Dra. Karina BruttiDra. Karina Brutti

Neoplasias malignas caracterizadas por la proliferación de células nativas de los tejidos linfoides (linfocitos, histiocitos, sus precursores y células derivadas de ellos).

Ganglios linfáticosTimoBazo

AmígdalasAdenoides

Placas de Peyer

•Linfadenopatías grandes, localizadas o generalizadas, predominantemente indoloras.•Un tercio de los casos puede ser primario de la región orofaríngea, tubo digestivo, médula ósea y piel.•Pueden diseminarse a otros ganglios, bazo, hígado y médula ósea. En sangre periférica cuadro análogo a una leucemia.

•RAPPAPORT (1956-1966): Nodulares y difusos.

•WORKING FORMULATION (1974): Grado bajo, intermedio o alto.

•WHO (2001): -Neoplasias de células precursoras T y B.-Neoplasias de células B maduras (80-85%).-Neoplasias de células T/NK maduras (20-15%).-Neoplasias de células histiocíticas y dendríticas.

•Proliferación clonal de células B en cualquier estadío de su diferenciación (célula B naive a célula plasmática madura).•Recapitulan los estadíos de diferenciación normal de la célula B.•+ frecuentes en países desarrollados.•Edad media: 60-70 años.•Leve predominio masculino.•Tipos más frecuentes: -linfoma de células grandes -linfoma folicular -mieloma•Factores de riesgo: alteración del sistema inmune.•Etiología: agentes infecciosos (EBV, HIV,HHV8, H. Pylorii).

•Genética: -t(11;14) linfoma del manto -t(14;18) linfoma folicular -t(8;14) linfoma de Burkitt -t(11;18) linfoma MALT

•Según su presentación clínica los podemos dividir en:-Predominantemente diseminados: MO c/s compr. de sangre periférica y tejidos sólidos. LLC,linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström, mieloma, etc. En general son indolentes.-Extranodales primarios: MALT.-Predominantemente nodales: linfoma folicular y linfoma del manto. También en MO, hígado y bazo.-Agresivos: nodal o extranodal, localizados o generalizados. Linfoma difuso de células grandes y linfoma de Burkitt.

Ag

MO

Precursor Blinfoblástico

Célula B naive

SangreMOFolículo 1°

Inmunoblasto BLinfocito plasmocitoide

Paracorteza Médula

Célula del manto

Blasto B folicular

Centroblasto

Centrocito

Célula monocitoide B& de la zona marginal

Célula plasmática

Centro germinal

MO

LLA/LLB Precursor B

LLC/LLS-BLinfoma del manto

L.Burkitt

Linfoma folicular

Linfoma de células grandes BLinfoma linfoplasmocítico

Linfomas de la zona marginal

Mieloma

Linfoma de células grandes B

•6-7% de los LNH.•En mayores de 50 años.•Siempre hay compromiso de la MO y sangre periférica al momento del Dx.•Ganglios linfáticos, hígado y bazo están típicamente infiltrados. •El Dx de LLS (pero no de LLC) se puede realizar en ausencia de compromiso de la MO o sangre periférica.•La mayoría de los pacientes son asintomáticos.

•Morfología en ganglios y bazo: -Reemplazo de la arquitectura normal por un patrón pseudofolicular.

-Células predominantes: linfocitos pequeños con núcleos redondos oscuros y escaso citoplasma. -Prolinfocitos: células de mediano tamaño con cromatina dispersa y pequeño nucléolo.-Parainmunoblastos: células de mediano a gran tamaño con núcleo redondo a oval, nucléolo central eosinofílico y citoplasma levemente basófilo. Es la célula más agresiva.-Bazo: compromiso de la pulpa blanca.

•MO: los pseudofolículos son menos comunes. Patrón nodular e intersticial en LLC temprana y patrón difuso en enfermedad avanzada.

•La transformación a un linfoma de células grandes difuso se denomina síndrome de Ritcher.

•Inmunofenotipo: sIg +, CD20 + (débil), CD79a, CD5 y CD23+.

•Curso clínico indolente pero la LLC no es curable.

•2do. en frec: 35% de los LNH en EE.UU y 22% en el mundo.•Edad media: 50-60 años.•Predominio femenino (relación H/M=1:1.7).•Compromete predominantemente los ganglios linfáticos, pero también la MO, el bazo y la sangre periférica.•Morfología: -Patrón predominantemente folicular.-2 tipos de células: centrocitos o células clivadas (pequeño a mediano tamaño con núcleos clivados y escaso citoplasma pálido) y centroblastos o células no clivadas (grandes, con núcleo redondo u oval, cromatina vesicular, 1 a 3 nucléolos periféricos y citoplasma en anillo).

•Se gradúa según la proporción de centroblastos:-Grado 1: 0-5 centroblastos/hpf.-Grado 2: 6-15 centroblastos/hpf.-Grado 3: más de 15 centroblastos/hpf.

•85% presenta t(14;18): BCL2.

•Inmunofenotipo: -CD20, BCL2, CD10 y BCL6 +. -CD5 y CD43 -.

•Evolución y pronóstico:-Grados 1 y 2: indolentes pero no curables.-Grado 3: corta sobrevida. Potencialmente curable con terapias agresivas.

•3-10% de los LNH.•Edad media: 60 años.•Marcado predominio masculino.•Los ganglios linfáticos son los más comprometidos. Además la MO y el bazo.•Sitios extranodales: tracto gastrointestinal (>30%) y el anillo de Waldeyer.•Asociado a poliposis linfomatoide: mala evolución.•La mayoría se presenta con enfermedad avanzada: linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y compromiso de MO en >50%.•Una minoría se presenta con enfermedad extranodal.

•Morfología:-Destrucción de la arquitectura por una proliferación linfoide monomorfa con un patrón de crecimiento vagamente nodular, difuso o de la zona del manto.-Células de pequeño a mediano tamaño con núcleos irregulares (similares a los centrocitos).-No se observan blastos!-Elevado índice mitótico.

•70-75% t(11;14)

•Inmunofenotipo:-CD5, Cyclina D1y BCL2 +. -CD23 y CD10 -.

•Sobrevida media: 3-5 años.

•1ro. en frec: 30-40% de los LNH.•Edad media: 70 años.•>40% confinado a sitios extranodales. El más común es el tracto gastrointestinal (estómago y región ileocecal), pero también en piel, SNC, hueso, testículo, tejidos blandos, etc.•Se presenta con un rápido agrandamiento, a modo de masas, de los ganglios linfáticos o de los órganos comprometidos.•Etiología: desconocida. Usualmente se origina de novo (1rio) pero puede representar la progresión/transformación (2rio) de un linfoma menos agresivo como LLC/SLL, linfoma folicular o Hodgkin predominio linfocítico nodular.

•Macroscopía: reemplazo homogéneo tipo “carne de pescado” de la mayoría pero no de toda la estructura. Puede haber necrosis y hemorragias.

•Morfología:-Patrón difuso.-Células grandes.-Finas bandas de esclerosis.

•Variantes morfológicas:-Centroblástica-Inmunoblástica-Rico en células T/histiocitos-Anaplásico

•Inmunofenotipo:-marcadores panB +. -CD30, BCL6 y BCL2 +.

•Agresivo pero potencialmente curable con múltiples agentes quimioterápicos.

•Neoplasia de células plasmáticas, multifocal, caracterizada por la secreción de una proteína sérica monoclonal (componente M).•3ro. en frecuencia (15%). En EE.UU es la neoplasia más frecuente en individuos negros.•Edad media: 68-70 años.•Compromiso generalizado de la MO es típico. En hueso produce lesiones líticas y a veces masas tumorales.•Clínica: -La destrucción esquelética masiva produce dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia y anemia.-Infecciones bacterianas recurrentes e IR.-Componente M: en el 99% de los pacientes (suero y orina).

->50% IgG monoclonal. La cadena liviana monoclonal (proteína de Bence Jones) es hallada en suero (15%) y en orina (75%).

•Etiología: -Exposición a pesticidas, maderas, plásticos, asbesto. -Altas dosis de radiación. -Infecciones crónicas (osteomielitis) y artritis reumatoide.

•Criterios diagnósticos:Requiere como mínimo 1 criterio > y 1criterio < o 3 criterios < que incluyan (1) y (2).

-Criterios mayores:-plasmocitosis medular (>30%). -plasmacitoma en la biopsia. -componente M: -sérico: IgG.>3,5g/dl. -urinario: >1g/24hs BJ.-Criterios menores:-plasmocitosis medular (10-30%). -componente M: presente pero en <cantidad. -lesiones óseas líticas. -reducción de las Ig normales (<50%).

•Macroscopía: el hueso afectado puede mostrar un aspecto gelatinoso, en carne de pescado o hemorrágico.

•Morfología: exceso de células plasmáticas en MO (>30%) que se disponen formando nódulos y nidos desplazando a los elementos medulares normales.-En riñón la proteína de BJ se acumula como agregados de material eosinófilo en la luz de los túbulos renales.

•Inmunofenotipo:-carece de sIg. Expresa cIg monotípicas. -85% cadenas livianas y pesadas +. -CD79a y CD38+. CD19 y CD20-.

•Diagnóstico: combinación de hallazgos clínicos, radiológicos, morfológicos y datos de laboratorio.

•Pronóstico: incurable con sobrevida media de 3 años.

•3 variantes clínicas:-Endémico: en África representa la neoplasia maligna más común en niños con una edad media de 4-7 años. 50% se presenta con compromiso de la mandíbula y otros huesos faciales (órbita). También ileon distal, ciego, ovario, riñón y mama. Fuerte asociación con EBV.-Esporádico: en niños y adultos. Edad media: 30 años. Baja incidencia. Asociado a bajo nivel socio-económico e infección por EVB. Como masa abdominal (región ileo-cecal).-Asociado a inmunodeficiencias: HIV+, como manifestación inicial del SIDA. EBV en 25-40%. Frecuente compromiso nodal y de MO.

•En las 3 variantes hay riesgo de compromiso del SNC.

•Macroscopía: masas tipo “carne de pescado” con necrosis y hemorragia. Generalmente los órganos adyacentes están infiltrados.

•Morfología: células de mediano tamaño muestran un patrón de infiltración monótono y difuso entre las cuáles se observan macrófagos benignos que le dan un aspecto en cielo estrellado. Alto índice mitótico.

•Inmunofenotipo: -panB, CD10 y BCL6 +. -CD5 y CD23 -. -100% Ki 67+.

•Altamente agresivo pero potencialmente curable.

•Derivan de células T maduras o post-tímicas.•12% de los LNH. +frecuentes en Asia.•Subtipos más comunes: -linfoma T periférico -linfoma de células grandes anaplásico•Factor de riesgo: infección con HTLV-1. •4 grupos clínicos: leucémico o diseminado, nodal, extranodal y cutáneo.•Diferencias con linfomas B: -No tienen un perfil inmunofenotípico específico.-No se identificaron anormalidades genéticas específicas (excepto en el linfoma de células grandes anaplásico t(2;5)).-Mucho más agresivos y peor respuesta al tto.= corta sobrevida.

•Adultos sin predilección por sexo.•Compromiso nodal (+frec.). También en MO, hígado, bazo y piel. •Etiología desconocida.•Morfología:-Infiltración difusa de células de mediano a gran tamaño con núcleos irregulares, pleomórficos y nucléolo prominente.-Vasos arborescentes con incremento de vénulas endoteliales.-Fondo inflamatorio con linfocitos pequeños, eosinófilos, plasmocitos e histiocitos epitelioides.•Inmunofenotipo:-CD4+ y CD8-. -fenotipos aberrantes (los 2 + o -).

•3% de los LNH en el adulto y 10-30% en niños.•Fuerte predominio masculino.•Son CD30+ y la mayoría expresa la proteína kinasa ALK.•Afecta ganglios linfáticos y sitios extranodales como piel, hueso tejidos blandos, pulmón e hígado. También MO.•70% se presenta con enfermedad avanzada.•Morfología:-Células grandes con núcleo excéntrico arriñonado o en herradura, área eosinófila cercana al núcleo y abundante citoplasma claro, basofílico o eosinofílico.-Infiltración difusa con compromiso intrasinusoidal.•Variantes: clásica (70%), linfohistiocítica y de células pequeñas.

•Diagnóstico diferencial: -linfoma de Hodgkin. -linfoma de células grandes B.

•Inmunofenotipo:- CD30+. - ALK+ (60-80%). - EMA+ - Proteínas asociadas a gránulos citotóxicos (granzyma B, TIA -1 y/o perforina).

•Genética:-90% reordenamiento clonal de genes del TCR. -t(2;5).

•ALK+ se asocia a pronóstico favorable (80% de sobrevida a 5 años).

•Es en un 98% de células B.•30% de todos los linfomas.•Afecta a adultos jóvenes.•Usualmente se origina en los ganglios linfáticos (pref. cervicales).•La característica histopatológica es la escasez de células neoplásicas, frecuentemente rodeadas por un anillo de células T inmersas en un fondo celular inflamatorio heterogéneo.•Clasificación de la WHO:-Linfoma de Hodgkin clásico (95%):-esclerosis nodular -celularidad mixta -rico en linfocitos -depleción linfocitaria-Linfoma de Hodgkin predominio linfocitario nodular (5%).

•La célula neoplásica característica, denominada de Reed-Sternberg puede presentar variaciones morfológicas según la variedad del linfoma.

•Célula de RS clásica o diagnóstica: grande binucleada o bilobulada, con las dos mitades apareciendo como imágenes especulares entre sí. Citoplasma abundante. Nucléolos “en ojo de búho” como inclusiones eosinófilas generalmente rodeados por un halo claro.

•Indolente con larga sobrevida. Baja progresión a LDCG (3-6%).•4-5% de todos los LH.•+ frec. en hombres adultos (30-50años).•En estadío I-II al Dx con un único ganglio comprometido.•No se observa asociación con EBV.•Microscopía: -Patrón de crecimiento nodular o nodular y difuso. Puede ser total o parcial (<frec.).-Población celular mayoritaria: linfocitos maduros.-Población celular minoritaria: célula neoplásica denominada “popcorn” o L&H (núcleo grande lobulado o hendido, nucléolos pequeños basófilos adyacentes a la membrana nuclear y anillo citoplasmático pálido)

-Nódulos: malla de CFD expandida y rellena por linfocitos pequeños , histiocitos epitelioides y células tumorales grandes (L&H). Pueden estar rodeados por bandas delgadas de tejido conectivo hialinizado.

•De acuerdo a los criterios de la WHO el Dx exige al menos una patente nodular parcial.

•IHQ: -L&H: ACL,CD20 y CD79a+. CD30 y CD15-.

•Parénquima ganglionar con histoarquitectura reemplazada por proliferación celular pleomórfica constituida por un número variable de CRS clásicas y/o sus variantes inmersas en un fondo reactivo con linfocitos, eosinófilos, plasmocitos, histiocitos, células epitelioides y fibroblastos.

•IHQ: -CRS: CD30+ (96%) y CD15+ (83%). También CD20+.

EN CM RL DL

% de los LH 75-80% 20-25% 5% <5%

Ganglios + afectados

Mediastino Periféricos (cervicales, inguinales y axilares)

Periféricos (cervicales, inguinales y axilares)

Retroperitoneales

•Síntomas B •Estadío•Asociación con HIV

40%II+

FrecuentesIII-IV+++

RaroI-IINo

80%III-IV+++++

Patrón de crecimiento

Nodular Difuso o vagamente nodular(raro)

Nodular, interfolicular o difuso(raro)

Difuso

Fibrosis +++++ (bandas anchas)

+ (delicada intersticial)

No ++++ (fibrilar)

Fondo L, CP,E,H L,CP, E, H L Escasos L

Células tumorales Numerosas células lacunares c/s CRS diag

Dispersas CRS diag. También mononucleadas (NO lacunares ni L&H)

Dispersas CRS diag. También lacunares y L&H

Riqueza en CRS pleomórficas o anaplásicas

Asociación con EBV

40% 70% 100% asoc. a HIV