como crecen los niÑos · paciente de 6 años y 3 meses de edad, de sexo ......

268 Medicina Infantil Vol. XXIV N° 3 Septiembre 2017

EJERCICIOS CLINICOS

COMO CRECEN LOS NIÑOS

Dres. A. Solari Moro1, G. Felizzia2, A. Glembocki3, S. Gil4, V. Iglesias1, J. Messina1, J. Reynoso1, N. Pabón1, R. Martinitto1

CASO CLINICOPaciente de 6 años y 3 meses de edad, de sexo

masculino, oriundo de Bolivia, seguido en los 2 últi-mos años por nutricionista por sobrepeso.

Como antecedentes personales es un recién nacido de término (38 semanas) de peso alto para la edad gestacional: 4170 gr. (P97), Talla: 50 cm (P50) y PC: 35 cm (P50). Antecedente de apendi-cectomía a los 5 años. Concurre a primer grado con buen rendimiento escolar. Comienza a los 4 años de edad con aumento progresivo de peso. Como antecedentes familiares es único hijo de una pareja no consanguínea. El único antecedente relevante de patología familiar es el tío materno con Lupus Eri-tematoso Sistémico. Consulta a nuestra institución para una segunda opinión.

Al momento del examen físico el niño presenta-ba: Peso 32.6 kg (P >97), Talla 117 cm (P50) IMC 23.8 (P > 97), adecuación P/T 149,57%, Superficie Corporal 1m2. Figuras 1, 2 y 3. Obesidad central, acné y ligera hepatomegalia.

Como otros datos importantes no recibe medi-cación, presenta giba dorsal, facies cushingoide, muguet oral, TA 160/110 mmHg (P >99 ambos),

descamación y eritema interdigital en ambos pies, lanugo axilar, Mama 1 con lipomastia, vello pubiano 3, Genitales 2-3.

1 Servicio de Clínica Pediátrica.2 Servicio de Hemato-Oncología.3 Servicio de Anatomía Patológica.4 Servicio de Endocrinología.Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

Figura 1: Tabla de Percentilo de Peso Niños. Nacimiento, 19 años.

Años 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19Edad

Kg8075706560555045403530252015105

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Ejercicios Clínicos 269

n Con estos datos, ¿cuál sería su diagnóstico sindrómico en este paciente?

El paciente presenta obesidad central, hiper-tensión arterial, pubertad precoz (vello pubiano y genitales adelantados para la edad), los cuales se-

rían síntomas y signos de hipercortisolismo y virili-zación. Como diagnósticos diferenciales podemos encontrar: obesidad de causa primaria, síndrome metabólico e hipotiroidismo.

En la Tabla 1 se muestran los Síntomas y signos de hipercortisolismo.

n ¿Qué exámenes complementarios pediría?

Al paciente se le solicita: Laboratorio: Hemo-grama con Glóbulos Blancos 9000/mm3 N 67%, L 23%, M 10%, B 0%, E 0%; Hb: 16.3 gr/dl, VCM 85 fl, MCH 29pg, MCHC 35g/dl, ADE 14%. Glucemia 86 mg/dl. Quick 100% KPTT 34” Urea 15 mg/dl, Creatinina 0.48 mg/dl, EAB : pH 7.34, pCO2 46.9 mmHg, pO2 35 mmHg, Bic 25, Sodio 142 mEq/l, Potasio 2.7 mEq/l, Cloro 103 mEq/l, Fósforo 3.9 mg/dl, Calcio 9.7 mg/dl, Magnesio 2.2 mg/dl, Hepato-grama: anictérico GOT18 UI/l, GPT 16 UI/l, FAL 194 UI/l, Albúmina 4.65 g/dl, Hormonas tiroideas (T3, T4 total y libre, TSH) en valores normales, Colesterol 198 mg/dl, Triglicéridos 166 mg/dl, LDLcol 98 mg/dl, HDL col 59 mg/dl.

Ante estos resultados y la clínica se solicita la-boratorio hormonal:• ACTH: menor 5 pg/ml (VN: 6-76 pg/ml).• Cortisol: 12.4 µg/dl (VN: 5-25 µg/dl).• FSH: 0.56 mUI/ml (VN: 0.4 mUI/ml).• LH: <0.06 mUI/ml (VN: 0.32 mUI/ml).• Testosterona: 0.92 ng/ml (VN: menor 1 ng/ml).• Aldosterona: 102.2 pg/ml (VN: hasta 340 pg/ml).• Renina: < 0.32 ng/dl (VN: 0.3-1.9 ng/dl).

TABLA 1: SINTOMAS Y SIGNOS DE HIPERCORTISOLISMO.

Síntomas Signos

Aumento de peso central Obesidad troncular

Astenia Acúmulo graso retrocervical

Dolores óseos Plétora facial

Edemas Edemas

Disminución de fuerza muscular

Miopatía proximal

Hematomas frecuentes Fragilidad capilar aumentada

Cólicos nefríticos Disminución del volumen testicular

Impotencia/infertilidad Atrofia mamaria

Alteraciones menstruales Hirsutismo

Alteraciones psiquiátricas Hipertensión arterial

Acné Estrías rojo-vinosas

Figura 2: Tabla de Percentilo de Estatura Niños. Nacimiento, 19 años.

Años 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19Edad

cm

180

170

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

32

30

28

26

24

22

20

18

16

14

12

10

Figura 3: Tabla de Percentilo IMC Niños. 5 años - 19 años.

Años 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Edad

IMC

(Kg/

m2 )




• Insulina: 6.7 U/ml (VN: 2-20 U/ml).• Delta 4: 1.25 ng/ml (VN: 0.53-2.81 ng/ml).• 17OHP4: 3.5 ng/ml (VN: 0.42-3.5 ng/ml).• SDHEA: 1150 ng/ml (VN: 100-600 ng/ml).Y también:• Telerradiografía de tórax: normal.• ECG: con trastornos de la repolarización, sin

signos de hipertrofia ventricular.• Fondo de ojo: normal.

n ¿Cómo interpreta estos resultados?

Desde el punto de vista endocrinológico estos valores muestran aumento de los andrógenos adre-nales para la edad del niño. La ACTH en valores bajos sugiere producción de andrógenos adrenales independientes de la misma. Si bien estos valores confirman hiperandrogenismo, no se puede realizar diagnóstico de hipercortisolismo, lo cual requiere realizar cortisol libre en orina de 24 hs o cortisol en saliva a las 23 hs y de ser necesario prueba de inhi-bición con dexametasona para confirmar diagnóstico.

n ¿Cómo proseguiría el plan de estudios?

Se solicita :• Ecografía abdominal: Masa adrenal izquierda só-

lida, heterogénea, con calcificaciones, que mide 6.7 x 8 x 6 cm.A fin de poder estudiar en forma más correcta

la tumoración abdominal y el laboratorio endocrino-lógico se solicita:• Cortisol libre urinario (CLU) 2 determinaciones:

1°) 241 µcg 2°) 245 µcg (VN 10-100 µg/24hs), Cortisol libre saliva a las 23 hrs: 0.95 µg/dl. (VN: 0.4 µg/dl).

Estos resultados confirman hipercortisolismo en-dógeno dado el importante aumento en la produc-ción diaria de cortisol mostrado por el CLU en 24 hs como por presentar a las 23 hs Cortisol libre en saliva mayor a 0.4 ug/dl, lo cual se asocia con un 98% de especificidad y 96% de sensibilidad a hipercortisolismo endógeno. La ACTH baja se produce por inhibición, por exceso de cortisol.

• TAC de Abdomen donde se observa formación oval suprarrenal izquierda con refuerzo hetero-géneo con contraste endovenoso. Mide 8,75 cm x 7.87 x 7.78 cm. Comprime el polo superior del riñón izquierdo al cual desplaza inferiormente. Se observa estructura vascular dilatada que emer-ge de la masa descripta con probable trombosis tumoral que desemboca en la VCI (Vena Cava Inferior). Vasos mesentéricos peritumorales in-gurgitados. Páncreas de densidad conservada, la cola se encuentra desplazada hacia arriba y hacia delante por la masa suprarrenal. Ambos riñones con adecuada captación del medio de contraste sin dilatación de la vía urinaria. Figura 4, 5, 6.

Se realiza el diagnóstico de tumor adrenal fun-cionante y se comienza la estadificación del mismo. Se solicita centellograma óseo con Tc 99 que es normal y TAC de tórax que muestra imagen nodular de 3 mm en segmento superior LII. Dicha imagen, si bien podría corresponder a enfermedad metastási-ca, se consultó con Servicio de Imágenes y quienes dadas las características inespecíficas de la lesión, concluye que se trata de una imagen no categórica de metástasis pulmonar.

n ¿Cómo continúa la evaluación del paciente?

Se realiza evaluación multidisciplinaria con nutri-ción, endocrinología, oncología, nefrología, cardio-

Figura 4: TAC de abdomen. Corte axial. Masa suprarrenal izquierda.

Figura 5: TAC de abdomen. Corte coronal. Masa suprarrenal izquierda.




logía, cirugía general e imágenes. Se indica dieta hiposódica, y amlodipina para manejo de la hiper-tensión arterial. Se le indica ketoconazol, como in-hibidor enzimático de la síntesis de cortisol, el cual se suspendió 48 hs antes de la cirugía. Se progra-ma la misma. Al momento de la cirugía se indica hidrocortisona a dosis antiestrés, dada la inhibición en la producción hormonal existente en la glándula adrenal contralateral a la del tumor. Se realiza su-prarrenalectomía a través de laparotomía.

Se envía la masa a Anatomía Patológica quien describe:• Formación nodular de 9 x 8 x 5.9 cm que pesa

202g.

• Cápsula fibrosa parduzca. Proliferación neoplási-ca constituida por células grandes con marcado pleomorfismo (Fuhrman grado IV), núcleos hi-percromáticos, amplio eosinófilo (60%) o claro (40%) con nucléolo evidente y vacuolas intra-citoplasmáticas. Disposición difusa en 80% de la superficie tumoral y constituyendo nódulos en la superficie restante.

• Se encuentra rodeada por una gruesa cápsula de tejido conectivo a la que infiltra totalmente en un sector, evidenciándose en un área focal mar-gen quirúrgico positivo. Presencia de invasión sinusoidal y venosa. Se reconocen siete crite-rios de Weiss (7/9: alto grado nuclear, más de 5 mitosis/50CGA, arquitectura difusa en más de un tercio del tumor, necrosis e invasión sinusoi-dal, invasión venosa e invasión capsular) y cua-tro criterios de los propuestos por J A Wieneke (4/9: extensión a la vena cava, invasión venosa, invasión capsular y necrosis) para neoplasias cortico-adrenales en pacientes pediátricos.Con estos datos se confirma el diagnóstico de

carcinoma córtico-adrenal con 7/9 criterios de Weiss y 4/9 criterios de Wieneke. Peso: 202 g. Tamaño tumoral: 9 x 8 x 5.9 cm. Margen quirúrgico en con-tacto con la lesión. En ambos Scores la presencia de cuatro o más criterios se considera predictora de malignidad.

Luego de la cirugía y de recibir dosis antiestrés, el paciente continúa medicado con Hidrotisona a dosis sustitutiva.

Desde el punto de vista oncológico se asume al paciente con enfermedad localizada y dado el volumen tumoral (> 200 cc), el peso (> 100 gr), las posibilidades de enfermedad residual (margen que contacta con la lesión) y la presencia de trom-bo tumoral, todos factores de mal pronóstico, se clasifica al paciente como estadio III. Por lo tanto, inicia quimioterapia según protocolo COG (Proto-colo Colaborativo del grupo norteamericano Chil-drens Oncology Group). Basado en un esquema de 3 drogas (Cisplatino, Etopósido, Doxorrubicina) con el agregado de Mitotano (derivado insecticida que causa necrosis adrenocortical) ampliamen-te usado en adultos pero que no disponemos en nuestro país.

Figura 6: TAC de Abdomen. Corte sagital. Masa suprarrenal izquierda.




TUMOR MALIGNO DE GLANDULA SUPRARRENAL

Los tumores adrenocorticales se encuentran entre los tumores endócrinos más raros y agresi-vos. Representa solo un 0,2% de los tumores malignos pediátricos. Se calcula una incidencia anual de solo 0,2-0,3 por millón. Algunas regiones, como el sur de Brasil tienen una incidencia hasta 10 veces mayor1.

Se han implicado factores predisponentes en más del 50% de los casos, siendo el más frecuente, la mutación del gen p53 (Síndrome de Li-Fraumeni)1.

Los tumores adrenocorticales en general se presentan antes de los 5 años (edad media 3-4 años) aunque la incidencia responde a una curva bi modal con un segundo pico menor entre los adolescentes (15% de los casos). Hay una predominancia del sexo femenino (niña: niño, 1,5 a 1).

En una revisión de Lack et al, parece que hay un cierto predominio de la glándula derecha frente a la izquierda. Los tumores adrenocorticales bilaterales son extremadamente raros, lo mismo que las localizaciones ectópicas.

Al contrario de los adultos, casi todos los tumores adrenocorticales son funcionales (90%), cau-sando alteraciones endócrinas que llevan al diagnóstico2.

Muchos tumores pediátricos que son clínicamente benignos tienen hallazgos anatomopatológicos que, comúnmente se asocian con malignidad en tumores de adultos. Dado que los tumores corticoa-drenales en niños son raros, es difícil sacar conclusiones definitivas sobre el impacto pronóstico de los hallazgos morfológicos. La experiencia limitada de la mayoría de los patólogos con estos tumores puede contribuir a la tendencia a sobrediagnosticar estos tipos de tumores como un carcinoma. Según esto, el patólogo se encuentra con la dificultad de determinar si se encuentra ante una tumoración corticoadrenal benigna (adenoma) o maligna (carcinoma), con el añadido de que los carcinomas muestran una pobre supervivencia a los 5 años.

Al contrario de la población adulta, la tasa de tumores funcionantes en la población pediátrica es de un 90%. Menos de un 10% son asintomáticos al diagnóstico. La mayoría de los niños presentan virilización, seguido por Síndrome de Cushing, que a menudo se presenta junto a la virilización (60%); un Síndrome de Cushing puro es infrecuente.

Los tumores adrenales en la edad pediátrica son generalmente mixtos (virilizantes-Cushing). El 90% de los paciente se presentan con signos de virilización clínica secundario a la producción autónoma de andrógenos adrenales. El síndrome de Cushing se presenta en un tercio de los pacientes pero en forma aislada solo en el 8% de los pacientes.

La obesidad en los niños tiende a ser generalizada en vez de troncular. La feminización es inusual, así como el hiperaldosteronismo primario. Los tumores adrenocorticales que segregan andrógenos exclusivamente son infrecuentes. Los rasgos de la virilización en las niñas incluyen aumento de la masa muscular (hábito hercúleo), así como clitoromegalia, presencia de pelo facial, voz grave, y la aparición de vello púbico. El exceso de andrógenos en niños causa precocidad sexual con alarga-miento del pene y presencia de vello púbico (Tabla 2).

La producción de andrógenos autónoma genera virilización con: hipertrofia de clítoris, agrandamiento del tamaño peneano, pubarca precoz, acné, hirsutis-mo, voz grave, alta talla aumento de la velocidad de crecimiento y adelanto de edad ósea. El exceso en la producción de cortisol genera aumento de peso, estrías, distribución centrípeta de la grasa facies de luna llena, giba dorsal e hipertensión arterial.

Macroscópicamente, los tumores adrenocorticales varían ampliamente en tamaño (de 2,4 a 19 cm) y peso (de 18 a 6000 gramos). Puede haber áreas de hemorragia y necrosis.

La diferenciación histológica entre tumores adre-nocorticales benignos y malignos se basa actual-mente en los criterios de Weiss et al. (Tabla 3), en la tinción inmunohistoquímica para vimentina y en el índice proliferativo, pero el valor pronóstico de estos

1. Hiperfunción Endocrina (hipercorticalismo):

-Hipercortisolismo (Síndrome Cushing)

-Hiperaldosteronismo (Síndrome Conn)

-Virilización

-Feminización.

-Síndrome endocrino mixto

2. No funcional o no hiperfuncional

3. Estatus funcional desconocido

TABLA 2: CLASIFICACION FUNCIONAL DE LOS TUMORES ADRENALES CORTICALES.




criterios en los casos pediátricos son todavía poco claros. La necrosis tumoral, la invasión vas-cular y capsular, tres apartados de los criterios de Weiss, así como el gran tamaño de la tumoración se relacionan con malignidad y peor pronóstico. Por otra parte, el recuento de mitosis y las mitosis atípicas, dos criterios mayores para Weiss, así como la tasa de proliferación (indicado por el Ki-67 y la tinción positiva para p53) y la inmunotin-ción para vimentina, parecen irrelevantes para el comportamiento clínico futuro de los tumores en la población pediátrica. Vargas et al. concluyeron que la tinción para p53 y el índice proliferativo (Ki-67) podrían ser de interés para diagnosticar carcinomas adrenales, así como para predecir su comportamiento clínico, pero los tumores pe-diátricos usualmente tienen índices proliferativos más elevados comparados con los tumores en adultos. Cagle et al. reportaron que los tumores pediátricos tienen más probablemente mitosis,

necrosis y pleomorfismo nuclear comparados con los adultos. La presencia de 3 o más criterios se correlaciona altamente con un comportamiento maligno ulterior.A diferencia de los criterios histopatológicos de Weiss, utilizados para predecir malignidad en los

tumores de adultos, que se encuentran establecidos con claridad en la literatura; los criterios para los tumores pediátricos permanecen poco definidos. Se sigue tratando de establecer criterios especiales para pediatría porque los carcinomas pediátricos que concentran múltiples criterios histológicos pre-dictores de malignidad del Score para adultos exhiben comportamiento clínico benigno.

La doctora Jacqueline A. Wieneke propone los siguientes criterios de malignidad en neoplasias adrenocorticales en pacientes pediátricos, usando como punto de corte que predice malignidad 4 o más criterios de malignidad. Describe una serie de rasgos o criterios macroscópicos y microscópicos de malignidad para los tumores corticoadrenales en la población pediátrica que cuando se agregan, parece que predicen un comportamiento biológico más agresivo. Cuantos más rasgos se vean, mayor tendencia a la malignidad de la lesión (Tabla 4).

Nuestro paciente presentaba 7/9 criterios de Weiss y 4/9 de Wieneke y como se explicó anterior-mente presentaba factores relacionados de mal pronóstico. Por lo tanto se decidió realizar no solo tratamiento quirúrgico, sino además sistémico con quimioterapia. A pesar de ello, el pronóstico en pacientes con estadio III es especialmente pobre con recurrencias hasta el 70%. Las recurrencias

pueden ser loco-regionales (15-25%) metastásica aislada (50%) o combinadas (25-30%).

En los adultos, la diferenciación entre adenoma y carcinoma está bien establecida según los crite-rios de Weiss, así como la inmunotinción para vi-mentina y tamaño tumoral. Sin embargo, no se han establecido criterios diagnósticos claros para los tumores adrenocorticales pediátricos. Es más, la mayoría de los tumores en niños se diagnostican siguiendo los criterios de Weiss. Según esto, mu-chos tumores adrenocorticales pediátricos serían diagnosticados como carcinomas, pero tendrían un comportamiento biológico benigno, sin recurrencia tumoral o metástasis en un periodo de seguimiento amplio, por lo que es razonable pensar que, en realidad fueran benignos. Para algunos autores, el uso de los criterios de Weiss para adultos puede ser inapropiado para el diagnóstico diferencial de los tumores adrenocorticales en niños.

1. Alto grado nuclear. Criterios de Fuhrman

2. Más de 5 mitosis en 50 CGA

3. Mitosis atípicas

4. < 25% de las células tumorales son células claras

5. Arquitectura difusa (≥ 33% de las células tumorales)

6. Necrosis

7. Invasión venosa (músculo liso en la pared)

8. Invasión sinusoidal (no músculo liso en la pared)

9. Invasión capsular

TABLA 3: CRITERIOS DE WEISS PARA DISTINGUIR NEOPLASIAS ADRENO CORTICALES BENIGNAS DE MALIGNAS.

1. Peso tumoral mayor a 400 g

2. Tamaño tumoral mayor a 10.5 cm

3. Extensión a tejidos blandos periadrenales u órganos vecinos

4. Invasión de vena cava

5. Invasión venosa

6. Invasión capsular

7. Presencia de necrosis tumoral

8. Más de 15 mitosis en 20 CGA

9. Presencia de mitosis atípicas

TABLA 4: CRITERIOS HISTOLOGICOS DE MALIGNI-DAD PROPUESTOS PARA TUMORES ADRENOCOR-TICALES EN LA POBLACION PEDATRICA.




Es importante señalar que no hay ningún rasgo histológico que por si solo sea diagnóstico de ma-lignidad en los tumores de la corteza adrenal. Especialmente en la población pediátrica, en el diagnós-tico de neoplasias endocrinas se deben considerar toda una serie de rasgos histomorfológicos (Tabla 4) antes de que se haga el diagnóstico de carcinoma de corteza adrenal. Si bien los únicos hechos que se pueden tomar como certeros de malignidad adrenal primaria son la presencia de enfermedad recurrente o metastásica. Existen estudios donde se han analizado los distintos factores pronósticos para establecer el comportamiento clínico y parece tener especial implicancia el tamaño tumoral (61% de recurrencias en tumores mayores de 200 gr vs 13% en tumores más pequeños)1.

Los medicamentos que inhiben la síntesis de esteroides son efectivos para el control del hipercor-tisolismo y se deben utilizar de manera temporal cuando el cuadro clínico del paciente lo requiera. Dentro de los fármacos inhibidores enzimáticos de la síntesis de cortisol, el ketoconazol es de primera elección. Distintos estudios demuestran que este fármaco es efectivo y generalmente bien tolerado en el tratamiento del hipercortisolismo; sin embargo, hay que tener en cuenta que el tratamiento me-dicamentoso es paliativo y que su uso se debe reservar como coadyuvante previo a la cirugía. Dicha medicación se suspende 48 hs previas a la cirugía.

El pilar del tratamiento de este tipo de tumores es el quirúrgico. Una resección completa puede lle-varse a cabo en el 70% de los pacientes. El rol de la quimioterapia en el manejo de los niños con este tipo de tumores no está bien establecido. A pesar de esto, su uso junto con la utilización de mitotano está indicado en los pacientes con enfermedad localmente avanzada o en enfermedad metastásica.

El pronóstico en general es pobre, con sobrevidas globales a 5 años que van del 54 al 74% de-pendiendo del estadío (90% Estadios I hasta menos del 10% en estadio IV)1.

No existen marcadores histológicos ni moleculares confiables para definir un factor pronóstico. La resección completa del tumor y el tamaño tumoral son los factores pronóstico más importantes.

CONCLUSIONFrente a epidemia de sobrepeso y obesidad el pediatra debe estar alerta a las distintas etiologías.Es fundamental valorar los signos y síntomas específicos sugestivos de síndrome de Cushing y

derivar en forma oportuna si el diagnóstico presuntivo es hipercorticismo a un centro de mayor com-plejidad para un diagnóstico y tratamiento temprano.

REFERENCIAS1. Ribeiro R, Rodriguez-Galindo C, Zambotti G. Adrenocortical tumors in Childrens. Disponibe en: https://www.cure4kids.org/ums/oncopedia/

case_detail/chapter/?id=13. Acceso en: 7/5/2017.2. Polania D, García Linares J, García Linares C, et al. Carcinoma corticoadrenal. Revisión de Tema. Rev Fac Med. 2011; 19(2): 207-16.3. Gallego M, Sarrión C, Grau A, et al. Carcinoma suprarrenal virilizante en la infancia. Revisión de la bibliografía. Endocrinol Nutr. 2005;

52(4): 169-72.4. King D, Lack E. Adrenal cortisol carcinoma. A clinical and pathologic study of 49 cases. Cancer. 1979; 44(1): 239-244.



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