UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE TAMAULIPASFacultad de Medicina de Tampico

Dr. Alberto Romo Caballero

ONCOLOGÍADr. Frank Bonilla

“BIOLOGÍA MOLECULAR”8ºB

INTEGRANTES:Amaro Estrada Yasmín Concepción

Carrasco Moreno ivethHernandez Sanchez Rubí

CICLO CELULAR

DEFINICIÓN

• Es un conjunto ordenado de eventos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas.

• Las células que no están en división no se consideran que estén en el ciclo celular

• Reposo Célula en ciclo activo

• Fase G-cero Células en tiempo prolongado o permanente

FASES DEL CICLO CELULAR

• Interfase y mitosis constituyen las dos fases del ciclo celular

INTERFASE(Estado de no

división)

G1 (presintética): GAP 1 “Intervalo 1”

S (síntesis del DNA): “Síntesis”

G2 (premitótica): GAP 2 “Intervalo 2”

MITOSIS(Estado de

división)

Profase

Metafase

Anafase

Telofase

En el tejido óseo en formación la fase G1 tienen una duración de 25 hrs. La fase S dura 8 hrs, mientras que la fase G2 dura alrededor de 2.5 – 3 hrs.

En la fase G1 la célula puede continuar el ciclo o bien entrar en fase de reposo: Fase G-0. El punto de Restricción (R) impide que las células

defectuosas entren en la fase S y continúen el ciclo . Durante la mitosis se producen las 2 células hijas.

Interfase

• La célula realiza sus funciones específicas y si esta destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN y de sus centriolos.

• Periodo comprendido entre 2 divisiones celulares (entre 2 mitosis).

Fase G1 (Growth o Gap1)

• Final de una mitosis e inicio de la síntesis de ADN (fase S)

• Crecimiento celular con síntesis de ARNm con la producción de proteínas.

• 6 – 12 hrs

• Célula dobla su tamaño y masa

• Continua síntesis de sus componentes Expresión de genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular

Fase S (Synthesis)

• Replicación o síntesis del ADN nuclear

• Continua síntesis de ARNm e histonas

• Cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas

• Núcleo tiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio

• 6-8 hrs.

Fase G2 (Growth o Gap 2)

• Se continua la síntesis de proteínas (microtúbulos del haz mitótico) y de ARN

• Al final de esta etapa se encuentran cambios en la estructura celular: División celular

• 3-4 hrs

• Termina: Los cromosomas inician a condensarse al inicio de la mitosis

Mitosis

• Es la división celular en la que una célula progenitora se divide en dos células hijas idénticas

• Reparto equitativo del material genético nuclear (ADN) duplicado de las células eucariotas

• Fases:– Profase – Metafase temprana y tardía – Anafase– Telofase

• Concluye con la formación de 2 núcleos separados: Cariocinesis

• Seguido de la partición del citoplasma: Citocinesis

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Diagrama_Mitosis.svg

Profase

• Condensación del material genético

• Cromosomas replicados formados por dos cromátidas unidas a través del centrómero por moléculas de cohesinas

• Formación del huso mitótico bipolar

• Duplicación del centriolo, migran hacia extremos

opuestos de la célula

• Centriolos: Centros organizadores de microtúbulos (COMT)

mediante la polimerización de tubulina soluble

• Profase tardía: Desaparece el nucleótido y se desorganiza la

envoltura nuclear

Los dos objetos circulares sobre el núcleo son los centrosomas. La cromatina ha

comenzado a condensarse y se observan las cromátidas.

Metafase temprana (prometafase)

• Mitosis abierta (membrana nuclear se desensambla y los microtúbulos invaden el espacio nuclear)

• Microtúbulos se ensamblan a los cinetocoros

Metafase tardía

• Se forma la “placa ecuatorial”

• Línea equidistante de los 2 centrosomas que se encuentran en los 2 polos de los husos

• Cinetocoros no anclados evitan la progresión prematura hacia anafase.

Anafase

• Ocurre cuando los cromosomas están correctamente anclados a los microtúbulos del huso y alineados en la placa metafásica

• Anafase temprana: Cohesinas son cortadas: Separación de cromatidas

• Anafase tardía: Cromosomas hermanos separados por elongación de microtúbulos, dirigiéndose hacia los centrosomas respectivos

• Producto: 2 juegos idénticos de material genético en 2 grupos definidos cada uno alrededor de un centrosoma

Telofase• Cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los

polos

• Membrana celular se reforma alrededor de ambos grupos cromosómicos

• Ambos juegos de cromosomas ahora forman 2 nuevos núcleos

• Se descondensan de nuevo en cromatina

CONTROL DEL CICLO CELULAR

• Ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso

• Regiones concretas del ciclo , se verifican ciertas condiciones

• El ciclo se detiene cuando existe algún defecto

• 4 transiciones:

– Paso de G0 a G1: PROLIFERACIÓN

– Transición de G1 a S: INICIACIÓN DE LA REPLICACIÓN

– Paso de G2 a M: INICIACIÓN DE LA MITOSIS

– Avance de metafase a anafase

• CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTE DE CICLINAS (CDK) sintetizadas a partir de protooncogenes , son las enzimas intracelulares principales que controlan el ciclo en forma positiva

• Causan que la célula se mueva de G1 a S o G2 a M

• GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL: Controlan el ciclo negativamente

CLASES GENERALES DE GENES CANCERÍGENOS

Oncogenes

Genes de supresión tumoral

• 2 clases de genes vinculados con el cáncer

– ONCOGENES: Alteran de forma positiva el crecimiento y proliferación de las células

– GENES ONCOSUPRESORES: Alteran de forma negativa el crecimiento y proliferación de las células

Oncogenes

• Gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogen (genes reguladores)

• Responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer

• 60 oncogenes en diferentes cromosomas del genoma

Activación de los oncogenes

• La activación de un protooncogen y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por:

CAUSAS FÍSICAS.- Radiaciones ionizantes

CAUSAS QUÍMICAS.- Carcinógenos

CAUSAS BIOLÓGICAS.- Virus oncogénicos

CAUSAS HEREDITARIAS.- Mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.

Mecanismos

• Los mecanismos por los que un protooncogen puede ser transformado en un oncogén son:

– CUANTITATIVOS: Inserción de un promotor viral, translocación o reordenación cromosómica, amplificación e hipometilación .

– CUALITATIVOS: Mutación puntual, deleción del material genético.

• MUTACIÓN PUNTUAL: Sustitución de una base nitrogenada en el ADN de un gen, puede producir un cambio en el aminoácido identificado por el codón que presenta la mutación.

– Cambio estructural en la proteína sintetizada

– Oncogén ras: modifica un codón que convierte glicina en valina

– Puntos donde ser produce la mutación.- Crecimiento celular

– Mutación impide la conversión de la forma activa a inactiva

– Alteración en el control de la proliferación celular.

• Deleción del material genético: Pérdida de material genético que activa a un oncogén. La pérdida puede ser:

– Secuencia inhibitoria de un protooncogen, provoca: aobreexpresión de oncogén

– Oncogén quede cerca de la secuencia promotora, provocando su sobreexpresión

– Pérdida de un gen supresor tumoral, con activación de un oncogén.

ONCOGEN CÁNCER

H-RAS Cáncer de colon, pulmón y páncreas

K-RAS Leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides y melanoma

B-RAF Cáncer de tiroides y melanoma

L-MYC Cáncer de pulmón

NEU Neuroblastoma, Cáncer de mama

N-MYC Neuroblastoma

RET Cáncer de tiroides

SRC Cáncer de colon

v-fos Osteosarcoma

V-jun Sarcoma

abl Leucemia mieloide crónica

erb-B Carcinoma espinocelular

Proteínas codificadas por los oncogenes: Factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, receptores hormonales y segundos mensajeros.

Genes de supresión tumoral

Genes oncosupresores

• Gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena.

• Células normales: inhiben proliferación celular excesiva

• Mutación o deleción: Aumenta riesgo de cáncer

• Regulan negativamente el ciclo celular

• Gen supresor tumoral alterado = ONCOGEN

• Efecto inhibitorio en la regulación del ciclo celular

• Regulan crecimiento, diferenciación celular y la muerte celular programada (apoptosis) = Oncogenes

Tipos de genes supresores

• Rb: Fue la primera proteína supresora tumoral descubierta en el retinoblastoma humano

• p53: Es un importante gen supresor llamado también "el guardián del genoma".

• BRCA1: Ejemplo de gen supresor de tumores que tiene relación con cánceres de mama, ovario, endometrio, estómago y próstata

Gen p53

• “Guardián del genoma”

• Brazo corto del cromosoma 17 (17p13)

• Codifica un factor de transcripción proteína nuclear de 53 kDa

• Induce la respuesta celular ante el daño del ADN

• Detiene el ciclo celular en caso de mutaciòn

• Papel importante en: Apoptosis y control del ciclo celular

• p53 defectuoso : permite que células anormales proliferen= CÁNCER

• 50% de los tumores humanos contienen mutación en p53

• Fosfoproteína formada por 393 aa. y 3 dominios:

– DOMINIO DE ACTIVACIÓN DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

– DOMINIO RECONOCEDOR DE LA SECUENCIA ESPECÍFICA DEL AND (CENTRAL)

– DOMINIO CARBOXILO – TERMINAL (C-)

Funciones de p53

• Detiene el ciclo celular en el punto de control G1/S

• Daño en el ADN = Evita su replicación

• Activa proteínas de reparación del ADN, cuando hay daño o mutación

• Inicio de apoptosis si el daño en el ADN es irreparable

• Evita así la proliferación de las células que contienen ADN anormal

• p53R2 codifica para una reductasa de ribonucleótidos

APOPTOSIS

• = Muerte celular programada

• = Suicidio celular ocurre durante

•Termino griego =

•Morfogénesis

•Renovación tisular

•Regulación del sist. inmunitario

Para definir el tipo de muerte celular programada genéticamente

caída de las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor

APOPTOSIS

•Mecanismos que la regulan son esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la homeostasia

•Las células crecen por la expresión de nuevos genes

•Inducen señales de muerte

•en estadios como la diferenciación y respuesta a estímulos determinados

Se desencadena por: Señales •Fisiológicas

•Exógenos ambientales

Actúan sobre receptores de superficie

= activación en cascada de proteínas citoplasmáticas

Activa nucleolisis

(por endonucleasas)

APOPTOSIS

•Este mecanismo interviene

•Embriogenesis

•Mantenimiento de homeostasia

•Renovación tisular

•Desarrollo y funcionamiento del Sist. inmunitario

•Célula apoptotica:

•Proceso pasivo

•No requiere de síntesis proteica

•Causada por perdida de hemostasia

•Caracteriza por :

•Daño mitocondrial

•Rotura de membrana

•Lisis celular

•Liberación del contenido al medio extracelular

Figura 2.2.6.Apoptosis. Esquema comparativo con necrosis.Arriba, célula normal. A la izquierda, signos de necrofanerosis; a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con cuerpos apópticos. Nótese la conservación de organelos en apoptosis

CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS DE LA APOPOSIS

•Proceso activo

•Síntesis proteica

•Condensación nuclear

•Desintegración nucleolar

• tamaño nuclear

•Compacta el citoplasma

•Alteración en el cito esqueleto

•Membrana = aspecto de burbuja

•Fragmentación del DNA se forman cuerpos apoptoticos

Ag que induce apoptosis FAS o APO-1 (CD95)

•Proteína transmembrana tipo II glicosilada

•Se expresa en tejidos normales y líneas tumorales

•Mutaciones en el gen trastornos linfoproliferativos

(por su incapacidad de producir apoptosis)

•Es miembro de la superfamilia de los FNT (expresado en linfocitos activados)

RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR QUE MEDIAN APOPTOSIS

Señales de inicio para la apoptosis

•Ag FAS/APO-1 + ligando + Ac antagonistas =

•Existe relación entre ligando FAS y la citotoxidad LT CD8+ imp. En respuesta inmune antitumoral

supervivencia de la célula transformada

•Bcl-2 (B cell leukemia/lymphoma 2 genes)

•Proto-oncoge asocia a procesos malignos de cel B

•Durante la maduración de las cel. B

•Traslocacion crom.14 en el gen bcl-2

• en la expresión de la proteína citoplasmática Bcl-2

Inhibe apoptosis en cel.B

Posibilidad de que progrese a malignidad

FAMILIA DE GENES Bcl-2

PAPEL DE LA APOPTOSIS EN EL SISTEMA INMUNITARIO

• Interviene en:– Eventos de formación del repertorio de células T y B

– Mecanismos de tolerancia central y periférica

– Eliminación de células autorreactivas

– Establecimiento de la memoria inmunológica

– Mecanismos citolíticos de células NK y linfocitos T citotóxicos.

CARCINOGENESIS

Introducción• Problema de salud publica mundial

• Riesgos:– Quimicos – Fisicos

– Biológicos asociados a mutaciones genéticas

– Daño a la maquina del ADN: Ha-ras, el p53, p21, BRCA1,2 y más

• No todos los carcinogénicos son mutágenos ni todos las mutaciones son por carcinogénicos

Definición

• Proceso biológico del cancer.

• Señales quimicas, fisicas y biologicas.

• Modificaciones moleculares y estructurales

• Alteran el proceso vital

• Multiplación y crecimiento anormal e incontrolable de la células (ciclo celular enfermo).

• Se alteran las fases G1 y S.

Carcinogénesis

•Son cambios en la célula por mutaciones genéticas.

•Solo en algunas se afecta su ciclo celular ocasionándole la enfermedad

•Se presenta por la secuencia de mutaciones y expansión clonal.

•Origen monoclonal.

Dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:– GENÉTICO donde se producen alteraciones estructurales del genoma por

cambios en la disposición de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones.

– EPIGENÉTICO en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilación de las bases.

• Susceptibilidad al cáncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatión-transferasa y Acetil-transferasa.

ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS

• Iniciación

• Promoción

• Progresión

Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos Representa la etapa

de crecimiento tisular con la formación del tumor

Implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna

La célula neoplásica

• Cambios:– Aumento de los factores de crecimiento celular.

– Desaparición de su habilidad apoptótica.

– Dispersión de las células malignas a otros tejidos.

– Modificación de su arquitectura.

– Formación de biomoleculas: Integrinas

• Participan en la estructura de la pared celular.

• Actuan:

– Receptores de señales que llegan al interior de la célula

• Regular la organización del citoesqueleto

– Activan los señalamientos para la cascada de las cinasas

– Modulan el ciclo y la expresión de los genes p53 y p21.

– Receptores insolubles:

• Inhibir la formación de cristales

– Inicio y/o progreso de la carcinogénesis y metástasis.

– Activación celular.

– Dan señales para la protección interna y externa de la célula cuando es atacada.

• Las células del CA son:– Rugosas

– Con superficie resistente.

– Se adaptan a condiciones patológicas y a los sitios de nacimiento genómicos.

– Se asocian en grupos con anormalidades fenotípicas

– Rápido crecimiento

– Citoplasma pequeño

– Núcleo uniforme con baja capacidad en la replicación del ADN por acción de la polimerasa durante la fase S

• Cambios en la célula maligna:– Apto. De Golgi: disminuye el equilibrio entre éste y el RER.

– Pared mitocondrial: incrementa su porosidad y asi facilita el traslado de citocromo c (bloquean la muerte celular programa).

– Núcleo: la eucromatina

• Participa en el almacenamiento de cromosomas, como el cromosoma 10PTM.

– Nucleolo: los filamentos que rodean su membrana se tornan densos e incrementan la síntesis proteínas.

– Las cromatides se unen.

– Aplastamiento de los brazos largos del cromosoma que se condensan y alteran el centriolo.

• Cambios moleculares del ADN:– Estimulan el ciclo celular

– Provocan division continua y desorganizada.

• a través de la acción al ión oxidrilo (OH) que se une al C4 de la hebra del ADN

• protoionizando el grupoamino • desamina la citosina • Alterna la timina por citosina.• Cambio de uracilo y timina.• Remplazo de citosina por uracilo

– El gen p53 cambia a gen malo -WAF1 al fragmentar los tetrámeros A,C,G,T del ADN

Invasión de las células tumorales

Invasión de las células tumorales

• Unión a la matriz extracelular (MEC)

• Degradación de la MEC

• Migración de las células tumorales

• Diseminación y asentamiento

Unión a la MEC

• Moléculas adhesión entre células homotípicas.

– supresoras de invasión ( superfamilia inmunoglobulinas y superfamilia de cadherinas)

– E-cadherina (papel universal supresor invasividad)

• Moléculas de adhesión entre células heterotípicas.

– Promotoras de invasión y metástasis.

– Integrinas

• Receptores transmembranales (median unión a moléculas como: fibronectina, vitronectina, laminina y colágenos)

• Papel fundamental del comportamiento invasivo; regulación de fenómenos y cascadas proteolíticas).

– receptores de acido hialuronico(Prot... CD44)

• Aumenta el potencial metastático (algunas contrario)

Degradación de la MEC

• Aumento de la actividad proteolitica: alteración balance entre las proteasas activas y sus inhibidores.

• Proteasas 5 grupos: aspartil-proteasas, cisteín-proteasas, serín-proteasas, treonín-proteasas y metaloproteasas. (degradación MEC).

• En ocasiones secretadas por células estromales de las inmediaciones (respuesta a factores expresados por células tumorales).

• Metaloproteasas

– Romper barrera física

– Participación en el crecimiento de tumores primarios y metástasis.

– Reguladas por: TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases)

Migración de las células tumorales

• Factor autocrino de motilidad (AMF): induce pseudopodos ricos en receptores para laminina y fibronectina.

• Factores quimiotácticos y haptotácticos (aumentan motilidad celular)

• Movimiento ameboideo

• Factores que inducen la motilidad:

– Autocrinos: factor de crecimiento de hepatocitos(HGF/SF), autotaxina(ATX) y el IGF-II( factor de crecimiento tipo insulina)

– Paracrinos: estimulan la migración de las células invasivas hacia los órganos que los producen (metástasis) (IL-8, histamina)

– Proteínas de la matriz celular: fibronectina, laminina y colágeno IV.

Angiogenesis

• Indispensable para invasividad y malignización.

• Medio de diseminación.

• Proporciona los nutrientes y oxigeno

• Mecanismos reguladores estrictos

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Angiogénesis

• Estimulación de la proliferación de células endoteliales de vasos próximos.

• Invasión del estroma circundante.

• Migración en dirección del tumor.

Factores angiogénicos

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*El FBCF y el FCVE son los mas importantes

Inhibidores de la angiogénesis

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*Angiostatina, endostatina y trombospondina son especialmente importantes

Cascada señalizadora de angiogénesis

• El FBCF y el FCVE son sintetizados en las células tumorales y secretados al tejido vecino.

• En las células endoteliales se unen a proteínas especificas localizadas en la superficie exterior de las células (receptoras)

• Activación de proteínas de relevo.

• Transmisión de una señal al núcleo de las células endoteliales

• Un grupo de genes produce productos necesarios para el crecimiento celular endotelial.

Cascada señalizadora de angiogénesis

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Diseminación y asentamiento

• Intravasación

• Sobrevivir al torrente sanguíneo

• Extravasación en el órgano diana

Metástasis • Fases de la metástasis:

– Desprendimiento (separación celular).– Invasión– Penetración vascular.– Transporte intravascular.– Embolización con muerte celular.– Embolización con crecimiento (colonización).

Metástasis linfógena

• Mas frecuentes

Células tumorales

Vaso

linfático Ganglio linfático

regional

Metástasis

ganglionar linfática

Linfa

• Se producen en sentido de la corriente linfática.

• La mayoría de las células o grupo de células tumorales que llega al ganglio son destruidos.

Metástasis hematógenaCélulas tumorales

Invasión

Intravasación

extravasación

Proliferación y colonización

Sitio de invasión

Metástasis hematógena

• Típica de los sarcomas

• El 99,9% de las células tumorales circulantes son destruidas.

• Además, las células que dan origen a metástasis pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido la propiedad de proliferación e invasión.

Patrones de distribución de metástasis:

(Según el sitio del tumor primario)• Modelo pulmonar

• Modelo cava

• Modelo porta

• Modelo venas vertebrales

METASTASIS VIA PRINCIPAL Ganglios linfaticos regionales

Linf—gena

Higado Hemat—gena Pulmon Hemat—gena Peritoneo Transcel—mica Ganglios linfaticos distales

Linf—gena

Hueso Hemat—gena Suprarrenales Hemat—gena Pleura Transcel—mica Cerebro Hematgena

Metástasis latentes

• las células cancerosas que se originan en un tumor primario pueden formar metástasis, que pueden permanecer en estado latente por muchos años.

• Probable explicación: no ocurrió la angiogénesis.

• Puede ser que algunos tumores primarios secretan el inhibidor angiostatina dentro del torrente sanguíneo, el cual entonces circula por todo el cuerpo e inhibe el crecimiento de vasos sanguíneos en otros sitios.

• Pueden ser reactivadas años después de un tratamiento exitoso