CONFLICTOS DE INTERES

BOEHRINGER INGELHEIM

BAYER

ALMIRALL

PFIZER

BRISTOL

QUINTILES

MENARINI

SERVIER

Nuevos ANTICOAGULANTES ORALES. Indicaciones

DABIGATRAN (PRADAXA®) NOV 2008

Prevención ETEV en Cirugía programada

de cadera y rodilla

2011 Nov :Prevención de ictus y embolias en

pacientes con Fibrilación Auricular no valvular

APIXABAN( ELIQUIS ®) Enero 2012

RIVAROXABAN (XARELTO ®) Mayo 2009

Noviembre 2011

Julio 2012

Julio 2013

Mecanismo de Acción ANTICOAGULANTES

Coágulo

Xa

Protrombina (II)

Trombina (IIa)

Fibrinógeno

Vía extrínseca Intrinseca

VIII, IX, XI, XII

Inhibición directa

Rivaroxaban

Apixaban FVa-FXa

Ca 2

Phospholipidos

Complejo protombinasa

Inhibición directa

Dabigatran

HBPM +AT

ANTIVITAMINAS K

HNF +AT

Dabigatran

Inhibe trombina libre y la unida al trombo

Biodisponibilidad vía oral (>6%)

Inicio rápido acción(2- 4 h)

Vida media larga 15h (12 -17 h)

Ante cirugía suspender 1-3 días (valorar FG).

Elimina renal (80%) / biliar-fecal (20%)

Puede ser dializable

Ajuste dosis edad >80 / IRM

No es metabolizado por CP450

Baja interacción farmacológica

y no con alimentos

No precisa controles de coagulación

Alarga ATTP ,TT y Tº ecarina

Inhibe al Factor Xa

Alta biodisponibilidad vía oral (60-80%) Inicio rápido de acción (3 h) Vida media de 9 horas (5 -12 h) Ante cirugía suspender 24-48 h Se une a proteínas(>90%)Elimina renal(33%) No es dializable Ajuste dosis en edad>80/ IRM e IRG Metabolizado por CYP3A4, CYP2J2 Baja interferencia farmacológica y no con alimentos No precisa controles analíticos Alarga TP( dosis dependiente) y Anti-Fxa

Rivaroxaban.

Prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV

PROFILAXIS cirugía electiva prótesis cadera y rodilla

Inhibe al Factor Xa Alta biodisponibilidad vía oral (>50%) Inicio rápido de acción (3 h) Vida media de 12 horas (9 -14 h) Ante cirugía suspender 24-48 h Elimina renal (25%) fecal (75%) No es dializable Ajuste dosis edad>80/ IRG Metabolizado por CYP3A4 Baja interferencia farmacológica y no con alimentos No precisa controles analíticos Alarga TP y Anti-Fxa

Apixaban

¿Qué perfil de pacientes con AVK podrán beneficiarse

de los nuevos anticoagulantes ?

Especialmente Optimos:1,2

•Pacientes con ictus previo/Hemorragia grave(HIC) •Necesidad de alcanzar precozmente niveles de terapéuticos (previo o posterior a cardioversión/cardioembolia) • Dificultad de desplazamiento para realizar los controles •Polimedicados (evitar interacciones) •Difícil ajuste de dosis de anticoagulantes clásicos – INR inestable

1 Riley AB, et al, Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;98:1081–90 2 Kreuzer J Q.J. Med . 2011;doi:10.1093/qjmed/hcr107

Elección de anticoagulante

Heparinas de Bajo

Peso Molecular

(HBPMs) y HNF

Enoxaparina

Nadroparina

Dalteparina

Bemiparina

Tinzaparina

Inyectables

Inhibidores

Indirectos

del FXa

Fondaparinux

Arixtra ®

Orales

Antagonistas

Vitamina K

Acenocumarol

SINTROM ®

Inhibidores Directos

de la Trombina

Dabigatran

Pradaxa* ®

Inhibidores

Directos del FXa

Rivaroxaban

Xarelto* ®

Apixaban

ELIQUIS ®

Edoxaban

Betrixaban

Anticoagulantes

Clasificación de los Anticoagulantes: Mecanismo de Acción y Administración

* Comercializados

ESTUDIO RELY

Ensayo con Dabigatrán dos veces al día

con inhibición directa del factor IIa

comparado con los antagonistas de la

vitamina K para la prevención del ictus y

la embolia en la fibrilación auricular

Ensayo Clínico en Fibrilación Auricular Inclusión de 18.114 pacientes (9 centros en España) Dabigatran vía oral (150 mg y 110 mg /2 veces día)

• Dabigatrán etexilato ha reducido simultáneamente los episodios hemorrágicos y trombóticos

• Ambas dosis de dabigatrán ofrecen ventajas distintas y complementarias respecto a warfarina

– Una dosis de 150 mg dos veces día tiene una eficacia antitrombótica superior con una tasa de hemorragias similar

– Una dosis de 110 mg dos veces a día tiene una tasa de hemorragias significativamente menor con una eficacia antitrombótica similar.

– Se apreció un beneficio clínico neto similar entre las dos dosis de dabigatrán

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.

DOI10.1056/NEJMoa0905561

Ensayo con rivaroxaban una vez al día

de inhibición directa del factor Xa

comparado con los antagonistas de la

vitamina K para la prevención de ictus y

embolia en la fibrilación auricular

Rivaroxaban Warfarina

Criterio de valoración principal: Ictus o embolia sistémica no

cerebral

INR objetivo: 2,5

(2,0-3,0 inclusive)

20 mg una vez al día (15 mg una vez al día

para CrCl 30-49 ml/min)

Fibrilación auricular

Aleatorizado

Doble ciego/

doble simulación

Control mensual

Cumplimiento de las pautas de referencia

ROCKET AF: Diseño del estudio

*Inclusión de pacientes sin ictus, AIT o embolia sistémica previos y solo 2 factores cumplidos en el 10%

Factores de riesgo • Ictus, AIT o embolia sistémica Y/O • ICC • Hipertensión • Edad 75 • Diabetes

Se precisan al

menos 2 ó 3*

Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

(n=14.264)

ROCKET AF – Componentes del criterio de valoración principal de eficacia

Población de seguridad – análisis en tratamiento

*Estadísticamente significativo

A favor de rivaroxaban

A favor de warfarina

HR

IC del 95%

0.2 0.5 1 2 5

Parámetro

Rivaroxaban

(N=7,061)

Warfarina

(N=7,082)

HR

(IC 95%)

n

(% por año)

n

(% por año)

Variable principal de

eficacia

189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)*

Ictus por cualquier causa 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03)

Ictus hemorrágico 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)*

Ictus isquémico 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17)

Ictus de origen desconocido 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67)

ES no cerebral 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)*

Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

Parámetro

Rivaroxaban

(n=7.111)

Warfarina

(n=7.125) HR

(IC del 95%) n (% anual) n (% anual)

Criterio de valoración

principal de la

seguridad

1.475 (14,9) 1.449 (14,5) 1,03 (0,96, 1,11)

Hemorragia importante 395 (3,6) 386 (3,4) 1,04 (0,90, 1,20)

Caída de la

hemoglobina (≥ 2 g/dl) 305 (2,8) 254 (2,3) 1,22 (1,03,1,44)*

Transfusión 183 (1,6) 149 (1,3) 1,25 (1,01,1,55)*

Hemorragia de órgano

crítico 91 (0,8) 133 (1,2) 0,69 (0,53,0,91)*

Hemorragia

intracraneal 55 (0,5) 84 (0,7) 0,67 (0,47,0,93)*

Hemorragia mortal 27 (0,2) 55 (0,5) 0,50 (0,31,0,79)*

Hemorragia leve

clínicamente relevante 1.185 (11,8) 1.151 (11,4) 1,04 (0,96, 1,13)

Población de seguridad, análisis según tratamiento; *estadísticamente significativo

ROCKET AF: Análisis de hemorragias

Hemorragia digestiva importante (superior, inferior, rectal):

rivaroxaban = 224 acontecimientos (3,2%); warfarina = 154 acontecimientos (2,2%); p< 0,001*

HR

IC del 95%

0,2 0,5 1 2 5 A favor de

rivaroxabán A favor de warfarina

Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

ROCKET AF: Conclusiones

• Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado:

– Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxaban fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral.

– Rivaroxaban fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el medicamento del estudio.

• Seguridad:

– Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos.

– Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor de hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos hemorragias mortales con rivaroxaban.

• Conclusión:

– Rivaroxaban es una alternativa demostrada de administración una vez al día vs warfarina, con eficacia no inferior en toda la población y eficacia superior "durante el tratamiento“, hemorragias totales similares y menos hemorragias intracraneales y mortales.

ARISTOTLE: diseño y objetivos del ensayo1

Población de pacientes2

• Edad ≥ 18 años

• Pacientes con FANV y ≥

1 factores de riesgo de

ictus

Apixaban 5,0 mg v.o. cada 12 h (2,5 mg v.o.

cada 12 h en determinados pacientes† [4,7%])

Warfarina

(ajustada para alcanzar un INR de 2 a 3)

Duración determinada por el desenlace clínico*

Aleatorizado,

doble ciego

y con doble

enmascaramiento

* Se estableció que el ensayo finalizase cuando se registraran 448 episodios del criterio de valoración principal de eficacia.

† Pacientes que cumplían ≥ 2 de los siguientes criterios: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl

(133 μmol/l).

1. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-992. 2. Lopes et al. Am Heart J 2010;159:331-9. 3. Ficha Técnica de apixaban 2012.

► El objetivo principal del ensayo fue determinar la no inferioridad de apixaban frente a warfarina

en la prevención del ictus y de la embolia sistémica

► Como objetivo secundario, tras demostrarse la no inferioridad, se realizó un análisis de

superioridad en los siguientes criterios de valoración:1,3

• Ictus o embolia sistémica (criterio principal de valoración de la eficacia)

• Sangrado mayor (criterio principal de valoración de la seguridad)

• Muerte por cualquier causa (criterio clave de valoración secundaria)

ARISTOTLE: apixaban fue superior a warfarina

en la prevención del ictus y de la embolia sistémica

Pa

cie

nte

s a

fec

tad

os

(%

)

Meses

Apixaban

Warfarina

N.º de pacientes con riesgo

Apixaban 9.120 8.726 8.440 6.051 3.464 1.754

Warfarina 9.081 8.620 8.301 5.972 3.405 1.768

0 6 12 18 24 30

0

1

2

3

4

HR = 0,79 (IC del 95%: 0,66 a 0,95)

p < 0,001 en el análisis de no

inferioridad p = 0,01 en el análisis de

superioridad

21% RRR

Traducido de Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

Meses

ARISTOTLE: apixaban redujo significativamente

el riesgo de sangrado mayor en comparación con warfarina

N.º de pacientes con riesgo

Apixaban 9.088 8.103 7.564 5.365 3.048 1.515

Warfarina 9.052 7.910 7.335 5.196 2.956 1.491

Traducido de Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

Pa

cie

nte

s a

fec

tad

os

(%

)

Meses

Apixaban

Warfarina

0 6 12 18 24 30

0

1

2

3

4

HR = 0,69 (IC del 95%: 0,60 a

0,80); p < 0,001

31% RRR

ARISTOTLE: apixaban fue superior a warfarina

en la prevención de la muerte por cualquier causa

Figura creada a partir de los datos publicados por Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

* Criterio clave de valoración secundaria.

Muerte por cualquier causa*

HR = 0,89 (IC del 95%:

0,80 a 0,998)

p = 0,047

11% RRR

3,94%

669/9.081 3,52%

603/9.120

Warfarina Apixaban

Ta

sa

de

eve

nto

s(%

an

ua

l)

ARISTOTLE: Apixaban es un anticoagulante oral superior

a warfarina en tres criterios de valoración fundamentales

Figura creada a partir de los datos publicados por Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

3,94%

669/9.081 3,52%

603/9.120

3,09%

462/9.052 2,13%

327/9.088

1,60%

265/9.081

1,27%

212/9.120

Duración media del seguimiento: 1,8 años

Eficacia superior

en la prevención del ictus

y de la embolia sistémica

Perfil de seguridad

más favorable con menor

riesgo de sangrado mayor

Eficacia superior

en la prevención de la muerte

por cualquier causa

21% RRR p = 0,01 31% RRR p < 0,001 11% RRR p = 0,047

Criterio principal

de valoración de la eficacia

Ta

sa

de

eve

nto

s (

% a

nu

al)

Criterio principal

de valoración de la seguridad

Criterio clave

de valoración secundaria

Apixaban Warfarina (INR deseado: 2,0 a 3,0)