Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France?

Martin Schlumberger

Médecine Nucléaire et Cancérologie Endocrinienne

Institut Gustave-Roussy. Université Paris Sud. France

c

La thyroïde

Cellules folliculaires: tumeurs folliculaires

Cellules C (calcitonine): cancer médullaire

Iode-

Tg-

T3/T4

Goitre, nodules

LA TSH CONTRÔLE LA THYROÏDE

La TSH stimule la fixation de l’iode et la production d’hormones T3 et T4.

La sécrétion de TSH est freinée par la T4 circulante

Lorsque la TSH est freinée, il n’y a pas de fixation d’iode et la synthèse hormonale est diminuée.

CANCER DE LA THYROÏDE

Les nodules thyroïdiens sont fréquents

Environ 5% des nodules thyroïdiens sont cancéreux.

En France en 2005:

4000 nouveaux cas par an ;

300 décès par cancer de la thyroïde par an;

80 000 personnes surveillées pour cancer de la thyroïde.

Trois fois plus fréquents chez les femmes

Age médian de survenue: 45 ans

Prise en charge simplifiée par les recommandations

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Incidence Hommes

Mortalité Hommes

+2.89%

-1.37%0

1

2

3

4

5

6

7

8

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Incidence Femmes

Mortalité Femmes

+4.8%

-1.87%

CANCER DE LA THYROÏDE – FRANCE

L’augmentation de l’incidence est liée à la découverte par échographie de

petits cancers papillaires. L’incidence des formes avancées est stable

(environ 10%).

D’après Remontet L et al. Rev Epidemiol Santé Publique 2003; 51: 3-30.

CANCER DE LA THYROÏDE : LES CAUSES

• Les causes du cancer de la thyroïde– Seule cause démontrée: exposition aux radiations

ionisantes pendant l ’enfance.– Autres causes possibles:

• prédisposition génétique, alimentation, poids corporel, fertilité

– Le plus souvent, aucune cause n’est trouvée

• L’augmentation de l’incidence constatée depuis 1975 est liée à un meilleur dépistage de petits cancers papillaires par échographie

TUMEURS DE LA THYROÏDE : CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE

NODULES BENINS : Adénomes

NODULES MALINS

Cancers de souche folliculaire :

Papillaire (>70%)

Folliculaire (15%)

Indifférencié (< 5%)

Cancer Médullaire (5 à 10%)

Autres (<5%)

CANCER PAPILLAIRE DE LA THYROÏDE

• Structures papillaires avec calcosphérites

• Diagnostic: anomalies nucléaires

• Extension:– ganglionnaire

– à distance: poumons, os

Papillaire

Normal

CANCER FOLLICULAIRE DE LA THYROÏDE

• Différenciation folliculaire sans anomalies nucléaires des cancers papillaires

• Diagnostic: invasion vasculaire et capsulaire

• Extension:– ganglionnaire: rare

– à distance: os, poumons

CAS CLINIQUE

Mme Sophie Ge., 25 ans, Assistante de Direction

Découverte devant sa glace d’un nodule thyroïdien

Pas d’antécédent

Euthyroïdie clinique, pas de trouble compressif

Palpation: nodule ferme du lobe droit, 2,5cm, isolé, sans ganglion décelable

NODULES THYROÏDIENS

CONSTATATION : il n’est ni possible, ni justifié d’opérer tous les nodules thyroïdiens (5% sont cancéreux)

OBJECTIF : ne pas méconnaître un cancer de la thyroïde grâce à:

Dosage de la TSH

Echographie

Cytoponction

MME SOPHIE GE.: BILAN

» Dosage de TSH: 1,3 mU/L (normal),

» Echographie cervicale: nodule solide de 25 mm, hypoéchogène, sans halo, avec microcalcifications et hypervascularisation. Pas d’adénopathie cervicale.

» Cytoponction à l’aiguille fine

Cytoponction à l’aiguille fine sous contrôle échographique

Aspect cytologiquede cancer papillaire

MME SOPHIE GE.: BILAN

SCINTIGRAPHIE DA LA THYROÏDE: NODULE CHAUD

• La scintigraphie est indiquée en cas de TSH basse ou indétectable.

• Intérêt: diagnostic des nodules chauds (< 10% des nodules thyroïdiens)

• Pratiquement toujours bénins; risque: hyperthyroïdie

EXPLORATION D ’UN NODULE THYROÏDIEN

Surveillance

Cancer<1%

Bénigne (70%)

Autres techniques

Chirurgie

Cancer 10-20%

Suspecte (20%)

Chirurgie

Cancer>95%

Maligne (5%)

Autre ponction

Controle écho

Non contributive (<5% sous contrôle écho)

Cytoponction

TSH normale

Iode 131/Chirurgie

Nodule toxique

Scintigraphie

TSH indétectable

Echographie

TSH

Cytoponction

L’organisation à l’IGR d’une plate-forme diagnostique permet l’exploration et la décision de traitement en une seule venue (une matinée)

Traitement

Initial du Cancer Différencié de la

Thyroïde

CHIRURGIE EN CAS DE CYTOLOGIE MALIGNE

• Recommendation:thyroïdectomie totale et dissection du compartiment central du cou (niveau VI).

• Mme S. GE: Cancer papillaire unifocal, 25 mm, sans métastase ganglionnaire: T2N0.

ADMINISTRATION POST-OPERATOIRE D’IODE RADIOACTIF (EC)

• Rationnel:– Ablation: destruction des reliquats thyroïdiens

normaux. Facilite la surveillance.

– Traitement: irradiation de la maladie persistante connue ou microscopique. Diminue les rechutes cliniques et la mortalité

– Examen scintigraphique du corps entier (SCE): vérifie le caractère complet de l’exérèse chirurgicale (ou visualise la maladie persistante).

LA TSH CONTRÔLE LA THYROÏDE

La TSH stimule la fixation de l’iode et la production d’hormones T3 et T4.

La sécrétion de TSH est freinée par la T4 circulante

Lorsque la TSH est freinée, il n’y a pas de fixation d’iode et la synthèse hormonale est diminuée.

STIMULATION PAR LA TSH

Est nécessaire pour que le tissu thyroïdien fixe l’iode 131, et peut être obtenue par:

1/ Sevrage en L-Thyroxine pendant 4 semaines :

* objectif : TSH >30 µU/ml

* Inconvénient : hypothyroïdie clinique dont l’intensité

peut être diminuée par la substitution par LT3 pendant 3 semaines puis sevrage total pendant 2 semaines

2/ TSH recombinante humaine

* Injections im sous traitement par LT4

* Intérêt: évite l’hypothyroïdie/ maintient la qualité de vie

MME SOPHIE GE.: SCE 3 JOURS APRES L’131I

• Préparation par rhTSH et administration de 3700 MBq.

• La SCE est normale.• Fixation au niveau de la

loge thyroïdienne < 1%• Sortie à J3.

Prescription de LT4 à la dose de 2µg/Kg

SCE 3-5 JOURS APRES ABLATION PAR L’131I

• Après thyroïdectomie totale permet la détection des éventuels foyers néoplasiques.

• L’absence d’anomalie est le premier élément en faveur de la guérison

INDICATIONS DE L’ADMINISTRATION D’IODE 131

• Très faible risque: T< 1cm, unifocal, intra-thyroïdien et N0:

– Pas de bénéfice, pas d’indication

• Risque élevé: T2-4, N1, M1, maladie persistante:

– Traitement avec une activité élevée (3.7 GBq ou plus) après sevrage

• Risque faible: les autres patients.

– Bénéfices controversés. Dépend de la qualité de la chirurgie.

– L’ablation peut être réalisée avec une activité faible ou élevée et après rhTSH ou sevrage: étude ESTIMABL en cours.

Bilan des inclusions : 726 patients (au 20/01/2010)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

01/04/2007 01/04/2008 01/04/2009

Periode d'inclusion

Nombre patients Included Planned

Suivi

CANCER PAPILLAIRE ET FOLLICULAIRE DE LA THYROÏDE: SURVEILLANCE

• La surveillance a deux objectifs:

– Contrôler le traitement par la L-thyroxine

– Dépister les rechutes

TRAITEMENT PAR L-THYROXINE

• Le traitement par L-thyroxine doit être prescrit chez TOUS les patients opérés d ’un cancer de la thyroïde, y compris après lobectomie: 1 prise par jour de préférence à jeun

• Ce traitement a deux buts:– Rétablir l ’euthyroïdie, ce qui obtenu chez tous les

patients (bien être et dosages de TSH, T4, T3)– Supprimer la sécrétion de TSH (TSH sérique

indétectable), ce qui risque d ’induire une thyrotoxicose prolongée avec ses effets immédiats et à long terme (os, cœur): uniquement si cancer grave.

TRAITEMENT PAR L-THYROXINE

MME SOPHIE GE.

• A 3 mois, traitement par LT4 (125µg/j):

– Reprise de toutes ses activités

– TSH: 0.4 µU/mL

– Examen clinique normal

– Tg < 0.1ng/mL

• Bilan organisé à 9 mois: contrôle de guérison par échographie cervicale et dosage de la Tg après rhTSH.

CONTRÔLE DE GUERISON A 9-12 MOIS. METHODES.

• Examen clinique et échographie cervicale

• Taux de Tg après stimulation par la TSH

• 131I-SCE dans des cas particuliers

ECHOGRAPHIE CERVICALE

Examen le plus sensible pour la détection des ganglions cervicaux et des rechutes dans la loge thyroïdienne.

Les ganglions bénins sont fréquents.

La spécificité peut être améliorée par: – des critères échographiques de suspicion

– ponction à l’aiguille fine: cytologie + dosage de la Tg dans le liquide d’aspiration

•Le coût et les conséquences psychologiques des faux positifs sont importants.

Tg DETECTABLE APRES ABLATION.Eustatia-Rutten, Clin Endocrinol, 61: 61, 2004

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tg/T4 Tg/WD Tg/rhTSH

Sens (%)

Spec (%)

Après stimulation par TSH (sevrage ou rhTSH):

Sensibilité est améliorée de 15-20%

Spécificité reste élevée

ETUDES:

Référence

Pacini

Frasoldati

Torlontano

N1/Pts

27/340

51/494

38/456

METHODES:

Tg/TSH

85% (rhTSH)

57% (WD)

82% (WD)

131I TBS

21%

45%

34%

Echo cervicale

70%

94%

100%

Echo cervicale +Tg/TSH

96%

99.5%

100%

DETECTION DES RECHUTES CERVICALES

MME SOPHIE GE.

• Bilan normal à 9 mois:

–Vie normale:

• assistante de direction, mère de 2 enfants, pas d’arrêt de travail

–Pas de trace de maladie:

• Examen clinique normal

• Tg/rhTSH < 0.1 ng/mL en l’absence d’anticorps

• Echographie cervicale normale

MME SOPHIE GE.

• Bilan normal à 9 mois:

–Guérison: risque de rechute à 20 ans < 0,5%

–Diminution de la dose de LT4 pour obtenir un taux de TSH à 1µU/mL

–Surveillance annuelle, soit par médecin généraliste ou par un spécialiste: clinique et dosages de TSH et de Tg

CANCER DE LA THYROÏDE: UN « BON » CANCER

Mayo Mayo Clinic Clinic (TNM 1997) (TNM 1997)

•La qualité de vie doit être normale.

CANCER DE LA THYROÏDE: UN « BON » CANCER

»Chirurgie toujours

»Iode 131 si besoin

»Traitement par L-Thyroxine

»Contrôle de guérison à 9 mois

»Si normal, contrôle annuel sous thyroxine

»La qualité de vie doit être normale.

Management des

Rechutes Cervicales et des

Métastases

CANCER PAPILLAIRE ET FOLLICULAIRE: METASTASES À DISTANCE

• Survenue: <10% des patients.

• Siège: poumons et os.

• Souvent associées à une rechute cervicale.

Bone

Scintigraphy131I131I

MOYENS THERAPEUTIQUES

• L-Thyroxine • Traitements locaux:

– chirurgie, – radiothérapie externe,– embolisation, injection de ciment, radiofréquence…….

• Iode 131 (131I) si fixation par les métastases• Traitements systémiques.

• Ces méthodes sont souvent combinées.

TRAITEMENT PAR 131I

5 semaines 2 ans0

Preparation:

• sevrage en LT4 (objectifTSH >30)

• absence de contamination par l’iode

131I

3.7 GBq (100 mCi)

Tous les 6 mois pendant 2 ans

Traitements successifs:

• en cas de persistance de la fixation de l’131I sur le TBS post-thérapeutique (pas de TBS diagnostique: pas de stunning)

• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements

Puis 1 fois/an

BENEFICES DU TRAITEMENT PAR L’IODE 131

Après 3 traitements par l’ 131I: Disparition de la fixation de l’ 131I,

Tg<0,1 ng/mL.Court le marathon

RISQUES DE L’ 131I

• 11000 patients avec cancer de la thyroïde

• Augmentation du risque de cancers et de leucémies avec l’activité cumulée administrée d’131I.

• Risque significatif si >22 GBq (600mCi)

LEUCEMIESRR

-Activité Cumulée (GBq)

2500 grossesses après cancer de la thyroïde: devenir normal, y compris chez les femmes traitées par l’iode 131 avant la conception

Sur

vie (

%)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Années après découverte des métastases0 5 10 15 20 25 30 35 40

1

2

3

SURVIE EN FONCTION DE LA

RÉPONSE AU TRAITEMENT

Groupe 1: fixation initiale de l’131I + absence maladie résiduelle (age

jeune, T. bien différencié, petites lésions, pas de fixation de FDG)

Groupe 2: fixation initiale de l’131I et maladie résiduelle

Groupe 3: pas de fixation initiale de l’131I

127 patients4 décès par tumeur

168 patients

149 patients

RÉSULTATS DU TRAITEMENT PAR IODE 131

• Rémission complète : 1/3 des patients

– Dose élevée de radiations

• Fixation élevée d’Iode 131

• Dose de radiation >8000 cGy

• Echec : 2/3 des patients

– Dose faible de radiations

• Absence de fixation

• Ou dose de radiation < 3500 cGy

• Distribution de dose hétérogène

– « Radio-sensibilité »

• Age jeune

• Tumeur bien différenciée

• Métastases petites (<1cm)

• Fixation du FDG : 0 ou faible

– « Radio-résistance »

• Sujet agé

• Tumeur peu différenciée

• Métastases volumineuses

• Fixation du FDG élevée

MÉTASTASES A DISTANCE RÉFRACTAIRES À L’IODE 131

• Cancer réfractaire à l’iode 131

• Le traitement par LT4 doit maintenir la TSH à une valeur indétectable

• Surveillance régulière par imagerie

• Stabilité: surveillance

• Progression:

– >20% (RECIST) en 6-12 mois

– Inclusion dans un essai thérapeutique: les thérapies ciblées sont recommandées en première ligne (recommandation de l’ATA)

MÉTASTASES PROGRESSIVES

• Chimiothérapie (ADR-Platine-Taxane):

– Faible efficacité (ORR<20%)

– Toxicité significative

• Biothérapies:

– Aucune efficacité

• Thérapies ciblées:

– Absence d’efficacité:

• Dérivés de l’acide rétinoïque

• Inhibiteur de COX2

• Inhibiteur des Histone Déacétylases

– En cours d’évaluation

• Inhibiteurs de kinases

• Autres

RÉPONSE TUMORALE: UN MARQUEUR D’EFFET SUR LA SURVIE

Traitement Marqueur But

Anti-hypertension

Pression artérielle

Accidents vasculaires

Anti-ostéoporose

Minéralisation osseuse

Fracture

Anti-cancéreux

Réponse tumorale

(ORR, PFS)Survie

Buyse M et al. Lancet 2000;356:373–378

Décès

Guérison

Volume

Tumoral

TRAITEMENT

TRAITEMENT

Décès

Guérison

Volume

Tumoral

TRAITEMENT

Décès

Guérison

Volume

Tumoral

TRAITEMENT

Décès

Guérison

Volume

Tumoral

TRAITEMENT

Décès

Guérison

Volume

Tumoral

RÉPONSE TUMORALE: UN MARQUEUR D’EFFET SUR LA SURVIE

But du traitement: améliorer la survie globale et la qualité de vie.

Survie globale: 1. Réponse tumorale (RP, RC) peu liée à la survie2. SSP (PFS) mieux corrélée à la survie, mais

nécessité de phases III randomisées (en cours)3. Démonstration directe: survie des patients

exposés au traitement vs patients non exposés (pas de cross over)

Survie sans progression (PFS): début du traitement-progression

ou décès

CIBLES DANS LE CANCER DE LA THYROÏDE

1) Mutation responsable de l’addiction oncogénique (ex: RET)

2) Mécanismes communs à la croissance tumorale, l’invasion et au processus métastatique

ADDICTION ONCOGÉNIQUE : LE CONCEPT

BRAF

Ras

CMT

ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CANCER DE LA THYROÏDE RET

CPT

MEK

AKT

PI3KCA

mTOR

CAT

CPT

ANGIOGENÈSE TUMORALE

L’angiogenèse active est indispensable au développement tumoral au-delà de 2mm.

La tumeur produit des signaux (dont le VEGF) qui stimulent la prolifération des vaisseaux sanguins.

L’angiogenèse permet la croissance tumorale et la dissémination métastatique.

TRAITEMENTS CIBLÉS

Cibles: Protéines avec activité kinase impliquées dans le développement tumoral

•Choix de l’agent utilisé est basé sur un rationnel scientifique:

– Cibles présentes dans la tumeur– Cibles atteintes par l’agent.

Inhibiteurs de kinases

ATP

ATP

Y

Site

Catalytique

Proteine

impliquée dans

l’oncogenèseCancer

KIX

X

X

Deux populations de cellules cibles:Cellules tumorales Cellules endothéliales (VEGFR)

INHIBITEURS DE KINASES ET CANCER DE LA THYROÏDE

Molécule IC50 (nm)

VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 RETRET/PTC3

RAF Other

Axitinib 1.2 0.25 0.29 - - - -

Vandetanib 1600 40 110 10050-100

- EGFR

Motesanib diphosphate

2 3 6 59 - -PDGFR, CKIT

Sunitinib 2 9 17 41 224 - -

Sorafenib - 90 20 49 50 6 -

E7080 22 4 5 35PDGFR,

FGFR-1 25

XL184 - 0.035 14 4 - -C-KIT

C-MET 1.8

Cibles n RP (%) SD>6 mois (%)

Vandetanib VEGFR, RET, EGFR

135 En cours En cours

Sorafenib

Kloos,

Gupta

Hoftijzer

Phase III

VEGFR, RET, BRAF 41PTC

25

32

En cours

15

23

25

56

53

36

Motesanib

(Sherman)

VEGFR,PDGFR, C-KIT

93 14 33

Axitinib

(Cohen)

VEGFR 45 31 38

Sunitinib

Cohen

Catargi

VEGFR, RET

31

12

13

8

68

17

Gefitinib

(Pennell)

EGFR 17 0 24

EXPERIENCE EN CAS DE CDT

TOXICITÉ

• Asthénie

• HTA

• Diarrhée

• Cutanée et muqueuse, fonction des cibles de l’IK

• Hypothyroïdie ou augmentation des besoins en thyroxine

• Autres

• Traitement au long cours: problème de la toxicité chronique

PhotosensibilitéFolliculite

VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES

IK et CANCER DIFFERENCIE DE LA THYROÏDE

•Plusieurs molécules sont efficaces. Pas d’étude comparative•L’efficacité du Sorafenib est meilleure si:

• cancer papillaire (vs peu différencié)

• métastases pulmonaires (vs osseuses)• mutation BRAF• Pas d’effet sur la fixation d’iode 131

•Pas de résistance croisée aux différentes molécules • Attendre les phases 3 pour bénéfice sur la SSP

Le cancer médullaire de la

thyroïde

LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA

THYROÏDE (CMT)

Incidence

• 4–8% des cancers de la thyroïde

Développé à partir des cellules C

• Héréditaire dans 1/3 des cas,

– lié à une mutation germinale RET.

– peuvent associer à une hyperparathyroïdie, phéochromocytome

Marqueurs: calcitonine (Ct) et antigène carcino-embryonnaire (ACE)

LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIE

• Chirurgie:– Thyroïdectomie totale– Curage bilatéral des

compartiments central et latéraux.

• Effectuée avant l’apparition de la maladie si forme familiale chez les porteurs de l’anomalie génétique

• Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné).

CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE

•Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Ct a une signification pronostique majeure:

• Ct indétectable : guérison

•Ct détectable et 3 possibilités:

•Pas d’autre évidence de maladie

•Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie

•Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500pg/mL

Histoire naturelle: homme de 52 ans avec CMT sporadique

TD de la Ct et de la tumeur ~3 ans

Thyroïdectomie totale + curage ganglionnaire (T4, N1, M0)Radiothérapie externe

1986

Ct = 134 pg/mL

Imagerie négative1987

Ct = 698 pg/mL

Mets hépatiques: 7, 7, 7 mm1993

Ct = 1500 pg/mL

Mets hépatiques : 12, 16, 17 mm1996

Ct = 3400 pg/mL

Mets hépatiques : 10, 15, 16, 20 mm1999

Ct = 5500 pg/mL

Mets hépatiques : 14, 18, 15, 24 mm

Bonne qualité de vie, pas de diarrhée2002

Ct = 12200 pg/mL

Mets pulmonaires et osseuses

Chirurgie + chimiothérapie (aucun effet)

2004

Mets cérébrales

Radiothérapie2005

DécèsJuly 2006

CMT : MÉTASTASES PROGRESSIVES

• Chimiothérapie (ADR-ADR+Platine ou 5FU/DTIC):

– Faible efficacité (ORR<20%)

– Toxicité significative

• Biothérapies:

– Aucune efficacité

• Irradiation métabolique (mAb anti CEA, 90Yttrium-DOTA-TOC):

– Faible efficacité, toxicité potentielle

• Chimio-embolisation pour métastases hépatiques prédominantes

– Bénéfices symptomatiques et tumoraux

• Thérapies ciblées:

– Inhibiteurs de kinases

BRAF

Ras

MTC

ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CANCER DE LA THYROÏDE RET

PTC

MEK

AKT

PI3KCA

mTOR

ATC

PTC

Mutation RET et CMT:-germinale : >95% si héréditaire-somatique: 50% si sporadique

INHIBITEUR DE PLUSIEURS CIBLES :

VANDETANIB

1. Anti-VEGFR:► Inhibe l’ angiogenese► Inhibe la survie des cellules endothéliales►Diminue la perméabilite vasculaire

Anti-RET:

► Inhibe la proliferation cellulaire

► Augmente l’apoptose

2. Anti-EGFR:

► Inhibe la proliferation cellulaire

► Diminue l’invasion et inhibe le processus metastatique

► Augmente l’ apoptose

► Diminue la production de VEGF

VANDETANIB (300 mg/j): PHASE II, 30 PATIENTS AVEC CMT HÉRÉDITAIRE

Cibles: RET, VEGFR2, EGFRRP (10/30) dont 6 RP confirmées (durée médiane: 311 jours+)Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%)Bénéfice clinique: 22/30 (73%)Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)

Wells S, JCO 2010

Taux des marqueurs

0

200

400

600

800

1000

1200

13

/04

/20

07

27

/04

/20

07

11

/05

/20

07

25

/05

/20

07

08

/06

/20

07

22

/06

/20

07

06

/07

/20

07

20

/07

/20

07

03

/08

/20

07

17

/08

/20

07

31

/08

/20

07

14

/09

/20

07

28

/09

/20

07

0

5000

10000

15000

20000

25000

ACE (ng/ml)

CT(pg/ml)

CTCEA

Réponse tumorale

CMT: VANDETANIB, ÉTUDE 58

IK ET QUALITÉ DE VIE

• Amélioration de la diarrhée:

–Rapide, en quelques jours

–Dure longtemps

–Permet la reprise d’une vie sociale normale (avec alimentation normale)

• Disparition de la notalgia

• Toxicité significative mais attendue

CMT ET INHIBITEURS DE KINASESCibles n RP (%) SD > 6

mois (%)

Vandetanib

(Wells)

VEGFR, RET, EGFR

30

331

20% confirmées / 33% au total

En cours

53

Sorafenib

(Kober)

(Lam)

VEGFR,BRAF

5

19

40

11 68

Motesanib

(Schlumberger)

VEGFR,PDGFR, C-KIT

83 2 43

Axitinib

(Cohen)

VEGFR1,2,3 12(+59 autres)

22 50

Sunitinib

(Catargi)

VEGFR, RET

8 12 25

Imatinib

(De Groot, Frank-Raue)

C-KIT, PDGFR 15

9

0

0

27

56

XL184: RATIONNEL PRÉ-CLINIQUE

• Inhibe MET, VEGFR2 et RET

• Y compris les mutants usuels de MET et RET

• Actif dans de nombreux modèles tumoraux

– In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET

– Regression de tumeurs volumineuses avec des traitements continus ou intermittents

RET

VEGFR2METStimule l’angiogenèse, la

proliferation tumorale, la

migration, et la survie

Induit

l’angiogenèse

Est impliqué dans le développement du

CMT; contrôle partiellement l’expression de

MET

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

XL-184: 34 PATIENTS AVEC CMT(PHASE I)

• 1 patient: arrêt après scan baseline

• 44% (15/34): réponse partielle RECIST

• 29% (10/34): RP confirmée

% T

um

or

Ch

an

ge

V S#

S T MTV

V

T TV^

M S

T, prior TKI therapy; Prior RET TKIs (V, vandetanib, M, motesanib, S, sorafenib)

Response was observed after failure of other therapies

CMT: reponse tumorale et statut mutationnel RETPatient # Réponse tumorale

max (%) Statut mutationnel RET (Tumeur)

1 -48RET 629-630 del ; Aucune mutation

détectée

2 -46 RET M918T

3 -43 Aucune mutation détectée

4 -40 RET C620W

5 -40 Aucune mutation détectée

6 -38 RET C634R a

7 -33 RET M918T

8 -30 RET M918T

9 -30 RET M918T b

10 -25 Aucune mutation détectée

11 -21 RET D898-E901 del

12 -17 RET C634Y

13 -14 RET M918T, R982C a

14 -14 RET C634R

15 NM RET C620R , K808E, K821E b

16 NM Not determined

17 Scan not done Aucune mutation détectée

18 +35 BRAF G469A

XL 184: CONCLUSIONS

• XL184 est en général bien toléré. Pas de toxicité inattendue

• Importante activité anti-tumorale sur le CMT:

– 15 / 34 RP (10 confirmées)

– Contrôle tumoral: 33/34 (RP + SD ≥3 mois)

• RP observées en l’absence de mutation RET

• Pas de résistance croisée (motesanib, vandetanib, sorafenib)

• Phase 3 internationale a débuté en 5/09

CMT METASTATIQUE

• Participation in a trial should be offered as first line treatment to patients with progressive advanced MTC (Kloos et al. ATA recommendations, Thyroid 2009;19:565)

• Actuellement:

–CDT réfractaires: DECISION (sorafenib vs placebo)

–CMT: XL 184 (XL184 vs placebo), E7080 (phase II).

DIAGNOSTIC DU CANCER

LA PERSONNALISATION THÉRAPEUTIQUE

NécessitéAutres

traitements

Patients pouvant bénéficier

du traitement classique

Résistance Toxicité

Patients avec un même diagnostic

Hétérogénéité des personnes

Hétérogénéité des tumeurs

RAS BRAF RET/PTC MET

Le réseau TUTHYREF

Local MTD Local MTD Local MTD

Center of competence 1 Center of competence 2 Center of competence 3

National referral center: IGR

Objectifs: amélioration de la prise en charge des patients avec

cancers rares

Recommandations

Accès à l’ innovation

Recherche

Un centre de compétence par région, y compris DOM/TOM

Labellisé par l’INCa

14th International Thyroid Congress.Paris, September 11-16, 2010.

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France.

Groupe de Recherche sur la Thyroïde.

European Thyroid Association.

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