complejo hla
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PROCESOTRANSCRIPT
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Dra. Patricia Mara OFarrill Romanillos R3AIC
Mxico, D.F. a 21 de Junio del 2012
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Molculas cuya funcin especfica es la presentacin de antgenos a los linfocitos T
A travs del receptor de linfocitos T
Estn presentes en todas las especies
Inmunologa celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
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Marcadores moleculares
Ubicados en la superficie
celular
Ayudan a exteriorizar el
ambiente intracelular
Confieren al individuo una
identidad tisular propia,
reconocida
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Alta homologa estructural y
funcional entre especies
Especialmente:
Ratn Hombre
Middletons Allergy 7th ed, 2008
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Se descubri como un locus
gentico.
Cuyos productos eran responsables:
Rechazo agudo de injertos tisulares
Realizados en cepas
consanguneas de ratones
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En el ratn se denominan
antgenos H-2
Los genes que las codifican se
localizan en el cromosoma 17
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Las molculas del MHC del ser humano
se denominan:
Antgenos leucocitarios
humanos (HLA)
Son equivalentes
a las molculas
H-2 del ratn
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
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En el caso humano, el primer antgeno de histocompatibilidad
descrito fue Mac
En la actualidad definido como HLA-A2
Descubierto por Jean Dausset en 1958
Middletons Allergy 7th ed, 2008
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Los 2 tipos de genes del MHC polimorfos
Denominados genes de la Clase I y clase II
MHC clase I: presenta antgenos a LT CD8+ MHC clase II: presenta antgenos a LT CD4+
Codifican dos grupos de protenas con estructuras homlogas pero distintas.
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
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En una poblacin hay formas alternativas mltiples de un gen.
Las protenas codificadas tambin son diferentes entre individuos de la misma especie.
Los genes del MHC son los
ms polimorfos del genoma:
Cada persona expresa todos los alelos del MHC heredados de ambos padres.
Se expresan de forma
codominante en cada individuo:
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El conjunto de alelos presente en cada cromosoma se
denomina:
Haplotipo del HLA.
Middletons Allergy 7th ed, 2008
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Todas las molculas de MHC comparten determinadas caractersticas estructurales
Son fundamentales para su funcin en :
Presentacin de pptidos
Reconocimiento Ag por LT
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
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Cada molcula del MHC consta de:
Hendidura extracelular o
surco que se une a pptidos
Seguida de un par de dominios
de Ig
Est anclado a la clulas por:
Dominios transmembranarios
Citoplsmicos
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Los aminocidos polimorfos de las molculas del MHC:
Se localizan y son adyacentes a la hendidura que se unen a los pptidos.
Hendidura formada por el plegamiento de los extremos amino de las protenas codificadas por el MHC.
Hlices pareadas que descansan sobre una superficie de:
Lmina de 8 hebras con plegamiento .
Compuesta de:
Middletons Allergy 7th ed, 2008
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Los residuos polimrficos:
Aminocidos que varan en los diferentes alelos del MHC.
Se localizan en el interior y alrededor de la hendidura.
Los dominios similares a las Ig:
Contienen sitios de unin a las molculas de los LT CD4 y LT CD8
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Constan de:
Dos cadenas polipeptdicas unidas
de forma no covalente:
Cadena o pesada con un peso
de 44 a 47 kD
Subunidad de 12 kD no codificada por el MHC denominada: 2 -microglobulina
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
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Los segmentos N-terminal de la
cadenas 1 y 2 de la cadena a, interactan para
formar una plataforma.
De una lmina de 8 hebras
antiparalelas con plegamiento .
Soportan 2 hebras paralelas
hlices a.
Esto forma la hendidura de
unin a los pptidos del
MHC I
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
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Se fijan a la hendidura pptidos
de 8 a 11 aa
Con una conformacin extendida y
flexible
Los pptidos grandes no
pueden unirse
Las protenas globulares
originales tienen que ser procesadas
Los aminocidos polimorfos estn limitados a las
cadenas 1 y 2
El segmento 3 tiene un bucle que acta como punto de unin a CD8.
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La cadena ligera se denomina 2 microglobulina debido a :
Movilidad electrofortica: 2 Tamao: micro
Solubilidad: globulina
Interacta de manera no covalente con dominio 3
No vara entre todas las molculas de MHC I
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Una cadena a Una b2 microglobulina Pptido antignico unido
La molcula totalmente ensamblada es un heterodmero que consta de:
La expresin estable del MHC requiere la presencia de los 3 componentes
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3 dominios: alfa-1, alfa-2 y alfa-3
3 regiones: variable, hidrofoba y una intracelular
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
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Todos los individuos normales expresan:
6 molculas clase I diferentes en cada clula
Contienen cadenas a derivadas de 2 alelos de los genes:
HLA-A HLA-B HLA-C
Heredadas de los progenitores
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Molculas MHC clase I
Clsicas:
HLA-A, HLA-B, HLA-C
No clsicas:
CD-1 HLA-E HLA-F HLA-G HLA-H
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CD-1: presenta glicolpidos bacterianos:
CD1A, CD1B, CD1C, CD1D y CD1E
HLA-E: trofoblasto inhibe al
linfocito NK, lo que favorece la tolerancia
fetal.
HLA-F: No se expresa en la
superficie celular, si lo
hace, regula a NK y TCD8.
Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141
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HLA-G: expresa en clulas del timo y del
trofoblasto, donde inhibe a NK.
HLA-H: Codifica a la protena HFe que
regula negativamente la absorcin de hierro.
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Compuesta por 2 cadenas polipptidicas asociadas de forma no covalente:
Cadena : 32 a 34 kD
Cadena : 29 a 32 kD
Ambas cadenas codificadas por genes polimorfos de MHC
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La mayor parte de los polimorfismos se encuentran en la cadena
Similar estructuralmente a la de MHC I
Los segmentos N- terminales de las cadenas 1 y 1interactan para:
Formar la hendidura de unin a pptidos
Nat Rev Immunol. 2005, 5: 459-71
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El punto de unin para CD4 es un
bucle presente en las cadenas 2 de
MHC II.
La molcula de MHC II ensamblada compuesta por:
Cadena
Cadena Pptido antignico unido
La expresin estable sobre superficie celular requiere:
3 componentes del heterodmero
Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141
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4 regiones: variable, hidrofoba,
hidrofila y una intracelular
4 dominios: alfa-1, alfa-2, beta-1 y
beta-2
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Cada individuo heterocigoto hereda 6-8 alelos del MHC clase II.
3 4 de cada progenitor
El nmero total de molculas MHC II expresadas puede ser mucho mayor a 6.
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Clsicas:
HLA DR, HLA DQ, HLA DP Se encuentran en linfocitos y fagocitos
No clsicas:
HLA DM, HLA DO, HLA DN Se encuentran en vesculas intracelulares HLA-DM favorece la unin del MHC II con el
pptido antignico
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
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Inmunologa celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
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The Journal of Immunology 167:1274-1282. 2001
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Inmunologa celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
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Las molculas del MCH muestran
variabilidad amplia frente a pptidos.
La especificidad fina del
reconocimiento del Ag depende
de los RLT.
Cada molcula de MHC presenta
una nica hendidura para
los pptidos.
Esta se une a slo un pptido a la
vez.
Cada MHC se puede unirse a
gran cantidad de pptidos.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
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Si un LT especfico frente a un pptido se
estimula con clulas
presentadoras de Ag que le
presentan dicho pptido.
La respuesta se inhibe al aadir
otros pptidos de estructuras similares.
Mltiples pptidos compiten para
fijarse a la hendidura del
MHC.
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Existen en un individuo heterocigoto:
6 molculas de MHCI
10 molculas de MHC II
Debe ser capaces de presentar pptidos de una nmero de Ag protenicos.
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Los aminocidos de un pptido que se unen a MHC son diferentes a los reconocidos por LT.
Los pptidos que se unen a molculas de MHC comparten caractersticas estructurales que favorecen esta interaccin:
Tamao de los pptidos:
MHC I: 8 a 10 aa MHC II: 10 a 30 aa
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La asociacin entre pptidos antignicos y molculas del MHC:
Es una interaccin saturable
Con una velocidad de disociacin lenta
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Pptidos extraos
Derivados de antgenos del propio sujeto
Las molculas del MHC no discriminan entre:
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Pptidos Hendiduras de MHC
Es una interaccin no covalente
mediada por aa tanto en:
Se pueden localizar en medio o en los extremos del pptido
Los aminocidos de anclaje del
pptido, lo anclan a la hendidura del
MHC.
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No todos los pptidos utilizan residuos de anclaje para unirse a MHC
Especialmente a las de clase II.
La mayora de los aa que se encuentran en el interior y alrededor de la hendidura de unin con polimorfos.
Diferentes alelos favorecen la unin de distintos pptidos.
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El pptido es responsable de la especificidad fina del reconocimiento del Ag.
Los aa del CPH son responsables de la restriccin de los LT por el MHC.
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En cada meiosis producen entrecruzamientos del MHC con una frecuencia del 4%.
El MHC humano ocupa un largo segmento de ADN: 3500 kb.
-2 microglobulina la codifica un gen en cromosoma 15.
En los seres humanos el MHC se localiza en brazo corto cromosoma 6.
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Muchas protenas implicadas en:
Procesamiento de Ag
Presentacin de pptidos a LT
Son codificadas por genes localizados en MHC
Los genes de la clase I: HLA-A, HLA-B, HLA-C estn en porcin ms telomrica del locus.
Los clases II ms centromricos
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Dentro del locus de clase II se encuentran los genes que
codifican protenas esenciales en el
procesamiento de Ag:
TAP: transporta pptidos desde el citosol hasta el interior del RER
Proteasoma: degrada protenas citoslicas en pptidos que posteriormente son presentados por MHC I
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Diversos componentes complemento 3 citocinas relacionadas estructuralmente:
TNF
Linfotoxina
Linfotoxina Algunas protenas del shock trmico
Entre los grupos de genes del MCH I y II existen genes que codifican:
Se han llamado MHC III
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El extraordinario polimorfismo de las MCH
se ha generado por conversin gentica no
por mutaciones puntuales.
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Prcticamente todas las clulas nucleadas
La molcula de clase I se
expresan de forma
constitutiva en:
Clulas dendrticas Linfocitos B Macrfagos
MHC clase II en:
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Restringidos por las clases I y II
LT CD8- clase I: destruyen microrganismos intracelulares como
virus
LT CD4- clase II: reconocen Ag presentados por las clulas dendrticas
en ganglio linfticos perifricos.
Este patrn de expresin del MHC est ntimamente ligado a las funciones de los LT.
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La expresin de MHC , aumenta por
las citocinas producidas por:
Respuesta inmune innata
Respuesta inmune
adquirida
MHC clase I:
INF , INF , INF , TNF, Linfotoxina
MHC clase II:
INF
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Grado de sntesis de MHC
Expresin en la superficie celular
La intensidad de la transcripcin es el principal determinante de:
Activador transcripcin clase II
Acta como regular de la expresin de genes clase II
ATCII:
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Rev Invest Clin 2005; 57 (2): 132-141