Biología, Patobiología, Bioclínica y

escenciales en Infección por

HPV e Histopatología

del Cérvix

Grégory Alfonso García Morán, M.D.

Biología, Patobiología, Bioclínica y escenciales en

Infección por HPV e Histopatología del Cérvix Uterino

GRÉGORY ALFONSO GARCÍA MORÁN, MDMIEMBRO CUERPO CIENTIFICO Y ACADÉMICO-ORGANIZACIÓN SÁNITAS INTERNACIONAL-OSI-

CORREO DE CONTACTO:

GAGM GREGALFGM D.R.A.

• ACLARACIÓN DERECHOS DE AUTOR(D.R.A.):

– LA PRESENTACIÓN INTITULADA «ESCENCIALES Y ACTUALIZACIÓN EN AVANCES Y PROGRESOS EN BIOLOGÍA, PATOBIOLOGÍA, BIOCLÍNICA Y MEDICINA HEMATOINMUNE: 1ra PARTE», TIENE D.R.A EN CUANTO A LA METODOLOGÍA DE DESARROLLO PERSONAL POR PARTE DEL AUTOR, RESPETANDO AL MÁXIMO LAS FUENTES DE INFORMACIÓN QUE LA SUSTENTAN.

– LAS IMÁGENES HAN SIDO EN LO POSIBLE CONSIGNADAS MENCIONANDO Y RESPETANDO SU ORIGEN, SIEMPRE CON LA FINALIDAD DE SER Y ESTAR BAJO UN ESTRICTO USO ACADÉMICO, AUNQUE SE ADVIERTE QUE HAY IMÁGENES DE AMPLIA UTILIDAD DIDÁCTICA EN LAS CUALES NO SE LOGRA RASTREAR EL AUTOR O LA PÁGINA WEB ORIGINAL.

NUEVOS HITOS, NUEVOS PARADIGMAS

PLAN DE TRABAJO

• 1.CONTEXTO MUNDIAL Y PREMISAS DE TRABAJO

• 2.QUIÉNES SON LOS PAPILOMAVIRUS Y EL TROFISMO POR LOS EPITELIOS

• 3.HISTORIA NATURAL, Y BIOLOGÍA-PATOBIOLOGÍA DEL EPITELIO CERVICAL

• 4.FUNDAMENTOS DE PATOLOGÍA

• 5.RESPUESTA INMUNOLÓGICA FRENTE A PAPILLOMAVIRUS

• 6.EL TAMIZAJE, LA PREVENCIÓN Y LAS VACUNAS

PREMISAS DE TRABAJO

• 'Ruth in the Fields', Merle Hugues, 1876

1ra. PREMISA

• El uso de la citología cérvico-vaginal convencional ha logrado reducir la mortalidad por cáncer de cuello uterino en países desarrollados

• “There were about 500 000 incident cases of and 275 000 deaths due to cervical cancer worldwide in 2002” Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global

cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74–108.

2da. PREMISA

• Estudios recientes han demostrado que aún con adecuado control de calidad, la citología convencional tiene en promedio una sensibilidad de 53% (95%IC: 48.6–57.4%) en Europa y Estados Unidos.Cuzick J, Clavel C, Petry KU,

Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S, et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. IntJ Cancer 2006;119(5):1095-1101.

Bulletin of the World Health Organization | September 2007, 85 (9)

3ra.PREMISA

• El éxito de algunos de estos programas no reside en la sensibilidad de la prueba, sino en la repetición constante de la misma y en el seguimiento sistematizado de mujeres con anormalidades citológicas que aseguran el diagnóstico y el tratamiento definitivo de lesiones detectadas, modelo que no se ha logrado replicar en regiones con escasos recursos.

4ta.PREMISA

• El cáncer de cuello uterino es el segundo cáncer más frecuente en mujeres en el mundo con 86% de los casos y 88% de las muertes en países en vías de desarrollo

5ta.PREMISA

• HPV es la ETS más común en el mundo.

Aral S, Holmes K. Social and behavioral determinants of epidemiology of STDs: industrialized and developing countries. In: Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF, Wiesner PJ, eds. SexuallyTransmitted Diseases. 3rd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1999:39-76.

6ta.PREMISA

• EN ESTE CONTEXTO: CÁNCER DE ORIGEN INFECCIOSO

• Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: cancerincidence, mortality and prevalence worldwide. Lyon: IARC Press; 2004 [IARC CancerBase No.5. version 2.0].

Murillo R, Pineros M, Hernández G. Atlas de mortalidad por cáncer en Colombia. Bogotá: Instituto Nacional de Cancerología. Instituto Geográfico

Agustín Codazzi; 2004.

• Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer incidence and mortality Worldwide: International Association Cancer Registries (IARC) CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research onCancer; Available from: http://globocan.iarc.fr

“Cervical cancer is responsible for approximately 1% of all causes of female mortalityworldwide, killing more than 273,000 women per year”

Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, et al. Cancer incidence in five continents, vol. IX. Lyon: IARC Press;

2007 [IARC scientific publications no. 160].

PLAN DE TRABAJO

• 1.CONTEXTO MUNDIAL Y PREMISAS DE TRABAJO

• 2.QUIÉNES SON LOS PAPILOMAVIRUS Y EL TROFISMO POR LOS EPITELIOS

• 3.HISTORIA NATURAL, Y BIOLOGÍA-PATOBIOLOGÍA DEL EPITELIO CERVICAL

• 4.FUNDAMENTOS DE PATOLOGÍA

• 5.RESPUESTA INMUNOLÓGICA FRENTE A PAPILLOMAVIRUS

• 6.EL TAMIZAJE, LA PREVENCIÓN Y LAS VACUNAS

EL EPITELIO

MIL FUNCIONES

• -DE REVESTIMIENTO Y GLANDULARES, O MIXTOS(MUCOSAS)

• -SENSIBILIDAD Y SENSORIALIDAD

• -PROTECCIÓN MECÁNICA

• -SECRETORES

• -EXCRETORES

LA INTEGRIDAD DE LA MEMBRANA BASAL ES FUNDAMENTAL

EL ORDEN DE LAS COSAS

UN FACTOR DE CRECIMIENTO RIGE EL PROCESO

• Human papillomavirusparticles consist are icosaedric, of 8000 base-pair (bp) long circular DNA molecules

• Both sets of genes are separated by an upstream regulatory region (URR) of about 1000 bp that does not code for proteins but contains cis-elements required for regulation of gene expression, replication of the genome, and its packaging into virus particles

The EVER proteins as a natural barrier againstpapillomaviruses: a new insightinto the pathogenesis of humanpapillomavirus infections.Lazarczyk M, Cassonnet P, Pons C, Jacob Y, Favre M.Microbiol Mol Biol Rev. 2009 Jun;73(2):348-70.

EVOLUCIÓN POR RADIACIÓN

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HPV5 Y HPV8: EPIDERMODISPLASIA VERRUCIFORME

• Certain HPV types, referred to as ‘‘EV-HPVs,’’ are specifically linked to the development of EV, including HPV types 3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19 to 25, 28, 29, 36, 46, 47, 49, and 50

The biology and life-cycle of human papillomaviruses.Doorbar J, Quint W, Banks L, Bravo IG, Stoler M, Broker TR, Stanley MA.Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5:F55-70.

PLAN DE TRABAJO

• 1.CONTEXTO MUNDIAL Y PREMISAS DE TRABAJO

• 2.QUIÉNES SON LOS PAPILOMAVIRUS Y EL TROFISMO POR LOS EPITELIOS

• 3.HISTORIA NATURAL, Y BIOLOGÍA-PATOBIOLOGÍA DEL EPITELIO CERVICAL

• 4.FUNDAMENTOS DE PATOLOGÍA

• 5.RESPUESTA INMUNOLÓGICA FRENTE A PAPILLOMAVIRUS

• 6.EL TAMIZAJE, LA PREVENCIÓN Y LAS VACUNAS

• HPV is transmitted through contact with infected genital skin or mucosa.

• Virus is transmitted by skin to skin contact via intimate contacts of the genitalia or other mucosal surfaces .

• Genital warts are highly infectious because of their high viral load: up to 65 percent of sexual contacts develop an infection.

• The usual incubation period for clinical warts is three weeks to eight months, with an average of 2.9 months.

• Oral infection with genital HPV types may occur, but the risk of transmission is less.

• Perinatal transmission also can occur, but this is rare.• Receptive anal intercourse has been associated with intra- and

perianal warts, but these warts are not always associated with anal intercourse.

• Cervical and anal infections often coexist in persons without a history of anal intercourse.

• HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

MODELO MULTICAUSAL DETERMINISTA

• HPV infection may be latent, subclinical, or clinical.

• It may take the pathway of low viral-load infection without clinical disease, or high viral-load infection with clinical disease.

• Such disease may manifest as genital warts or as low- or high-grade intraepithelial lesions.

• Up to 90 percent of persons infected with high- or low-risk HPV clear the infection within about two years.

• The median time to clearance of genital warts after treatment is about six months.

• In women, up to 30 percent of cases of genital warts spontaneously regress within four months.

Y MÁS DATOS

• The small minority who fail to clear the infection are at risk of progression to malignancy.

• Precancers are usually detected around age 25–30 years (about 10 years after sexual debut) in regions with cytological screening. Schiff man M, Castle PE. The promise of global cervical-cancer prevention. N Engl J Med 2005; 353: 2101–04.

• The peak prevalence of HPV infection in women occurs in their early 20s.

• A smaller second peak occurs in postmenopausal women in some geographic areas. This may be attributed to viral persistence or perhaps new acquisition.

FIGURE 22-15 Age-dependent prevalence of HPVs in cervical smears in women with normal Pap test results in the USpopulation. (Adapted from Dunne EF et al.: Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA297:813, 2007.)

• The interval between infection and diagnosis of cancer is 10 to 20 years.

• Because the peak incidence of cervical cancer does not occur until 40 years of age, testing for persistent HPV infection is most useful between 30 and 40 years of age.(Naucler P, Ryd W,

Törnberg S, et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2008;359(15):1637]. N Engl J Med. 2007;357(16):1589-1597. )

• PERO HAY RAZONES ESTRUCTURALES PARA ESTE PROBLEMA?

BIOLOGÍA DE LA UNIÓN ESCAMO-COLUMNAR

UNA METAPLASIA FISIOLÓGICA!

• En el cuello uterino, el cambio metaplásicoimplica la transformación del epitelio endocervical en un epitelio escamoso.

• Tres etapas histológicas han sido identificadas:

Etapa 1 : Hiperplasia de células de reserva - las células de reserva en el

epitelio endocervical empiezan a dividirse.

Etapa 2: Metaplasia plana inmadura - las células de reserva proliferan para formar múltiples capas de células

indiferenciadas. Una capa superficial de células cilíndricas mucinosas se puede ver frecuentemente en la superficie.

Etapa 3: Metaplasia plana madura - las células indiferenciadas se diferencian en epitelio plano maduro que es casi indistingible del

epitelio plano original.

PERO POR QUÉ?

• Durante la pubertad y el primer embarazo el cuello uterino aumenta de volumen en respuesta a cambios hormonales.

• El epitelio endocervical se evierte al ectocérvix(portio vaginalis) exponiéndose al pH ácido de la vagina.

• Esto proporciona un estímulo para el cambio metaplásico del epitelio cilíndrico.

• CÉLULAS QUE SUFREN ESTE PROCESO: MUY SENSIBLES A CARCINÓGENOS(EJM.: HPV)

The risk factors for cervical cancer

Alta paridad????

• “The mechanisms through which high parity is thought to increase the risk of cervical carcinoma is through the maintenance of the transformation zone on the exocérvix for many years in which may facilitate exposure to HPV, although hormonal factors may also be involved”.

HPV Y EPITELIO CERVICAL

The biology and life-cycle of human papillomaviruses.Doorbar J, Quint W, Banks L, Bravo IG, Stoler M, Broker TR, Stanley MA.Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5:F55-70.

The evolving fieldof human papillomavirus receptor research: a review of binding and entry.Raff AB, Woodham AW, Raff LM, Skeate JG, Yan L, Da Silva DM, Schelhaas M, Kast WM.J Virol. 2013 Jun;87(11):6062-72.

PLAN DE TRABAJO

• 1.CONTEXTO MUNDIAL Y PREMISAS DE TRABAJO

• 2.QUIÉNES SON LOS PAPILOMAVIRUS Y EL TROFISMO POR LOS EPITELIOS

• 3.HISTORIA NATURAL, Y BIOLOGÍA-PATOBIOLOGÍA DEL EPITELIO CERVICAL

• 4.FUNDAMENTOS DE PATOLOGÍA

• 5.RESPUESTA INMUNOLÓGICA FRENTE A PAPILLOMAVIRUS

• 6.EL TAMIZAJE, LA PREVENCIÓN Y LAS VACUNAS

International Review of Cell and Molecular Biology, Volume 271

Proteínas Oncogénicas

• E6

–Aumenta degradación de p53

–Activa la Telomerasa

• E7

– Disocia E2F/RB

– Inhibe apoptosis

CITOLOGÍA PAPANICOLAU

HISTOPATOLOGÍA-Pierde los bordes angulados usuales de la célula escamosa superficial y su forma tiende a ser redondeada y ovoide. -El citoplasma muestra una condensación periférica que le da un aspecto en “asa de alambre”.-Se observa una gran cavidad o halo halo perinuclear más atipia nuclear (las células se ven hipercromaticas, de mayor tamaño y cambian de forma). -El núcleo de la célula se localiza de manera excéntrica.

ARGOT TÉCNICO

• LSIL: LESIÓN INTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO

• HSIL: LESIÓN INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO

• NIC: NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL

International Review of Cell and Molecular Biology, Volume 271

International Review of Cell and Molecular Biology, Volume 271

Spectrum of cervical intraepithelial neoplasia: normal squamous epitheliumfor comparison; -LSIL (CIN I) with koilocytic atypia; -HSIL (CIN II) with progressive atypia and expansion of the immature basal -cells above the lower third of the epithelial thickness; -HSIL (CIN III) with diffuse atypia, loss of maturation, and expansion of theimmature basal cells to the epithelial surface.

N Engl J Med 2013;369:2324-31.

Natural History of Squamous Intraepithelial Lesions (SILs)with Approximate 2-Year Follow-up

DNA Ki-67 p16INK4H&E

PERO AÚN NO ENTENDEMOS QUÉ PASA…

The biology and life-cycle of humanpapillomaviruses.Doorbar J, Quint W, Banks L, Bravo IG, Stoler M, Broker TR, Stanley MA.Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5:F55-70.

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• 1.CONTEXTO MUNDIAL Y PREMISAS DE TRABAJO

• 2.QUIÉNES SON LOS PAPILOMAVIRUS Y EL TROFISMO POR LOS EPITELIOS

• 3.HISTORIA NATURAL, Y BIOLOGÍA-PATOBIOLOGÍA DEL EPITELIO CERVICAL

• 4.FUNDAMENTOS DE PATOLOGÍA

• 5.RESPUESTA INMUNOLÓGICA FRENTE A PAPILLOMAVIRUS

• 6.EL TAMIZAJE, LA PREVENCIÓN Y LAS VACUNAS

INMUNOLOGÍA

• 1.CÉLULAS NK

• 2.CÉLULAS T CD8 CITOTÓXICAS

• 3.IFNs

– pDCs

• 4.SISTEMA EVER

• Effective immunity consists of a cell mediated response to the early proteins, principally E2 and E6, necessary for lesion regression accompanied or followed by sero-conversion and antibody to the major capsid protein L1.

Accessory Cells(Professionals APC)

PLAN DE TRABAJO

• 1.CONTEXTO MUNDIAL Y PREMISAS DE TRABAJO

• 2.QUIÉNES SON LOS PAPILOMAVIRUS Y EL TROFISMO POR LOS EPITELIOS

• 3.HISTORIA NATURAL, Y BIOLOGÍA-PATOBIOLOGÍA DEL EPITELIO CERVICAL

• 4.FUNDAMENTOS DE PATOLOGÍA

• 5.RESPUESTA INMUNOLÓGICA FRENTE A PAPILLOMAVIRUS

• 6.EL TAMIZAJE, LA PREVENCIÓN Y LAS VACUNAS

Harald zur Hausen George Nicolás Papanicolaou

Bulletin of the World Health Organization | September 2007, 85 (9)

•¡MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!

CONTACTO

• Grégory Alfonso García Morán, MD

gregalfgm@gmail.com

ikarosgreg@gmail.com