Maneras de decirlo:

Cribado

Tamizaje

Detección

Screening

Diagnóstico de aneuploidías

Aplicar prueba o test sistemáticamente a población sana

Identificar así individuos con riesgo suficientemente alto

Aplicar a los de alto riesgo una intervención posterior diagnóstica o terapéutica.

Deben ser métodos:

sensibles - baratos – sencillos – seguros – no invasivos

Cribado – Tamizaje – Detección - Screening

Definición de cribado

Aneuploidía más frecuente del ser humano:Síndrome de Down

TOTAL ANEUPLOIDÍAS: 30 X 10.000 = 1 C / 330

1 c / 550

1 c / 2800

Sindrome de DownHistoria

1866: Descripción

1959: Trisomía 21

1966: 100 AÑOS DESPUES DE LA DESCRIPCIÓN DE L.DOWN, SE HACE EL PRIMER DIAGNÓSTICO PRENATAL POR AMNIOCENTESIS

Cribado de aneuploidías

HISTORIA

1866: L. Down: “Observations on an ethnic classification of idiots.”

“El pelo no es negro, como en los mongoles reales, pero es moreno, lacio y escaso. La cara es chata y ancha, y desprovista de prominencias...”

“… La piel es de un tono amarillento, sin elasticidad, giving the appearence of being too large for de body.”

CAUSAS PROPUESTAS: Sífilis – TBC – Epilepsia – Inestabilidad nerviosa – Deficiencia tiroidea – Anormalidad hipofisaria o del timo

1876: Enfermedad congénita y de origen intrauterino

Cribado de aneuploidías

HISTORIA

1909: Se reporta un estudio de 350 casos de S.Down y se dice:

“…más de la mitad de los niños Mogólicos son el último hijo de familias numerosas y cuyas madres se encuentran cerca de la menopausia.”

1909: CONCEPTO DE NO-DISYUNCIÓN

1956: PRIMER CARIOTIPO

1959: SE PRUEBA QUE EL S.DOWN TIENE 47 CROMOSOMAS

1966: 100 AÑOS DESPUES DE LA DESCRIPCIÓN DE L.DOWN, SE HACE EL PRIMER DIAGNÓSTICO PRENATAL POR AMNIOCENTESIS

Sindrome de Down

Causa

HOY SE SABE:

SD es anomalía citogenética que se produce cuando todo o una parte del cromosoma 21 se encuentra presente en 3 copias en vez de 2

PUEDE DEBERSE A:

94 % TRISOMIA POR NO-DISYUNCION MATERNA

1 % TRISOMÍA POR NO DISYUNCIÓN PATERNA

3 – 4 % TRANSLOCACION NO BALANCEADA DEL CROMOSOMA 21

1 % MOSAICISMO

Síndrome de Down

Cuadro clínico

Se define SD como cuadro clínico en el que se asocia:

Grado variable de retraso mental

Dismorfismo específico

Variada gama de defectos congénitos (sobre todo cardíacos y digestivos)

Vulnerabilidad a infecciones

Alto riesgo de leucemia y Alzehimer

Factor de riesgo Edad materna: Principal factor de riesgo para cromosopatías

ASCENSO EXPONENCIAL DESDE LOS 30 AÑOS

RIESGO DE CROMOSOPATÍA EN FUNCIÓN DE EDAD MATERNA

SEGÚN VARIOS AUTORES

DISCUTIDO QUE PASA DESDE LOS 45 AÑOS

Riesgo poblacional depende de:Edad Media Materna

España 1970 Riesgo 1.3 / 1000 = 1 c / 770

España: Aumento de la proporción de madres añosasCon edad materna como único marcador y con punto de corte en 35 años deberían hacerse estudio invasivo 18 % de las madres en 2002

El cribado o screening se basa:

En la medición de un marcador (“marker” o “screening test”) que se correlaciona con la enfermedad buscada

En elegir arbitrariamente un Punto de corte (“Cut-off value”)

En ofrecer medios más diagnósticos más específicos a quién superen ese valor

Marcadores – Poder discriminante

El poder discriminante del marcador y el éxito del cribado se expresa por:

Tasa de detección “Detection Rate” (DR) o Sensibilidad

Tasa de falsos positivos “False positive rate” (FPR)

Poder discriminante depende de: PUNTO DE CORTE

Cuando el resultado del test es (+) o (-) las Tasas de detección y de Falsos positivos

son fijas.

Cuando el resultado del text es una variable continua (Edad materna-Marcador bioquímico- Translucencia) la tasa de detección y falsos positivos depende de donde se situé el:

“PUNTO DE CORTE”.

Marcadores – Punto de corte

Si movemos el punto de corte para bajar FP se baja también la tasa de detección y viceversa

Establecer “Punto de corte”

Criterio “ético”: Que el Nro. de pérdidas fetales por la técnica invasiva sea igual al Nro. de casos patológicos detectados

Criterio económico

Edad Materna como marcador para Síndrome de Down2 de cada 3 niños con S.D provienen de madres con menos de 35 años

Punto de Corte = 35 años

Detection Rate = 30 %

False positive Rate = 20 %

Cribado bioquímico prenatal

• El uso de Alfa-feto-proteína (AFP) en el segundo trimestre para detectar defectos del tubo neural llevó a descubrir que los fetos con síndrome de Down presentaban concentraciones de AFP muy bajas en suero materno.

• Se inició así la era del cribado bioquímico

Primer trimestre

Marcadores bioquímicosen el 1er trimestre

PAAP-A: (Pregnancy asociated plasma protein) Glico proteína producida por trofoblasto. Niveles bajos se ven en 1er trismestre en S. de Down

Beta G.trofina libre: Hormona placentaria. Está tipica y significativamente aumentada en S.de Down

SIRVEN TAMBIÉN PARA CRIBADO DE TRISOMIA 18 Y 13

Factores de corrección de marcadores bioquímicos

TRANSLUCENCIA NUCAL

EL MAS POTENTE MARCADOR DE CROMOSOPATÍAS EN EL 1er TRIMESTRE

TN = Área de edema en el dorso del feto. Fenómeno transitorio normal visible de 11 a 13 semanas. Su grosor aumenta en aneuploidías y en otras anomalías congénitas.

LCN = 45 a 84 mm (11 - 13 + 6) semanas

TN 11 sem = 1.2 mm

TN 13 + 6 sem = 1.9 mm

P95 13 + 6 = 2.5 mm P99 = 3 mm

TN = Aumenta con Edad Gestacional

Fisiopatología de la TN Aumentada

La gran variedad de patologías asociadas con TN aumentada sugiere que intervienen diversos mecanismos:

INSUFICIENCIA CARDIACA (A.Cromosómicas y cardiopatías)

CONGESTION VENOSA (Hernia diafragmática y displasias esqueléticas con compresión torácica)

ANOMALIAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (Trisomía 21 – 18 – 13)

ANOMALIAS DEL SISTEMA LINFATICO (Turner)

ANOMALIAS DEL DRENAJE LINFATICO (Anomalías músculo esqueléticas)

ANEMIA E HIPOPROTEINEMIA

INFECCIONES INTRAUTERO (Por anemia e hipoproteinemia)

TRANSLUCENCIA NUCAL

REQUISITOS

TRANSLUCENCIA NUCAL

REQUISITOS

LCN = 45 – 84 mm (11 - 13.6 semanas)

Ecógrafo = Alta resolución – Opción cine – Magnificar imagen antes y después de congelarla – Eco TV (5% de los casos)

Feto = Horizontal – Corte Sagital – Actitud neutral de la cabeza

Imagen = Ampliada - Solo ver cabeza y parte superior del torax y que ocupe ¾ de la panatalla

Imágen = Bajar ganancia y no usar imagen tipo “armónica”

Medición = La parte más ancha – Tres medidas y tomar por válida la mayor

Medición = Al mover Caliper debe diferenciar 0.1 mm (1 décima de mm)

Diferenciar amnios

Imprimir

CALIPER

TRANSLUCENCIA NUCAL

MEDICION CORRECTA

TRANSLUCENCIA NUCAL

MEDICION INCORRECTA

TRANSLUCENCIA NUCAL

NO NO

SI SI

CIRCULAR DE CORDON

TN aumentada a las 12 semanas

Trisomía 21Trisomía 18 y onfalocele

Toda pareja tiene determinado riesgo de A.Cromosómica

Sumar factores “individualiza” el riesgo

The “background risk is multiplied by the test factor to calculate a new risk”

Calculando el riesgo individual (“Individual Risk”)

o

La razón de probabilidad (“Likehood ratio”)

Calculando el riesgo individual (“Individual Risk”)

o

La razón de probabilidad (“Likehood ratio”)

“Individual risk”Screening para Síndrome de Down

“Detection Rate” para un “False positive Rate” de 5 %

Translucencia + PAPP + Beta Gonadotrofina libre = Detección 83 %

Falso (+) 5 %

TASA DE DETECCIÓNComo varía con Edad Gestacional

Optimo para marcador bioquímico = 10 semanasOptimo para Translucencia sola = 11 semanasOptimo para Test Combinado = 11 semanas

Esquema práctico para Screening de S. de Down

Asesoramiento en consulta prenatal

Es útil acompañar la explicación con información escrita, o audiovisual porque el tema es complejo y el tiempo escaso

11 – 14 semanas = TN + PAAP-A + Beta HCG libre

Valor de corte = 1 en 200 o 1 en 300

A.R Amniocentesis 15 semanas

TN Aumentada con Cariotipo normalSE ASOCIA CON GRAN CANTIDAD DE MALFORMACIONES Y SINDROMES GENETICOS

PRINCIPAL ASOCIACIÓN:

MALFORMACIÓN CARDIACA Y DE GRANDES VASOS

TN Aumentada con Cariotipo normal

TN por encima del percentil 99 tiene una sensibilidad del 31% y una especificidad del 98,7% para la detección de malformaciones cardíacas. Esta baja sensibilidad hace que no sea justificable la medición de la TN con el único objetivo de realizar el cribado de cardiopatías, pero su alta especificidad sí justifica la indicación de realizar una ecocardiografía cuando se detecta una TN incrementada.

TN Aumentada con Cariotipo normal

Además de las aneuploidías y las cardiopatías congénitas, el incremento de la Translucencia Nucal (TN) ha sido asociado a otras afecciones fetales. Es por ello que el incremento de la TN, en fetos cromosómicamente normales, debe considerarse como un marcador de anomalías estructurales fetales y síndromes genéticos.

HUESO NASALPresencia – Ausencia de en el 1er trimestre

No existen datos que apoyen la recomendación de su uso, por lo que la valoración ecográfica del hueso nasal en el primer trimestre consiste actualmente en la apreciación de su simple presencia o ausencia.

Técnica de evaluación PRESENCIA – AUSENCIA de Hueso Nasal en 1er Trimestre

UTILIDAD DISCUTIDA: Algunos autores sostienen que la incorporación de la evaluación de la presencia/ausencia del Hueso Nasal permite alcanzar tasas de detección del 90% para una tasa de Falsos Positivos del 2.5%.

Técnica de evaluación PRESENCIA – AUSENCIA de Hueso Nasal en 1er Trimestre

LCC se sitúa entre 45 y 84 mm (entre 11 y 13+6 sem). Hueso Nasal está ausente nueva evaluación una semana más tarde. Sólo estén presentes en la pantalla la cabeza y el tórax fetal. Visión sagital del embrión, posición horizontal, columna hacia abajo.Ver hueso nasal, maxilar superior, labios y mandíbula

La superficie del transductor debe situarse paralela al eje longitudinal del hueso nasal. Debe moverse el transductor a uno y otro lado de la línea media para asegurar la ausencia de los huesos nasales.

Debe observarse el "signo igual“ (Piel y hueso nasal) La ecogenicidad del hueso nasal es más pronunciada en su extremo distal. Ecogenicidad de la raya correspondiente al hueso nasal debe ser mayor que la correspondiente a la piel de la nariz.

La ecogenicidad de la piel de la nariz es mayor en los casos en que no se ha producido osificación del hueso nasal, por lo que estos casos se deberán informar como hueso nasal "ausente".

Evaluación Doppler del Ductus Venosoen el Cribado de AneuploidÍas

Evaluación Doppler del Ductus Venosoen el Cribado de Aneuploidías

Con doppler color o power doppler en un plano parasagital derecho de

una visión longitudinal del feto al final del 1er trimestre

Feto esté quieto y en apnea

La onda de velocidad del flujo del ductus venoso es pulsátil y tiene

(onda S) es elevado y simultáneo a la sístole ventricular. (onda D) se produce durante la diástole ventricular. (onda A), en la que se observan las menores velocidades pero siempre con flujo anterógrado, se produce durante la contracción auricular.

Evaluación Doppler del Ductus Venosoen el Cribado de Aneuploidías

NO PROBADO: Unos pocos estudios han comunicado la asociación entre un flujo anormal (flujo reverso o ausente durante la contracción auricular) en el ductus venoso y aneuploidía y han propuesto el uso de este parámetro como un marcador de segundo nivel para reducir la tasa de falsos positivos del cribado basado en la medición de la TN.

UTILIDAD POSIBLE: Fetos con TN aumentada y cariotipo normal alto riesgo de cardiopatía y mal resultado perinatal.

OTROS MARCADORES ECOGRÁFICOS DE CROMOSOPATÍA EN ESTUDIO

SONOGRAMA GENETICODEL 2do TRIMESTRE

SONOGRAMA GENETICODEL 2do TRIMESTRE

Exploración ecografica que se realiza con el objetivo de detectar marcadores de cromosomopatías en el segundo trimestre (habitualmente antes de las 22 semanas)

La indicación de una técnica invasiva para determinar el cariotipo fetal en base a la observación de uno o varios de los marcadores ecograficos del segundo trimestre puede llevar a diagnosticar:

50 al 70% de Síndrome de Down

70 a 100% de Trisomía 18

90 a 100% de Trisomía 13.

SONOGRAMA GENETICODEL 2do TRIMESTRE

MARCADORES MAYORES: malformaciones anatómicas que se observan en alrededor del 25% de los fetos afectados de aneuploidías. Esta alta asociación hace recomendable que en presencia de alguno de tales marcadores se realice estudio del cariotipo fetal.

MARCADORES MENORES:son hallazgos ecográficos no específicos, y a veces transitorios, que no son patológicos en sí mismos, ya que pueden ser observados en fetos normales, pero que su incidencia es mayor en fetos con aneuploidías

Marcadores ecográficos de cromosopatíamayores y menores en el 2do trimestre

Usando un punto de corte de 6 mm, se podrían detectar el 43% de los fetos afectados con SD con una tasa de falsos positivos de solo un 0.1%.

Se considera el mejor marcador ecografico de cromosomopatias del segundo trimestre.

A pesar de la similitud anatomica, es necesario saber que el pliegue nucal es un marcador diferente a la Translucencia Nucal del primer trimestre.

La medición se realiza sobre un corte suboccipito-bregmatico de la cabeza fetal, donde se pueda observar el talamo, el cavun septum pellucidum y el cerebelo

Punteros en la parte externa del hueso occipital y en la parte externa de la piel fetal.

Pliegue nucal

Síndrome de Down presenta un acortamiento anormal de los huesos largos

Hueso en posición horizontal (desviación máx.de la horizontal de 10 grados). Asegurarse de que se está exponiendo el hueso en su máxima longitud.

Ampliar adecuadamente la imagen.

Reducir la ganancia

Los punteros deben situarse en el ángulo superior de cada extremo de las diáfisis.

Longitud de húmero y fémur

Dilatación de la pelvis renal es común en el 2do trimestre con una incidencia de 1– 2%

Técnica: Diámetro antero-posterior en un corte axial del abdomen fetal a nivel de la pelvis renal.

Normal hasta a 4 mm.

1.7% de los fetos con pielectasia tenían anomalias cromosomicas asociadas, y en sólo el 0.3% la pielectasia era el único factor de riesgo de cromosomopatías

Pielectasia aislada no es suficiente para indicar la práctica de una técnica invasiva

Dilatación de pelvis renal

El fenotipo del SD incluye una nariz corta en el 49,5% de los casos y se ha comprobado la ausencia de osificación del hueso nasal en una proporción que se ha estimado entre un tercio a un cuarto de los fetos con SD

Ausencia de hueso nasal en el estudio ecográfico realizado entre la 15 y 22 semanas de gestación incrementa el riesgo de SD en 83 veces

Si es visible y su medida es inferior o igual a 2,5 mm se podrían detectar el 81% de los casos de SD con una tasa de falsos positivos del 11%.

Medición de hueso nasal en el 2do trimestre

Medición de los dedos de la mano

Foco ecogénico cardíaco

Área de ecogenicidad comparable a la del hueso en los músculos papilares

4% de las gestaciones Debe localizarse dentro del ventrículo, Debe verse desde más de ún ángulo

Se asocia a cromosomopatías y cardiopatías

Aislado no es indicación de estudio invasivo

Los datos actualmente disponibles abren la posibilidad de que con marcadores sonográficos y bioquímicos del 2do trimestre se pueda hacer un cribado de aneuploidías

Así, usando el cuadruple test del segundo trimestre y una combinación de pliegue nucal y longitudes de húmero y fémur, se ha sugerido que se pueden conseguir tasas de detección de 90%, para una tasa de falsos positivos de un 3.1%.

Se ha establecido que la TN es un marcador independiente del Pliegue Nucal del segundo trimestre, por lo que es posible actualmente realizar un cribado ecografico integrado entre el primer y el segundo trimestre, al que se pueden, o no, añadir marcadores bioquímicos del primer o segundo trimestre.

No obstante, todas estas nuevas posibilidades están siendo evaluadas actualmente en el ámbito de la investigación, y consideramos que todavía es prematuro su uso en la clínica.

“Nuchal edema or fold of more than 6 mm”: TN del 2do trimestre. 0.5 % de todo los fetos y puede ser normal. A veces se asocia con aneuploidia, cardiopatía, síndromes genéticos e infección intraútero.

Fémur corto: Si la LF está debajo del P5th y las otras medidas son normales lo más probable es que sea un niño normal de baja esatura. Rara vez es signo de dismorfismo o cromosopatía.

Intestino hiperecogénico: 0.5 % de los fetos y casi siempre normales. Pero puede asociarse a cardiopatía y aneuploidías.

Foco cardíaco ecogénico: 4 % de los embarazos y normalmente no tiene significado patológico. Pero puede asociarse a cardiopatía y A.Cromosómica.

Quistes del plexo coroideo: 1-2 % de los embarazos y usualmente no tiene significado patológico. Pero, sobre todo si es bilateral, y cuando se asocia a otros marcadores, significa al riesgo de T18 y 21.

Hidronefrosis moderada: Se ve en 1-2 % de los embarazos y sin otras implicancias. Pero si hay otras anormalidades se asocia a A.Cromosómica sobre todo T 21.

Ventriculomegalia - Derrame Pericardico - Derrame Pleural - Ascitis - Hidrops.

Ecografía del 2do trimestre“MINOR DEFECTS or MARKERS”:

“MAJOR DEFECTS”:

Malf. Múltiples Cromosopatías Malf. Múltiples Ofrecer cariotipo

Malf. aislada Según cual

“MINOR DEFECTS or MARKERS”:

Son defectos comunes y que no significan riesgo de invalidez salvo si se asocian a cromosopatías.

El “alto riesgo” de cromosopatías es “bajo”y no justifican por si solos estudios invasivos para cariotipo.

Individualizar riesgo y conducta según antecedentes, edad, TN, marcadores bioquímicos, y el riesgo o “likehood ratio for the specific defect”.

Resumen Ecografía del 2do trimestre

Formulario de fetal test para cribado de aneuploidías

DOPPLER EN ANOMALIAS CROMOSOMICAS

ARTERIA UMBILICAL Casi siempre normal

DUCTUS VENOSO En el 90 % ausencia de flujo o flujo reverso durante contracción auricular.

Si tiene cariotipo normal casi seguro tiene cardiopatía

VENA UMBILICAL Pulsatilidad frecuente en trisomía 13 y 18

Casi siempre normal en trisomía 21

HALLAZGOS ECOGRÁFICOS EN ANEUPLOIDIAS 11 – 14 SEM

Trissomy 18

growth restriction, bradycardia, exomphalos

Trissomy 13

growth restriction, tachycardia, holoprosencephaly, exomphalos

Turne growth restriction, tachycardia, large nucal translucency (cystic higromas)

Triploidy

gowth restriction, bradycardia, holoprosencephaly, posterior fossa cyst, exomphalos, molar placenta

LCN en anomalías cromosómicas

Trisomía 18 y triploidias = RCIU moderado a severo

Trisomía 13 y Turner = RCIU leve

Trisomía 21 = NORMAL

LCN en anomalías cromosómicas

RCIU en el 1er trimestre

Triploidía - RCIU asimétrico

Placenta normal