COMPLICANZE MEDICHE PRECOCI DOPO TRAPIANTO

EPATICOValeria Casotti-Paola Stroppa

USSD gastroenterologia – epatologia – Trapianti pediatrici

OORR Bergamo

Incidenza e severità delle complicanze precoci nel trapianto epatico determinata da

• Età del paziente

• Stato nutrizionale

• Status immunologico del ricevente al momento del trapianto

• Durata e complessità dell’intervento chirurgico

• Durata della degenza in TIP

• Patologia di base che ha condotto al trapianto

Principali complicanze mediche precoci nel post-trapianto

• Complicanze immunologiche

– Primary non function

– Rigetto acuto

• Complicanze infettive

– infezioni postoperatorie/infezioni opportunistiche: batteriche, fungine

– Infezioni virali: CMV EBV, altri virus herpetici, adenovirus, parvovirus

• Complicanze neurologiche

– Post-operatorie

– secondarie ad immunosoppressione

• Complicanze da immunosoppressione

– Ipertensione

– Insufficienza/tossicità renale

– Intolleranza glucidica/diabete

Le complicanze mediche precoci del post –trapianto -1-

1 Complicanze immunologiche

PNF/rigetto iperacuto

RIGETTO ACUTO

2 Complicanze infettive

Infezioni battericheInfezioni fungine

Infezioni virali

Epoca precoce post –trapianto caratterizzata da:

•Maggiore necessità di immunosoppressione > rischio infettivo.

•Maggior rischio infettivo per sé (CVC; Drenaggi, degenza in TIP)

•Infezione in soggetto immunodepresso (es infezione da CMV)

modulazione risposta immune > rischio di rigetto

Le complicanze mediche precoci del post –trapianto -2-

Complicanze neurologiche Ipertensione

Insufficienza renale/tossicità renale

Intolleranza glucidica /diabete

Complicanze prevalentemente secondarie ad immunosoppressione

possibile espressività immediata/acuta nel post-trapianto correlata con

i maggiori livelli di immunosoppressione di tale periodo

Le complicanze immunologiche:PNF/Rigetto iperacuto

• Mancata ripresa di funzionalità dell’organo trapiantato nelle prime h post trapianto

• Verosimile patogenesi multifattoriale

– Insulto anossico/ischemico dell’organo trapiantato

– Rigetto iperacuto mediato da anticorpi pre-formati attivazione cascata del complemento trombosi vascolare intraparenchimale

Se persistente per più di alcune h necessità di ritrapianto

RIGETTO ACUTO • Terapia immunosoppressiva nelle prime settimane post-OLTX: tacrolimus

+ steroide in quasi la totalità dei pz

• Epoca di presentazione del rigetto: > incidenza nelle prime settimane post-OLTX, poi incidenza decrescente. Virtualmente sempre possibile.

•

• Incidenza: 20-50% dei pazienti. – Rigetto steroido-resistente: 13% dei casi di rigetto Split annual report 2006

acute rejectionAcute Cellular Rejection

24114 %39FK + Sim

161.219 %153FK

151.750 %12CyA+Sim

162.570 %47CyA

days after TxEps/PatientIncidencenGroup

Rigetto acuto

•Riduzione incidenza dall’introduzione del tacrolimus

•Manifestazioni cliniche: Febbre, irritabilità, malessere

•Alterazioni biochimiche: Leucocitosi con ipereosinofilia

Incremento AST/ALT/ALP/GGT, possibile incremento bilirubina

•Diagnosi : BIOPSIA EPATICA

Meccanismo d’azione:

attivazione cascata

immunitaria dopo

presentazione dell’antigene

riconosciuto come non self

al linfocita T

Rigetto acuto: caratteristiche istologiche

A: Inflammatory cell infiltration in portal area

B: Subendothelial infiltration of lymphocyte in central vein.

C: Intraepithelial lymphocyte infiltration of interlobular bile duct and necrotic ductal epithelial cells detached into bile duct.

D: Irregular epithelium fasciculate changing in small bile duct, as well as expansion and cholestasis of cholangiole.

Triade istologica del rigetto acuto

•Endotelite

•Infiltrazione linfocitaria portale con danno del dotto biliare

•Danno epatico parenchimale

Rigetto acuto: Terapia• Rigetto lieve: modulazione

dell’immunosoppressione in atto

• Rigetto moderato e severo:

Metilprednisolone ev bolo 10 mg/kg per 3 giorni consecutivi

Rigetto steroido-resistente:

Basiliximab (anti-IL2 receptor antibody)

(Antitymocyte globulin, monoclonal antibody OKT3)

Riciclo di steroide per os 2 mg/kg/die, a scalare gradualmente

sino alla posologia in corso al momento della diagnosi

Complicanze infettivetiming

– 1°mese:

Infez batteriche precoci post-chirurgia maggiore:

sepsi a partenza addominale/polmoniti/infezioni urinarie/colangiti/infezioni cvc)

– 2°-6° m:

Infez virali: ebv cmv hhv6 7 8

Infezioni fungine

- > 6 m: infezioni virali croniche

Complicanze infettivestrategie di difesa

• Prevenzione:

– Vaccinazioni pre-trapianto con tutti i vaccini disponibili: Polio-difto-tetano-pertosse-Haemophilus-HBV, MMR, VZV, anti-pneumococco, anti.meningococco

– Al trapianto: rimozione precoce presidi favorenti infezioni (accessi vascolari/drenaggi); riduzione degenza in ICU

• Profilassi

– Profilassi antibiotica pre-operatoria

– Profilassi infezioni fungine

– Profilassi infezioni virali (non più attuata)

– Profilassi infezione da Pneumocistis carinii trimetoprim/sulfametoxazolo 10 mg/Kg/die di TMP in 2 dosi per 3 gg/Sett per 6-12 mesi post-OLTX; alternativo: aerosol con Pentamidina.

Complicanze infettive- strategie di difesa (2)

• Terapia pre-emptive: monitoraggio attivazione infezione prima che compaiano i segni clinici e inizio terapia definita in base a soglia di infezione predefinita.

• Terapia dell’infezione conclamata: terapia antibiotica/antifungina/antivirale specifica

Infezioni batteriche

• Fattori di rischio:

– Immunosoppressione

– ferita chirurgica

– accessi vascolari

– Drenaggi

– Rigetto

– Stato nutrizionale al trapianto

Localizzazione:sepsi

addome-peritonite-infezione della ferita chirurgica

– polmone

– Vie urinarie

– Cateteri vascolari

– Via biliare: colangite (coledoco-digiuno-anastomosi ansa alla roux > rischio risalita germi da intestino a via biliare)

Infezioni batteriche: eziologia:

• Eziologia:

– Gram +: stafilococcus spp, enterococchi.

– Gram neg: klebsiella, E.Coli/enterobacteriacee/Pseudomonas A, Acinetobacter Spp

– Toxoplasma

• Terapia: empirica/mirata su antibiogramma

Infezioni fungine

• Candida: 1°mese (> parte dei casi di infezione fungina) trattabile in 2/3 dei pazienti.

• Aspergillo 2°-6°mese: infezione sistemica quasi sempre fatale

• Altre infezioni fungine: Mucormycosis , Coccidioidomycosis, Cryptococcus alta mortalità

• Sospettare infezione fungina in tutti i casi di: paziente trap con febbre elevata e in politp antibiotica

Profilassi con fluconazolo…abbandonata nel ns Centro

• Terapia: fluconazolo, amfotericina B liposomiale, voriconazolo

Infezioni virali: CMV

• Virus herpetico: elevata mortalità (5%) e morbidità (15.20%).

• Status donatore /ricevente: D+/R- è la condizione di più frequente riscontro nel bambino.

• Per riattivazione infezione latente nel donatore > rischio di contrarre infezione primaria nel post-trapianto.

• Per l’azione immunomodulante rischio aumentato di rigetto/infezioni fungine/sovrainfezioni batteriche (nocardia)/infezioni virali associate (HHV6/HHV7)

• Epoca di insorgenza: 1°mese (riattivazione infez latente in 35-70% dei casi).

• No profilassi (non previene ma ritarda l’infezione)

Infezioni virali: CMV

• STRATEGIA di monitoraggio e terapia pre-emptive:

controllo periodico CMV-DNA su sangue

Negativo: CMV DNA (metodo PCR quantitativo) < 44 Geq/mcL

Soglia di trattamento : CMV-DNA > 3000 GEq/10 mcL

Terapia

Ganciclovir 5 mg/Kg e.v. x 2 v/die per 2-3 w

Valganciclovir per os: 15 mg/kg x 2 v/die x 2-3 w

Stop terapia: dopo 2 controlli seriati di viremia negativa

Infezione conclamata da CMV

• Manifestazioni cliniche:

– Febbre, leucopenia, rash macuilo-papulare

– Epatite da CMV: alterazione indici di funzionalità epatica, positività genoma virale su biopsia

– Polmonite da CMV: insufficienza respiratoria

– Sintomatologia gastrointestinale (diarrea, enterorragia)

• Terapia

• I scelta: Ganciclovir 5 mg/Kg e.v. x2 v/die per 2-3 w

• II scelta: Foscarnet 9 mg/Kg e.v. x2v/die per 2-3 w

• III scelta: Cidofovir 5 mg/Kg e.v. q w per 2 w poi ogni 2 w

Infezioni virali: EBV

• Status Donatore e ricevente: Situazione più frequente in età pediatrica è D+/R-: > rischio di contrarre infezione primaria post-OLTX (60-80% dei pazienti)

• Nessuna profilassi disponibile

• Strategia pre-emptive: Monitoraggio periodico EBV-DNA (metodo PCR quantitativo) su sangue dalle prime settimane post-OLTX:

• ---settimanalmente nel I mese

• ---ogni 15 giorni nel II-III mese

• ---mensilmente dal IV al VI mese

• Se viremia > 10000 Geq/100000 mononucleati… soglia di allarme sorveglianza più frequente e riduzione dell’immunosoppressione ai livelli minimi possibili per l’epoca post-

OLTX

EBV

• INFEZIONE CONCLAMATA (possibile in epoca precoce post-OLTX):

– Sindrome mononucleosica (febbre, linfoadenopatia)

– Epatite da EBV

– Encefalopatia da EBV

Terapia: riduzione dell’immunosoppressione

farmaci antivirali (ganciclovir, aciclovir) di non dimostrata efficacia

Complicanza tardiva infezione da EBV non controllata: PTLD

Complicanze neurologiche• Epoca di manifestazione: Primo mese postOLTx (75-87%)

• Incidenza variabile: 8-43%

• Eziologia multifattoriale

Metabolica(alterazioni elettrolitiche: iperkaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia)/ipossico-ischemica/infettiva

Secondarie ad immunosoppressione (tacrolimus)

Tremori

Cefalea

Crisi convulsive (12%)

Patologia psichiatrica(disturbi del comportamento)

Disturbi visivi (sino alla cecità centrale)

PRES (associata ad ipertensione arteriosa)

Crisi distoniche

Paralisi periferiche

• In > parte dei casi reversibilità alla riduzione/modifica della tp immunosoppressiva

Complicanze precoci secondarie ad immunosoppressione con tacrolimus (e steroidi)

• Complicanze cardiovascolari

– Ipertrofia del setto

– Ipertensione arteriosa• Eccesso produzione fattori vasocostrittori; diminuita produzione

PG vasodilatatorie; aumentato riassorbimento di sodio, attivazione sistema simpatico, alterazione regolazione Ca intracellulare

• In genere transitoria nel bambino, frequente nei primi mesi post-trap, quando livelli immunosoppr sono più alti, tende alla reversibilità con la riduzione dell’immunosoppressione

• Terapia: Ca-antagonisti-Beta bloccanti

Insufficienza renale/tossicità renale

• Meno comune nel bambino vs adulto

– Si distinguono:

• Necrosi tubulare acuta (di origine ischemica)

• IRA pre-renale da deplez di volume

• Tossicità da inibitori della calcineurina:

induzione vasocostrizione arteriola afferente riduzione del GFR 20-50% Alterazione indici di funz renale (Aumento azotemia e creatinina, acidosi, iperkaliemia, ) strettamente collegati con livelli ematici del farmaco, reversibilità con riduzione dell’immunosoppressione.

Tossicità renale

In tutti i pazienti vi è un iniziale deterioramento della funzionalità renale.

Tale evento si manifesta con maggiore importanza e severità in pazienti con alcune patologie indicazione al trapianto: S. di Alagille,. Tirosinemia, malattia policistica, epatoblastoma (tossicità da pregressa chemioterapia).

Diabete intolleranza glucidica

• Diabete secondario ad immunosoppressione con tacrolimus e steroide raro nel bambino.

• Possibile riscontro transitorio di iperglicemia, con normalizzazione alla riduzione dell’immunosoppressione

• Possibile peggioramento di diabete pre-esistente al trapianto (OLTX in fibrosi cistica)

Conclusioni

• Le complicanze mediche precoci nel trapianto di fegato pediatrico si possono riassumere in 3 principali categorie: complicanze immunologiche, complicanze infettive, complicanze secondarie all’immunosoppressione

• Presentano prevalentemente carattere di reversibilità, ma possono rappresentare punto di partenza per complicanze a distanza.

• La patologia di base può condizionarne la gravità e la risposta più o meno efficace al trattamento