22-Mar-15

1

Anemiile megaloblastice

Definitie Grup de tulburari ale hematopoiezei

caracterizate de maturatie nucleara deficienta ca urmare a afectarii sintezei de ADN

Cauza deficit de biocatalizatori :

vit B12 ( Cobalamina)

acid folic

Manifestare megaloblasti in MO, macro-ovalocite in SP

Afectarea si a altor tesuturi epiteliu digestiv, respitator, genitourinar

22-Mar-15

2

Clasificarea anemiilor

INDICI ERITROCITARI, FSP

VEM = 80-100 fl

Anemie normocitara

VEM < 80 fl

Anemie microcitara

VEM > 100 fl

Anemie macrociatara

Anemii macrocitare

Megaloblastice Non- megaloblastice

(mai frecvente)

Carentiale Noncarentiale

vit B12

AF

Deficite ereditare

Tulb. dob. ale CSH

(SMD, ELA)

Anemii hemolitice

Anemii posthemoragice

Insuf hepatica

Hipotiroidism

Alcoolism

22-Mar-15

3

Acid folic

Aport zilnic - dieta 600-1000 g

Alimente principale Legume verzi, fructe, ficat , oua

Prelucrare termica Labil termic

Necesar minim/zi 100-200 g

Rezerve in organism 10-12 mg (suficient ~4 luni)

Absorbtie Duoden + jejeun; conversie in FH4

Circulatie enteroheaptica 90 g

Transport plasmatic Legat de albumina

Forma majore fiziol intracel Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)

Forma terapeutica Ac folic (pteroilglutamic)

Nivel seric 6-20 ng/ml

Figure 34-04

Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

22-Mar-15

4

Acid folic Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4

forma redusa a AF

TH4 coenzima in reactii care implica transferul unor grupari cu un singur atom de carbon (C1): metil, formil, metilen, metenil, formimino

TH4 coenzima a timidilat sintetazei in reactia de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului (dTMP) prin metilarea deoxi- uridin monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza ADN

Aport zilnic din dieta 7-30 g

Alimente Produse animale

Prelucrare termica Efect mic

Necesar minim/zi 1-2 g

Rezerve in organism 2-3 mg (suficient pt 2-4 ani)

Absorbtie Ileon; factor intrinsec

Circulatie enterohepatica 5-10

Transport plasmatic Transcobalamine (TC I, II, III)

Forme fiziol intracel Metil-, deoxiadenosil- Cbl

Forma terapeutica Hidroxi-Cbl

Nivel seric 200-900 pg/ml

Vit B12 (Cobalamina)

22-Mar-15

5

Figure 34-01

Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

-CH = cian Cbl

-OH= hidroxi Cbl

-CH3=metil Cbl

22-Mar-15

6

Vit B12 (Cbl)

2 forme vitaminice

CN- cobalamina

OH - cobalamina

2 forme coenzimatice

Ado- cobalamina

Me- cobalamina

4 forme naturale

22-Mar-15

7

N5- CH3.FH4

Homocisteina

Metionina

Metiltransferaza

Metil-cobalamina

-CH3

FH4

dUMP dTMP ADN

Deficit biocatalizatori

N5- CH3.FH4

Homocisteina

Metionina

Metiltransferaza

Metil-cobalamina

FH4

dUMP dTMP ADN

CAPCANA

METILFOLATILOR

22-Mar-15

8

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA

Succinil CoA

Ciclul

Krebs MeMalonil mutaza

Ado-Cbl

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA

Succinil CoA

MeMalonil mutaza

Ado-Cbl ac metil malonic

urina

inhiba

mielinizarea

22-Mar-15

9

Vit B12 2 fm coenzimatice Metil Cbl + Adenosil Cbl

deficitul de vit. B 12 sinteza de ADN, cu efect asupra tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.

G-I, respirator

Mecanism: capcana folatilor- sintezei de metionina din homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metil-transferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul grupului metil) sintezei FH4 din N

5metil FH4 sintezei dTMP si a sintezei de ADN

deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic, prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-malonic sinteza deficitara de mielina demielinizarea SNC + cordoane post ale maduvei spinarii

Etiopatogenie deficit B12 (absorbtie )

1. Deficit de aport Vegetarieni

2. Lipsa factor intrinsec a) Anemie pernicioasa (cong, dob)

b) Gastrectomie

c) Ingestie materiale caustice

3. FI anormal functional

4. Competitie biologica a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule,

anastomoze, aclorhidrie)

b) Parazitoze (botriocefaloza)

5. Malabsorbtie selectiva B12 Sdr Imerslund

6. Malabsorbtie medicam.

7. B. cronica de pancreas

8. Sdr Zollinger-Ellison

9. Hemodializa

10. B care afecteaza ileonul a) Rezectii ileale/ by-pass

b) Infiltrare inflamatorie/tumorala

22-Mar-15

10

Etiopatogenie deficit AF (consum)

1. Deficit de aport

2. Cereri crescute a) Alcoolism + ciroza

b) Sarcina

c) Copilarie

d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapida

3. Malabsorbtie congenitala de foltai

4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)

5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun

Etiopatogenie deficit vit B12 + AF

1. sprue tropical

2. enteropatie glutemica

Tulburari mostenite in sinteza ADN acidurie orotica s Lesch Nyhan anemia megaloblastica care raspunde la tiamina deficitul enzimelor necesare metabolismului AF deficit/defect TC II homocistinuria si aciduria metilmalonica

Tulburari induse de medicamente/toxine antagonisti ai AF (MTX) analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C) agenti alkilanti antivirale (zidovudin) trimetroprim contraceptive orale anticonvulsivante NO arsenic

Etiopatogenie anemii megaloblastice

noncarentiale

22-Mar-15

11

Anemia megaloblastica

Etiologii multiple

Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)

Aspect morfologic comun (gigantism celular)

Diagnostic in 2 etape:

Diagnostic anemie

megaloblastica

Diagnostic

etiopatogenic

Terapie specifica

Tablou clinic

Sdr. anemic Astenie, Paloare

Subicter

Sufluri cardiace, s cardio-vasc

splenomegalie

Sdr. digestiv Inapetenta Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)

Greata, varsaturi

Diaree, scadere ponderala

Sdr. neurologic

(doar in deficitul de

vit. B12)

NB: partial ireversibil

Inconstant, asociat/nu cu anemia

Parestezii siemtrice la mb inf

Pierderea sensibilitatii profunde

Ataxie

Alterarea ROT

Psihoza

Debut insidios semne de anemie lent progresiva

22-Mar-15

12

Eritrocite Anemie ( Nr, Hb, Ht) hiporegenerativa = Ret Macroovalocite macrocitoza precede anemia

* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130

A. severe)

* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM mascat

* HEM (33-38 pg) continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N

Anizocitoza RDW

Poikilocitoza fragmente de Er, picaturi

Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile

Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP

Leucocite Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)

* semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica

Formula leucocitara deviere la stanga

Trombocite Tromboctopenie ( adesea < 100.000/mm3)

Gigante cu granulomer sarac

Tablou sangvin

VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO

Megaloblastoza

Efectul incetinirii sintezei ADN

in unitatea de timp

Cresterea continutului de ADN

prin arest in faza S

Marirea nucleului

Retardarea maturatiei nucleare

Sinteza normala de ARN

Maturatie normala a citoplasmei

(incarcare cu Hb)

Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic

22-Mar-15

13

Aspectul MO

Eritropoieza Megaloblasti mai mari decat Ebl - cresterea ariei nucleare si a citoplasmei - retea cromatiniana fina (aspect perlat) - asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil) - distrusi in MO = eritropoieza ineficienta

Granulocitopoieza Gigantocite : Mt mai mari decat cele normale - nc mare in potcoava sau panglica - apar inaintea Mglbl

Trombocitopoieza Nr Mgk normal/ scazut (in anemiile severe) - nuclei cu lobi numerosi, distincti sau izolati(celule in explozie) - cromatina fina, perlata

Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 4/1)

Aspect de hematopoieza megaloblastica

eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie

22-Mar-15

14

22-Mar-15

15

22-Mar-15

16

22-Mar-15

17

Explorari paraclinice

Deficit B12 Deficit AF 1. Dozare serica B12 (N=200-900pg/ml) < 150 pg/ml carenta < 100 pg/ml manif neuro 2. Dozare transportori plamatici 3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina) in urina < 9 mg/24 ore 4. Homocisteina totala plasmatica 5. Test Schilling (B12 marcata cu 57Co sau 58Co) N>10% 6. Explorare tub digestiv - endoscopie gastrica + biopsie mucoasa (! gastrita atrofica) - studiul secretiei Ga - !!! adenocarcinom 7. Det anticorpi anti FI si anti celula parietala gastrica 8. Test terapeutic

1. Dozare serica AF (N=5-20ng/ml) < 3 ng/ml carenta AF 2. Dozare folati eritrocitari - N = 160-640 ng/ml < 100 ng/ml carenta 3. Clearence AF 4. Excretia AF 5. Dozarea FIGLU 6. Test terapeutic

Pt toate cazurile : LDH si Blr. ind.

1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO

2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE

CARENTA BIOCATALIZATORI

95% din A. megaloblastice

Cauze rare

SMD

Medicamente

Aciduria orotica

Sdr. Lesh-Nyhan

B12 > AF Cbl-mia (200-900pg/ml) Folatemia 6-20ng/ml

ABSORBTIE CONSUM

Cauze gastrice

- a. pernicioasa

- rezectii

- neo gastric

Cauze intestinale

- ileite, rezectii,

- malabsorbtie

Sarcina

Hemoliza cronica

Neoplasme

Hemodializa

Medicamente (MTX)

3. ELUCIDAREA

BAZEI

FIZIOPATOLOGICE

4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat

* Asocierea cu carenta de Fe

Explorare tub dig

Test Schilling

22-Mar-15

18

Tratamentul anemiei megaloblastice

Deficit B12 Deficit AF

Compus Hidroxicobalamina Acid folic

Calea Injectii i.m/p.o.* p.o.

Doza 1000 g 5 mg

Initial 1000 g 7 zile 2 /sapt Hb=N

Zilnic 3-4 luni

Intretinere 100 g/luna sau 1000 / 3 luni

~ afectiune toata viata (10 zile/luna) in - AH cronice - SMD, MMM - Dializa

Profilaxie Gastrectomie totala Rezectie ileala

Sarcina AH cronice (cong, dob) SMD Dializa Nutritie parenterala

Dinamica raspunsului terapeutic (atesta diagnosticul corect)

Ameliorare clinica rapida

Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore

In sange Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile

(criza reticulocitara)

Leu & Tr: dupa 7-12 zile

brusca a Fe seric dupa 2-3 zile (carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)

22-Mar-15

19

Anemie megaloblastica + carenta de Fe

Frecventa in : - sarcina - alcoolism - malabsorbtie - 1/3 anemii pernicioase

Efectele suprapuse a celor 2 carente

Catalizatori

Megaloblasti

Macrocite normocrome

Fe

Ebl feriprivi

Microcite hipocrome

Sumarea

efectelor Megaloblasti intermediari +

Dismorfism eritrocitar

Anemia pernicioasa/Biermer Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi

Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata de gastrita atrofica

A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva

autoantigene = subunitatile si ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza)

tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica

-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric

- asocierea cu alte boli autoimune

- raspuns la CS

- asocieri patologice : vitiligo

afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)

hipoparatiroidism

hipogammaglobulinemie

adenocarcinom gastric