BOLILEMULTIFACTORIALEConf. dr. E.V. GORDUZA

U.M.F IAI 1. DEFINIIA, FRECVENA I ETIOLOGIA BMFBMF = afeciuni determinate de factori multipli, genetici i ecologici.BMF sunt:numeroase,variate :afecteaz orice vrst:copil majoritatea anomaliilor congenitale izolate (frecven individual ~ 1:1000 nn vii),adult bolile comune (frecven individual ~1:100 );afecteaz orice sistem / organ3 - 5 % nn morbiditatea i mortalitatea generalB. coronarianHTA esenialDiabetul zaharatAstmul bronicB. ulceroasB. neuro- degenerativeB. canceroas Psihoze (schizofrenia, p.bipolar)ObezitateaAlcoolismul MC cordDefectele tub neuralDespicturile labiale/palatineStenoza piloricPiciorul strmb congenital +Retardul mental Autismul infantil

U.M.F IAIETIOLOGIA BMF: FACTORII GENETICI + FACTORI DE MEDIU a. Metode de studiu a factorilor genetici

(1) Agregarea familial: incidena a BMF printre rudele de gradul I i II comparativ cu populaia general; NU are distribuie mendelian; variabil n familii diferite.(2) Studiul gemenilor (gemeni MZ = ereditate identic; gemenii DZ = erediti diferite):concordan la gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ(3) Studiile de adopie: incidena la prinii biologici comparativ cu prinii adoptivi(4) Asocierea cu anumii markeri genetici : incidena a anumitor alele la bolnavi comparativ cu populaia general.

U.M.F IAIFACTORII GENETICI N BMF c. Rolul factorilor genetici

IPOTEZA CLASIC: genele de susceptibilitate (GS) predispoziie genetic la boal (PG):PG + Mediu = Boal

GS sunt multiple (poligenie) i diferite nr ???au efecte cantitative, mici i aditive;acioneaz concomitent.Numrul GS difer de la o persoan la alta i are o distribuie gaussian n populaie;cnd se depete un anumit PRAG indivizii pot fi bolnavi.Factorii de mediu determin cnd i ct de grav vor fi afectai indivizii predispui la boal.

3. RISCUL GENETIC N BMFEvaluarea riscului genetic de recuren a BMF este solicitat n practica medical n special dup naterea unui copil cu o anomalie congenital izolat:MC cord, defecte tub neural (spina bifida, anencefalie), despicturi labiale /palatine, picior strmb congenital, luxaie congenizal de old, stenoza piloric, etc

Riscul genetic nu poate fi calculat matematic, ca i n bolile monogenice.Se determin un risc empiric, prin analiza unui numr mare de familii n care apare boala.U.M.F IAI

RISCUL GENETIC N BMFRiscul empiric de recuren (RR) pentru rudele gr I depinde de frecvena bolii n populaie i este egal cu radical din frecvena bolii :anomalii congenitale izolate f=1:1000 RR = 1:32 sau 3%bolile comune ale adultului f=1:100 RR = 1:10 sau 10%RR scade semnificativ la rudele de gr II iar la cele de gr. III devine ~ ca n populaia general.n concluzie, riscul de recuren al unei anomalii congenitale izolate la rudele de gr. I este foarte mic: 3-5% dar totdeauna trebuie s stabilim cu precizie c anomalia congenital este cu adevrat izolatU.M.F IAI

RISCUL GENETIC N BMFRR poate crete ns peste 5% n patru situaii:

n familie sunt mai multe persoane afectate Ex. n despicturile labio-maxilo-palatine un copil afectat = RR 4% doi copii afectai = RR 10% (familia are o PG >)Bolnavul are o form mai grav de boal Ex. n despictura labial unilateral = RR 2,5 % n despictura labial bilateral = RR 6% (bolnavul are mai multe gene risc)U.M.F IAI

Bolnavul aparine sexului mai rar afectat (pentru ca s fie bolnav este nevoie de un numr mai mare gene de risc)

Ex. 1: stenoza piloric (femeile fac mai rar boala)brbat bolnav risc 5,5% pt biei; 2,4% pt fetefemeie bolnav risc 19,4% biei; 7,3% fete

Ex. 2: boal coronarian (femeile fac mai rar - datorit efectului protectiv al estrogenilor); copii unei femei bolnave au RR mai mare dect cei ai unui brbat bolnav.

Prinii sunt nrudii (au mai multe gene de risc n comun)U.M.F IAI

ANOMALIILE CONGENITALEConf. dr. E.V. GORDUZA

1. Anomaliile congenitale: definiie, frecven i importan

a). Definiia anomaliilor congenitale.Anomaliile congenitale (AC):modificri (defecte) morfologice (structurale) ale unui organ sau regiuni anatomice, produse de tulburri de dezvoltare prenatal (erori de morfogenez), prezente la natere, evidente (depistate) sau nu n aceast perioad.

b). Frecvena i importana AC frecven mare: 3-5% nou-nscui, consecine deseori grave, 25% AC handicap fizic, senzorial sau mental major. cauz frecvent de morbiditate i mortalitate infantil: 25% AC decese n primul an de via; 20% AC decese la 1-9 ani cheltuieli importanteAC = problem major de sntate public.Implic cu necesitate: prevenie, diagnostic precoce.

2. Clasificarea AC2.1. Clasificarea patogenic a AC dup natura erorii de morfogenez (Spanger et al., 1982):- malformaii congenitale *,- disrupii (distrugeri ) congenitale ,- deformaii congenitale, - displazii congenitale.Importana clasificrii : evaluarea corect a prognosticului i riscului genetic de recuren.

a. Malformaiile congenitale (MC)- MC = AC produse printr-un proces primar, intrinsec i precoce de morfogenez anormal.

- Primordiul de organ NU se formeaz normal (esuturile sunt ns normale) datorit unei:diferenieri incomplete (ex., sindactilie, DSV ); diferenieri anormale (ex., polidactilia).

Malformaiile congenitale (MC)MC se produc precoce: 15-60 de zile de dezvoltare i.u = perioada de organogenez (embriopatii)MC pot fi:izolate un singur organ: cauze multifactoriale RR mic (2-3%)

multiple dou organe cauze variate: cromozo-milale, monogenice; teratogene RR 2-50%.

b. Disrupiile congenitale (Dr.C)Dr.C = AC produse prin distrugerea secundar, extrinsec i tardiv (fetopatii) a unei structuri fetale format normal (!). ex., amputaiile digitale prin bride amniotice tulburri circulatorii necroz rezorbie distrugerea structurilor normale. Cauze negenetice: ageni extrinseci (ischemie, infecii, bride amniotice) RR ~ nul

c. Deformaiile congenitale (Df.C)Df. C = AC de form sau poziie a unei pri / regiuni a corpului produse tardiv (fetopatii) prin compresia i deformarea unei structuri fetale format normal (!). ex., piciorul strmb congenital;

c. Deformaiile congenitale (DfC)

Cauze multifactoriale:

extrinseci (frecvente): limitarea spaiului uterin (uter mic/ malformat, gemeni, oligohidramnios) compresie deformaie;

intrinseci (rare): inabilitatea de micare (ft mare, anomalii /boli SNC sau musculare) compresie deformaii + artrogripoz.

Prognostic bun (pot fi reversibile la ncetarea compresiei tratm. ortopedic)

RR de obicei mic

d. Displaziile congenitale (Dp. C)Dp. C = AC determinate de organizarea anormal a celulelor n esuturi (dishistogenez).

Efecte n toate structurile n care se gsete esutul respectiv. displazii ectodermaledisplazii scheletice (ex., acondroplazia) Cauze: mutaii monogenice RR mare (25 50%)

2.2. CLASIFICAREA CLINIC A AN.CONG.Funcie de numrul i tipul erorilor de morfogenez:AC izolate: eroare unic i localizat;

AC multiple: erori multiple

Problem esenial pentru medic: AC unic sau multipl? diagnostic complet i corect,pronostic,sfat genetic corect

a). ANOMALII CONGENITALE IZOLATE: unice = o singur anomalie; ex., DSA complexe = mai multe anomalii, n acelai organ: ex., DSA+DSV secvene = o anomalie primar care determin secundar alte anomalii; ex., S. PIERRE - ROBIN = hipoplazia mandibulei desp.palatin + glosoptoz

Sindroame pluri-malformative = combinaie specific de ACM corelate etio-patogenicsdr. Cromozomiale (sdr. Down)sdr. Monogenice (sdr. Marfan)sdr. Teratogene (sdr. Alcoolismului fetal)Asociaii pluri-malformative = asocierea frecvent a unor ACM dar ne-corelate etiopatogenicasociaia VATER reunete: anomalii Vertebrale, Anale, Traheo-Esofagiene, Renale Anomalii congenitale multiple = combinaii ntmpltoare a unor AC care individual sunt frecventeMalformaie cong. cord + picior strmb sau testicul necobort cong.b). ANOMALII CONGENITALE MULTIPLE

Hipotrofie staturo-ponderal,Microcefalie sever,Hipertelorism, exoftalmie, colobom irian,Nas mic,Micrognatie,Malf. cong. cord; despictur palatin; agenezie renal dr.Diagnostic clinic: Obs. Sdr. WOLF-HIRSCHORN (4p) Sdr. PM cromozomiale

Sdr. APERT = acrocefalo-poli-sindactilie = sdr. monogenic (AR)Sdr. PM monogenice

Sdr. Alcoolismului fetal

ntrziere n creterea pre i postnatal (G si T < -2 DS);retard mental mediu;epicantus, fante palpebrale scurte (-2 DS) hipoplazie malare, filtru lung, fr reliefuri (scor 4-5)vermillionul buzei superioare subire, urechi displazice ce se aseamn cu ina de cale ferat); DP, DSV Sdr. PM teratogene

3. CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALECauze:ne - genetice (teratogeni) ~ 5%genetice (mutaii)~ 45%necunoscute ~ 50%(factori genetici neidentificai nc !!)Importante pentru profilaxie i sfat genetic

3.1. Cauzele NEGENETICE ale ACAgeni teratogeni din mediu (~ 4%) [biologici, chimici, fizici] +starea fiziologic / patologic a mamei (~ 1%).Total ~ 5% !!!Orice femeie / gravid trebuie:s-i cunoasc i s-i evite.

Cauzele negenetice ale ACEfectele unui agent teratogen depind de:- perioada gestaional,- natura i doza,- expuneri concomitente,- susceptibilitatea genetic a mamei i ftului.

Cauzele negenetice ale ACAgenii biologici (2%):

ToxoplasmozaOthers: TreponemaRubeola Citomegalic v.Herpes simplex

Identificarea infeciilor prin testul TORCHAgenii chimici (2%):

ALCOOLULanticonvulsivantele (tratm. epilepsie)inhibitotii ECA (tratm. HTA)retinoizi antimicotice (tratm. dermatologice)androgeni/progestine sintetice (tratm. iminene avort)unele anticoagulante (cumarinice)litiu (tratm. unor psihoze)citostaticelestreptomicina, tetraciclineFUMATUL

Cauzele negenetice ale ACAgenii fizici:

Radiaiile ionizanteHipertemia prelungitConformaia uteruluiStarea mamei (1%):

Fiziologic: - VM > 35 de ani- Starea de nutriie: - deficitul n folai !!!, - deficitul proteic.(2) Starea patologic:- diabetul zaharat (hiperglicemia),- epilepsia (anticonvulsivantele)- lupusul eritematos diseminat,- fenilcetonuria.

3.2. Cauzele GENETICE ale AC~ 45%Anomalii cromozomiale neechilibrateMutaii monogenice (RR mare)Ereditatea multifactorila (RR mic)

La orice copil cu AC trebuie s se fac consult genetic + explorri genetice + sfat genetic

4. PROFILAXIA ANOMALIILOR CONGENITALEProfilaxia primar se adreseaz cauzelor(1). Sfatul genetic: preconcepional, prenatal, postnatal(2). Planificarea sarcinii: - de preferat pn la 35 de ani; - n deplin stare de sntate, - suplimentare acid folic (800g/zi) o lun pre-concepional i 2 luni post-concepional.(3). Cunoaterea i evitarea factori teratogeni.

Profilaxia anomaliilor congenitale

(3). Cunoaterea i evitarea factori teratogeni:- Vaccinarea antirubeolic a tinerelor fete;- Controlul atent al diabetului zaharat sau epilepsiei;- Evitarea butorilor alcoolice;- Renunarea la fumat;- Evitarea administrrii neautorizate a oricrui medicament;- Evitarea iradierii diagnostice.

Profilaxia secundar:- Diagnostic prenatal / depistare postnatal precoce