleme: toxicitatea renal frecvent (parial ireversibil)

Forme de condiionare mai puin toxice (lipidice, lipozomale)

Trecere la azoli de cte ori este posibil (clinic + laborator)

2. Caspofungina candidoz sistemic cu risc de rezisten la azoli aspergiloz invaziv; NU este activ n criptococoz!

3. Azoli Fluconazol: rmne cel mai folosit dintre azoli candidoze: stomatita, vaginita, esofagita, pielonefrita candidoza sistemic, criptococoza: forme uoare-medii sau dup terapie iniial cu amfotericin B profilaxie micoze profunde la neutropenic febril Itraconazol: aspergiloz forme mai puin severe/sau switch dup Amfotericin BVoriconazol: aspergiloz invaziv, candidoze fluco-R, infecii posibil fungice la neutropenic

Betalactamine (Penicilina 1941, cefalosporine, 1945) Aminoglicozide (Streptomicina, 1943) Tetracicline (1950) Macrolide (Eritromicina, 1952) Glicopeptide (Vancomicina,1956) Chinolone (1962) Lincosamide (1962) Oxazolidone Cloramfenicoli Polipeptide Rifampicine Sulfamide Imidazoli

Clasificarea antibioticelor dupa structura chimica

Clasificarea antibioticelor dupa tinta terapeutica

Structura beta-lactaminelor

A. Betalactamine

I.Monobactami: Aztreonam II. Dibactami 1. Penami Penicilina clasica Aminopenicilinele: Ampicilina, Amoxicilina Izoxalipenicilinele: oxacilina Carboxipenicilina: Ticarcilina Ureidopenicilinele: Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina *Penami + inhibitori de lactamaze Amoxi+ ac. Clavulanic = Augmentin Ampi+ Sulbactam = Unasin Ticarcilina+ Ac. Clavulanic= Timentin Piperacilina+ Tazobactam= Tazocin

Clasificarea antibioticelor dupa structura chimica

A. Betalactamine

II. Dibactami (continuare) 2. Penemi: Ritipenem 3. Carbapenemi: Tienamicina, Imipenem, Meropenem 4. Cefalosporine GP a. Cf.I: Cefaclor, Cefadroxil b. Cf.II: Cefuroxima, Cefotiam, Cefoxitina c. Cf.III: Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefoperazona d. Cf.IV: Cefpiroma GN 5. Carbacefeme: Loracarbef

Clasificarea antibioticelor dupa structura chimica

III. Tribactami: Sanfetrinem Mec. de actiune lactamine: bactericid inhiba sinteza peptidoglicanului din peretele bacterian

Clasificarea antibioticelor dupa structura chimica AntibioticeB. Glicopeptide: Vancomicina, Teicoplanina Mecanism actiune (M.A.): bactericid, inhiba sinteza peptidoglicanului, modifica bariera osmotica a membranei C. Polipeptide: Colistina M. A.: bactericid, modifica bariera osmotica a membranei D. Chinolone: (I) Ac. Nalidixic (II) Norfloxacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina (III)Moxifloxacina, Levofloxacina, Gatifloxacina M. A.: bactericid, inhiba AND-giraza, blocand diviziunea celulara E. Aminoglicozide: Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Netilmicina, Amikacina M. A.: bactericid, inhiba sinteza proteinelor la nivel ribozomal (30S, 50S)

Clasificarea antibioticelor dupa structura chimicaF. Macrolide (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina) G. Lincosamide (Clindamicina) H. Cloramfenicoli (Cloramfenicol) M. A.: bacteriostatic, inhiba sinteza proteinelor la nivel ribozomal (50S) I. Tetracicline (Tetraciclina, Doxiciclina, Tigeciclina) M. A.: bacteriostatic, inhiba sinteza proteinelor la nivel ribozomal (30S) J. Rifamicine (Rifampicina, Rifabutin) M. A.: bactericid, inhiba ARN-polimeraza AND dependenta, blocheaza sinteza ARNm, blocheaza sinteza proteica K. Imidazoli (Metronidazol) M. A.: bactericid, efect toxic direct asupra AND L. Sulfamide (Sulfametoxazol, Sulfadoxina) M. A.: bacteriostatic, inhibitie competitiva pe metaboliti

ENTEROCOC

Noi antibiotice Tygecycline bacteriostatic in general activitate bactericida pentru Str. Pneumoniae si Legionella pneumophila GP si GN, mai putin Pseudomonas si Proteus

Indicatii: Infectii intra-abdominale complicate Infectii ale pielii si tesuturilor moi (exceptie piciorul diabetic) Pneumonia comunitara

Linezolid (oxazolidone) GP Telitromicina (Ketolid) (! Exacerbarea miasteniei) Gemifloxacina (FQ) anti pneumococic + atipici Daptomycina (Lipopeptid) infectii ale pielii si endocardite cu GP (+ unii enterococi, MRSA) Ceftobiprole (Cefalosporina V): MRSA, Str, pneumoniae rezistent la penicilina, Ps aeruginosa, enterococi (spectru Vanco + Ceftazidima)

Number of New Molecular Entity (NME) Systemic Antibiotics Approved by the US FDA Per Five-year Period, Through 3/11.

Clin Infect Dis. 2011;52:S397-S428 The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

Rezistenta la antibiotice Definitie: capacitatea unor germeni patogeni de a supravietui/ multiplica in prezenta atb. Cauze: antibioterapia excesiva, inadecvata Diagnostic: testarea sensibilitatii germenilor la atb. Clasificare: Genetica Naturala (fixa genetic) Dobandita Cromozomiala: mutatii, Extracromozomiala: plasmide (fragmente ADN bacterian autonom), transpozomi Biochimica Producerea enzimelor inactivatoare: lactamaze (!) Alterarea proteinelor de suprafata (PBP) Alterarea tintei ribozomale: AG, macrolide, tetracicline, cloramfenicoli, chinolone

Ceea ce nu ne omoara, ne face mai puternici!

Rezistenta la antibiotice - factori favorizanti(dupa Segal-Maurer S.: ID Clin NA 1996; 10: 939-957)

Selectia genelor de rezistenta la antibiotice Cresterea populatiei cu imunodepresie Cresterea duratei de viata a persoanelor cu boli cronice Lipsa testelor de diagnostic rapid si precis care sa diferentieze infectiile virale de cele bacteriene Utilizarea extensiva a antibioticelor in zootehnie si agricultura

Consecintele rezistentei microbiene Evolutie nefavorabila din cauza esecului terapiei uzuale Prelungirea spitalizarii Necesitatea transferului in sectii speciale de ingrijire Precautii suplimentare de izolare Cresterea costurilor de terapie Cresterea mortalitatii

Reactii adverse ale antibioticelor Intoleranta locala (digestiva, locul injectiei) Toxicitate (hepatica, renala, otica, neurologica, hematologica) Sensibilizare (alergii, soc anafilactic) Bacterioliza (efect Herzheimer) Dismicrobisme Interferenta imunitatii postinfectioase Perturbarea graviditatii si embriopatii

Etapele istoriei antibioterapiei entuziasm- convingerea eradicarii bolilor infectioase cu ajutorul antibioticelor optimism temperat- evidenta raspandirii rezistentei la antibiotice, speranta stapanirii infectiilor cu noi clase de antibiotice ingrijorare- rezistenta la antibiotice atinge cote ingrijoratoare si tinde sa scape de sub control

Alliance for Prudent Use of Antibiotics www.apua.org Stuart B. Levy, Boston (1981) Emergena rezistenei bacteriene la antibiotice poate fi limitata utilizarea programelor de bun practic terapeutic Monitorizarea rezistenei la antibiotice i a consumului de antibiotice - informaii utile pentru orientarea terapiei empirice n cazul infeciilor severe Terapia empirica precedata de investigatii bacteriologice Culturi + adaptarea terapiei dupa antibiograma Culturi - intreruperea/ restrangerea antibioterapiei Controlul infectiilor nosocomialeRomania: sensibilitatea la antibiotice - evaluat n cadrul studiului prospectiv multicentric MART (INMB, Iai, Constana, Timisoara)

Regulile antibioterapiei (1)1. Decizia atb: bazata pe diagnostic etiologic (bacteriologic), numai pentru germeni sensibili 2. Alegerea atb: Sa cuprinda in spectrul de actiune germenul responsabil de infectia identificata Sa difuzeze si sa concentreze in focarul infectiei Sa fie cat mai putin toxic, mai bine tolerat si sa nu fie contraindicat bolnavului Sa fie mai putin costisitor (dar cu eficienta optima) 3. Asocierile atb: Indicatii limitate (se prefera monoterapia) Sinergie bactericida (L-mine, AG, FQ) NU atb cu toxicitate similara NU atb cu spectru larg Nu b-cid + b-static

Regulile antibioterapiei (2)4. Alegerea dozei optime (greutate, varsta, functie renala/ hepatica)5. Calea de administrare

Oral- de cate ori este posibil IV in infectii severe (nivel b-cid inalt, rapid) De evitat aplicarea locala (! seroase)6. Ritmul de administrare

Sa asigure niveluri b-cide X 4-8 CMI7. Durata tratamentului

Sa fie suficienta in boli cu potential de cronicizare, boli cu focare greu sterilizabile Nu se prelungeste inutil in bolile acute ciclice cu tendinta spontana la vindecare)8. Controlul tratamentului prin monitorizarea

Eficacitatii Puterii b-cide (ser, LCR, urina) Nivelului de atb (numai in monoterapii)

Conditiile antibioterapiei: regula celor 3D1. Right DRUG Alegerea corecta a antibioticului 2. Right DOSE Administrararea dozei corecte 3. Right DURATION Administrararea duratei suficiente

+ Suplimentar in infectiile severe Administrarea la ora indicata (right time)* Adminstrarea la pacientul potrivit (right patient) Administrarea pe calea recomandata (righ way) 4. DESESCALADATION *Abatere maxima de 30 ! Atentie la stabilirea prioritatilor!!!

Erori in antibioterapie1. Lipsa diagnosticului clinic Atb in orice stare febrila Atb la intamplare, fara criterii rationale 2. Nefolosirea sau interpretarea gresita a datelor de laborator Inceperea atb inainte recoltarii produselor patologice Lipsa examenelor bacteriologice, ABG ! Saprofiti 3. Indicatii nejustificate Febre neinfectioase (alergii, neoplasme, colagenoze) Agenti insensibili (infectii virale) Colectii, focare profunde (! asanare chirurgicala) 4. Alegere gresita a atb (spectru, biodisponibilitate, toxicitate, doze, mod de administrare, asocieri) 5. Profilaxie abuziva

BAD BUGS NO DRUGS! HIT HARD SUPERBUGS!

Bad bugs need drugs!