clase 5- shock séptico

8/19/2019 Clase 5- Shock Séptico

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SepsisJul ián Álvarez; Valentín Caruezo; Eva San Luis; Sonia Veiras; A lfonso Rodr íguez; Manuel Garea

Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del DolorHospital Clínico Universitario. Universidad de Santiago de Compostela

1. IntroducciónLos mamíferos en general y los seres humanos en particular, hemos desarrollado unas complejasrelaciones con los gérmenes. Nos defendemos de muy diversas formas de su invasión, pero necesitamos

estar (al menos parcialmente) colonizados por ellos. Tenemos por tanto estructuras anatómicaspermanentemente colonizadas: piel, boca, intestino grueso, etc. Tenemos estructuras anatómicas quesiempre están estériles y que su colonización es siempre patológica y que de la misma derivanenfermedades graves, y tenemos estructuras como la traquea que en condiciones normales está estéril,pero que se coloniza cuando el enfermo se deteriora.La piel y la mucosa con sus secreciones constituye la llamada defensa mecánica. Cuando los gérmeneslogran traspasar estas primeras barreras defensivas y colonizan tejidos considerados normalmente comoestériles, tiene lugar la infección. La virulencia del germen y los mecanismos de defensa locales van adecidir si controlan la infección, o si esta se extiende y llega a la sangre en cuyo caso tenemos una

bacteriemia.1.1. La terminología de la sepsisEn 1992, en la Conferencia de Consenso se intentaron definir unos términos con más precisión de lo que sevenían utilizando hasta este momento en la bibliografía médica.1.1.1. BacteriemiaPresencia de bacterias viables en la sangre. De la misma manera se describen viremia, Fungemia yparasitemia.1.2.1. Síndrome de respuesta inflamatoria sis témica. SIRSExpresa clínicamente la presencia de una Inflamación Endotelial Sistémica. Generalizada,

independientemente de la causa productora. Cursa con alteraciones y sintomatología locales y generales,que definen el cuadro clínico. Se caracteriza por presentar al menos dos de los siguientes criterios (• Temperatura >38º C ó < 36º C;• Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto;• Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto ó PaCO2 < 32 mm Hg;• Recuento de leucocitos > 12.000 por mm3 ó < 4.000 por mm3 ó más de 10% de elementos

inmaduros.1.2.2. SepsisSe define como, Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica a la Infección, documentada por

hemocultivos o por evidencia clínica de un foco séptico.1.2.3. Sepsis severa

Es la sepsis que se acompaña de:• Disfunción Orgánica,• Hipotensión, e hipoperfusión, que incluye, pero no está limitada: Acidosis láctica, oliguria y

alteraciones en el estado mental.

• Alteraciones en la coagulación1.2.4. Shock sépticoSepsis Severa que se acompaña de hipotensión refractaria a la correcta reposición de volúmenes. Es un

estado hiperdinámico, con Índice Cardíaco y gasto altos y disminución de la resistencia vascular periférica(vasodilatación y fuga capilar) e hipotensión. A lo que se pueden agregar agregan los siguientes criterios:

• Infección bacteriana documentada o evidencia clínica de ella• TA sistólica >de 90mmm/Hg.• Requerimiento de drogas vasoactivas durante más de 12 h.• Fiebre (>38°C) o Hipotermia (>36°C).



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• Oliguria• Leucocitosis de >15,000 o leucopenia de > 4,000.• Acidosis metabólica.• Aumento del dímero D.• Alteraciones mentales agudas.

• Presencia de Marcadores Biológicos de la infección1.2.5. Síndrome de disfunc ión orgánica múlt iple (MODS)Existe una alteración funcional de un órgano o sistema (inducida por la sepsis),de tal magnitud que la

homeostasis no puede ser mantenida sin intervención médica habitualmente muy agresivaPuede tratarse de una disfunción mono/orgánica, pero habitualmente implica una disfunciónórgano/sistémica secuencial ,que generalmente ocurre en el orden siguiente:Pulmonar(SDRA)

• Hepática (PFH alteradas. ictericia);• Renal (oliguria de 0.5ml/Kg./h por una hora; hiperazohemia);

• Cardiovascular(TAM <60 mm Hg);• Hematológica (plaquetopenia. Tiempo de protrombina prolongado, CID)• Digestiva (Íleo, sangrado);• Neurológica (nivel de conciencia alterado);• Acidosis metabólica (pH<7.30)

1.2.6. Fallo mult iorgánico (MOF)Bloqueo funcional completo de uno o más órganos o sistemas, inducido por sepsis.1.3. Respuesta inf lamatoria y sepsisCuando hablamos de sepsis hablamos de inflamación. Inflamación fisiológica o inflamación patológica peroinflamación en fin. Esta inflamación es evidentemente inespecífica, y en su etiología pueden encontrarsecausas infecciosas: bacterias, virus, hongos, etc. o no infecciosas (trauma, grandes quemados, pancreatitis,etc. Pero Además de inflamación, la agresión al organismo de cualquier etiología, incluyendo infección y

trauma, origina como respuesta, la activación de mecanismos inmunológicos defensores, tendientes alimitar los daños y restablecer la Homeostasia.

La sepsis y sus complicaciones no pueden entenderse sin el concepto de Síndrome de RespuestaInflamatoria Sistémica (SIRS), Ante cualquier agresión, con potencial riesgo de lesión tisular, de etiología infecciosa o no infecciosa, elhuésped responde de una forma inespecífica liberando moléculas que actuando en forma local sonresponsables de mantener la homeostasis.

En el caso de una lesión séptica, la respuesta por una primera línea defensiva de componentesinmunológicos que son atacados por el agresor bacteriano y sus endo o exotoxinas. Esta línea, está

constituida por el Sistema Monocito/Macrofágico, leucocitos PMN y linfocitos, los que responden al estímulocon la producción de un gran espectro de mediadores endógenos inflamatorios (citokinas) los que,

dependiendo de su actividad y dirección tendrán los efectos benéficos esperados de destruir a las bacteriasy reparar los daños.Sin embargo, en situaciones especiales, motivadas generalmente por la agresividad del agente patógeno,pero también por susceptibilidad genética del huésped, esta respuesta inflamatoria fisiológica se convierte

en patológica, de forma que es esta propia respuesta la que termina conduciendo al fallo multiorgánico. Larelación entre inflamación y sepsis es por tanto evidente.En la fisiopatología de la respuesta inflamatoria se identifican tres etapas sucesivas:

• Producción local de mediadores inflamatorios en respuesta a la agresión• Paso inicial de mediadores a la circulación• Reacción sistémica severa

1.2.1. Producc ión local de mediadores inflamatorios en respuesta a la agresiónCualquier agresión que provoque daño celular produce a nivel local una serie de mediadores que inician larespuesta inflamatoria local. Estos mediadores activan el sistema monocito- macrófago, sistema retículo



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endotelial, cascada de la coagulación y sistema del complemento en un intento de restablecer la normalidady favorecer los procesos de cicatrización y reparación tisular.Esta liberación de mediadores proinflamatorios va acompañada de la producción de mediadoresantiinflamatorios. Es decir, localmente en el tejido lesionado hay una producción de citoquinas pro y antiinflamatorias. La falta de regulación en este mecanismo inicial está en el origen de las manifestaciones

clínicas de la sepsis. La inflamación local es el síntoma más importante de esta etapa.En el caso de infección bacteriana, la fisiopatología es iniciada por los componentes de la membranaexterna de las bacterias G- (Endotoxinas) o de las bacterias G+ (Exotoxinas), capaces de unirse por

intermedio de una proteína transportadora al receptor CD14, en la superficie de los Monocitos,activándolos.Como resultado de esta activación ,los Monocitos secretan multitud de mediadores pro-inflamatorios(citokinas) como el Factor de Necrosis Tumoral alpha (TNF alfa), la Interleuquina1(IL-1) y la Interleukina-6(IL-6), que lesiona la superficie endotelial vascular. Algunas de estas citokinas (selectinas e integrinas)promueven la adherencia y penetración de los leucocitos al endotelio y la transmigración en el sitio dondefagocitan y matan a las bacterias, a la vez que inducen la producción de proteasas y radicales libres demetabolitos del ácido araquidónico , como tromboxano A2, prostacilina y PG-E2, y finalmente entre otras

acciones, al secretar tanto el monocito, como el endotelio lesionado, al Factor tisular desencadenan laCascada de la Coagulación.Simultáneamente y aun a nivel local, se producen citokinas anti-inflamatorias, como la Interleukina 10 y laIL-4, que presenta un mecanismo compensador, modulador de estas acciones pro-inflamatorias ydesencadenantes de la coagulación, el que por un lado, inhibe al TNF la IL-6,a los linfocitos T y a la funciónde los macrófagos y por otro promueve la acción de los reactantes de fase aguda y de lasinmunoglobulinas.1.2.2 Paso inic ial de mediadores a la circulaciónTras la respuesta inflamatoria local se produce el paso de pequeñas cantidades de mediadores a lacirculación, los cuales actuando en forma endocrina, incrementan los fenómenos defensivos locales,

estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda y factores de crecimiento a la vez que induce la produccióny liberación de antagonistas endógenos de la inflamación. Esta etapa se caracteriza clínicamente por lainflamación generalizada del enfermo.1.2.3. Reacción sis témica severaLa reacción sistémica severa está determinada por el paso masivo de gran cantidad de mediadoresinflamatorios a la circulación (citoquinas, prostaglandinas, bradicininas, etc.), determinando una activaciónsostenida y generalizada de la cascada inflamatoria con pérdida de integridad microcirculatoria y daño deprácticamente todos los órganos. En esta etapa, existirá clínicamente SIRS y disfunción orgánica.La Sepsis puede ser definida por tanto como el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica que resulta

como consecuencia de un proceso infeccioso demostrado.2. Inflamación y lesión tisular

La endotoxina es un lipopolisacárido compuesto formado por un componente antigénico variable (cadena Oespecífica más un oligosacárido) y por una porción mas o menos constante denominada Lípido A. El Lípido A es el responsable de iniciar la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes Gram (-).Participa en el control de la infección y en la activación de los mecanismos de reparación.

Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio, se une a varios tipos de proteínas (albúmina,lipoproteínas, complemento, etc.) aunque con una especial afinidad especial afinidad por una proteínaligante específica (proteína de fase aguda de síntesis hepática) denominada proteína ligante de

lipopolisacáridos (LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o conel macrófago a nivel tisular, produciendo la activación celular. Esta interacción es mediada por un receptorespecífico de membrana (CD14) presente en células inmunocompetentes, el cual al ser activado transmitela señal al intracelular a través de una proteína de transmembrana (TLR4 para Gram negativos y TLR2 paraGram positivos) las cuales inducen la activación de mediadores intracelulares (proteína kinasas y NFk b )que inician los procesos de transcripción génica para TNF alfa , el cual es sintetizado en forma de pre-



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proteína, que posteriormente pasa a nivel citoplasmático para finalmente ser excretada como TNF alfamaduro.Tras la activación, los fenómenos de transcripción y traslación sufren un fenómeno de up regulation lo quepermite que grandes cantidades de TNF alfa sean secretadas en cuestión de minutos, alcanzando su nivelsérico máximo alrededor de las 2 horas, para desaparecer de la circulación entre las 4 y 6 horas. Con

posterioridad a su activación, el monocito-macrófago entra en un período refractario de 12 a 24 horas deduración debido a un fenómeno de down regulation de estos mismos procesos.El TNF-α es posiblemente la citokina más conocida. Se sintetiza por los macrófagos, y es liberado a los

pocos minutos de producirse la lesión local inicial, y modula un gran número de respuestas inmunológicas ymetabólicas. En el lugar de la lesión TNF-α inicia los mecanismos inmunes y activa los mecanismosantimicrobianos de defensa; es un potente activador de los neutrófilos y la fagocitosis de losmononucleares; se comporta también como un activador a los fibroblastos y un potente factor deangiogénesis.En su gran mayoría, los efectos biológicos atribuidos a TNF alfa son derivados de la acción de la moléculasobre receptores de membrana (TNF-R1 y TNF-R2) presente en casi todas las células de la economía. Ambos receptores existen también en forma soluble en el plasma ejerciendo un antagonismo competitivo

concentración dependiente con los receptores de membrana. Otros efectos son atribuibles a la activaciónde la cascada inflamatoria, amplificando y propagando su efecto.Entre sus acciones más importantes podemos destacar:Estimula la síntesis de IL-1, IL-6, IL-8, leucotrienos, tromboxano A2 y prostaglandinas.Estimula la producción de monocitos e induce su activación Activa la cascada de la coagulación y sistema del complemento.Induce la activación del endotelio, promoviendo la aparición de moléculas de adhesión.Produce alteración del tono vascular y altera su permeabilidad.Incrementa la producción de PMN por la médula ósea, estimula su marginación y pasaje transendotelial yestimula su degranulación.

Estimula la síntesis a nivel hepático de proteínas de fase aguda.Estimula el catabolismo proteico y la gluconeogénesis, entre otras.Después de la síntesis de TNF alfa aparece en el plasma otra citokina pro-inflamatoria, la IL-1, que esliberada por el monocito o macrófago en respuesta al estímulo de TNF alfa y LPS. Se conocen tresisoformas: IL-1a , IL-1ß e IL-1 receptor antagonista (IL-1RA). Las dos primeras son biológicamente activas,en tanto que IL-1RA, si bien carece de actividad biológica por sí misma, al inhibir la actividad de las otras IL-1 bloqueando la unión con sus receptores, se la clasifica dentro del grupo de citoquinas antiinflamatorias.IL-1a e IL-1ß se sintetizan a partir de genes distintos y tienen secuencias de aminoácidos diferentes, sinembargo están estructuralmente relacionadas, actúan sobre receptores de superficie comunes y comparten

su actividad biológica. La mayor parte de IL-1a permanece en el citosol en forma de precursor o estransportada a la superficie celular en donde ejerce una acción de tipo paracrina. IL-1ß en cambio es

liberada activamente a la circulación (vida media de 6 a 8 minutos) en donde ejerce su acción sobre dostipos de receptores de membrana. Los receptores tipo I se encuentran presentes en la mayoría de lascélulas y aparentemente serían los más importantes en traducir la acción de IL-1. Los tipo II, se encuentranen neutrófilos, monocitos, linfocitos B y células de médula ósea. En condiciones normales existirían

receptores solubles en diferentes fluidos, los cuales ejercerían un antagonismo competitivo con losreceptores de membrana tipos I y II.La participación de IL-1 (a y ß) como mediadores de la cascada inflamatoria parece bien fundamentada. Su

administración reproduce cuadros de SRIS, sepsis, shock y muerte. El uso de antagonistas específicosprevienen ó atenúan estas respuestas. Finalmente, se han detectado concentraciones plasmáticas muysuperiores a las normales en cuadros de SRIS y sepsis. Su efecto biológico la cataloga como unainterleukina proinflamatoria similar al TNF alfa, pero aislada no induce daño celular ni apoptosis, aunquepuede potenciar los efectos de TNF alfaDentro de sus efectos más importantes destacan:



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Estimula la síntesis de TNF alfa, IL-6, IL-8, PGE2, Leucotrieno B4, además de su propia síntesis.Induce la producción de GMCSF, incrementando el número de células precursoras de la médula ósea.Estimula la marginación de neutrófilos activados.Estimula la expresión de genes para colagenasas y fosfolipasas que participan en los mecanismos de dañocelular.

Aumenta las concentraciones plasmáticas de Factor Activador Plaquetario (PAF), favoreciendo la actividadprocoagulante endotelial.Estimula la síntesis de proteínas de fase aguda.

Estimula la liberación de hormonas hipofisiarias.Produce fiebre, anorexia y alteraciones hemodinámicas por inducción de síntesis de Oxido Nítrico.La tercera citokina en aparecer después de la injuria es la IL-6. Es una fosfoglicoproteína que se sintetizarápidamente por tejidos injuriados, sistema monocito-macrófago activado, endotelio activado y fibroblastos.Su transcripción y liberación se incrementa en respuesta a TNF alfa e IL-1. Sus efectos más importantes seejercen a nivel de células inmunológicamente activas y a nivel hepático.Entre los primeros destacan el ser un factor diferenciador de linfocitos B, linfocitos T citotóxicos, célulasplasmáticas y médula ósea. Junto a TNF alfa estimulan la activación de PMN. A nivel hepático estimula la

síntesis de proteínas de fase aguda, las cuales protegen al huésped de una reacción inflamatoriageneralizada. Sus concentraciones séricas son extraordinariamente variables, sin embargo se encuentransignificativamente más elevadas en pacientes con cuadros clínicos más severos y en aquellos pacientesque posteriormente fallecen. Estos niveles persisten elevados por varios días, constituyéndose a nuestro juicio en un excelente marcador pronóstico, pues traduciría fielmente la magnitud de la injuria. IL-6 noparece tener efecto directo sobre la lesión tisular. El mantenimiento alto de IL-6 se correlacionadirectamente con mal pronóstico e los enfermos.El IFN- γ es una citokina implicada en la amplificación de la respuesta inflamatoria. Estimula la secreción deotras citokinas y la fagocitosis. Se sintetiza por los linfocitos T y las celular “natural killer” en respuesta a lapresentación de antígenos.

La síntesis y liberación de TNF alfa e IL-1 son en general autolimitados, si bien nuevos estímulos puedenperpetuar su acción. Sin embargo, existen otras citoquinas que participan activamente en la perpetuacióndel proceso inflamatorio. Esta nueva clase de citoquinas que en conjunto reciben el nombre dequemoquinas, son poderosos quimiotácticos y activadores de neutrófilos, capaces de ocasionar dañocelular y disfunción de órganos secundaria. Se distinguen dos familias según la disposición de susaminoácidos iniciales: CXC y CC. La mejor estudiada de este grupo es la IL-8, perteneciente a la familiaCXC, que actúan preferentemente sobre neutrófilos, ejerciendo una poderosa acción quimiotáctica,estimulando su degranulación, induciendo fenómenos de up regulation de moléculas de adhesión yformación de lípidos bioactivos.

IL-8 puede ser producida en la mayoría de las células de la economía (células endoteliales, fibroblastos,células epiteliales, neutrófilos, etc.), por acción de TNF alfa e IL-1, sin embargo su principal fuente de

producción es el sistema monocito-macrófago, pudiendo ser activado no sólo por TNF alfa e IL-1, sinotambién por IL-3, IL-7, complejos inmunes, bacterias, virus e incluso por caídas de la presión parcial deoxígeno. Una vez producidas, su acción es prolongada debido a que son resistentes a la inactivación porproteolisis y a la desnaturalización, además de retardar su aclaramiento al unirse a compuestos

constitutivos de los tejidos. La producción de IL-8 puede esperarse como resultado de procesos de origeninfeccioso, isquémicos, traumáticos y en todos aquellos en que se incrementen los niveles de TNF alfa e IL-1. En todos estos casos son las responsables de la acumulación de neutrófilos y de la persistencia de los

fenómenos inflamatorios más allá de la presencia de otras citoquinas.La familia CC presentan un amplio espectro de acción, actuando sobre monocitos, basófilos, eosinófilos eincluso linfocitos. Además de las citoquinas aquí mencionadas, existen una variada gama de mediadores que intervienenactivamente en esta compleja red de la inflamación (IL-10, interferón g , BPI, eicosanoides, PAF, etc.), cuyo



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análisis en profundidad va más allá de los objetivos del presente capítulo, pero que se encuentrandetalladamente analizados en la literatura.2.1. Moléculas anti-inflamatoriasLa IL-10, es una interleukina anti-inflamatoria que se sintetiza en macrófagos , con un interesante efectode retroalimentación ante la respuesta inflamatoria, que consigue limitarla. Es un potente inhibidor del TNF-

α; IL-1β, y con una disminución de la expresión de HLA (“human gen leukocite”)TGF-β (“Transforming growth factor- β), es una citokina sintetizada por los macrófagos, linfocitos yplaquetas, con un efecto de retroalimentación sobre la síntesis de Citokinas pro-inflamatorias, atenúa la

activación linfocitaria, estimula la síntesis de la matiz extracelular, y puede tener un efecto cardio-protectorEl Antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra), es un antagonista específico de IL-1β, con un discutible papelen la limitación de los otros mediadores.El receptor soluble del TNF 1 y 2 (TNFsr1; TNFsr2), es un antagonista del TNF-α.

2.2. Moléculas con capacidad de quimiotaxisSon proteínas que son capaces de atraer a los leucocitos por un mecanismo de quimiotaxis. La IL-8 es lamolécula de este grupo mejor estudiadas, y se ha demostrado que muestra una gran atracción por los

neutrófilos, y el factor más importante a la hora de reclutar neutrófilos en el foco de inflamación.En los mecanismos inflamatorios que se involucran en el daño pulmonar, la función de la IL-8 parece sermuy importante, con acción directa en el daño tisular.2.3. Act ivación del EndotelioEl endotelio juega un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis y sus complicaciones ya que es unactivo participante del proceso inflamatorio a la vez que es el órgano blanco de muchos de los mediadoresderivados de él. Su acción fundamental puede simplificarse en:1. Regula la microvasculatura adecuando el aporte de nutrientes a las demandas metabólicas tisulares a

través de la producción de factores vasoactivos (NO, endotelina, etc.).2. Modula la coagulación:

2.1. Actividad procoagulante:2.2. Producción de factor tisular procoagulante.2.3. Inhibición del activador del plasminógeno.2.4. Actividad anticoagulante:2.5. Constituye una barrera a las vías procoagulantes (colágeno, factor VIIa, factor Von Willebrand).2.6. Inhibe proteínas procoagulantes: factor Xa y VIIIa.2.7. Regula la fibrinolisis: Proteínas C, S, trombomodulina, urokinasa, TPA.

3. Favorece fenómenos de rolling, adhesión y migración celular.Estos fenómenos son debidos a que diversos estímulos (en donde destacan TNF alfa e IL-1) activan al

endotelio vascular, el cual expresa a nivel de membrana celular moléculas de superficie que favorecen losfenómenos de rolling, adhesión a la pared endotelial, penetración de la pared vascular y migración trans

endotelial. Tres familias de moléculas de adhesión son responsables de estos fenómenos. La primera, lafamilia de las selectinas está compuesta por la selectina E (ELAM 1), selectina L (L ECAM) y la selectina P(GMP-140); la segunda, la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF) compuesta principalmente porVCAM-1 (molécula de adhesión intercelular); y la tercera, la familia de las integrinas (CD11 y CD18).

La interacción inicial entre leucocitos y endotelio estaría mediada por el grupo de las selectinas, las cualesestablecerían un contacto laxo con glicoproteínas del PMN activado, permitiendo su desaceleración deltorrente circulatorio y un acercamiento al endotelio. Posteriormente se produce una unión estrecha entre

receptores específicos del PMN y endotelio mediada por integrinas e inmunoglobulinas. Una vez producidoeste contacto, el neutrófilo activado libera enzimas proteolíticas, radicales superóxidos y citoquinas queoriginan daño endotelial, para posteriormente migrar a través del endotelio participando en el procesoinflamatorio de órganos y tejidos.3. Clínica del Shock séptico



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El shock séptico como aquella situación de déficit de consumo de O2 a nivel tisular, en la que existe unainsuficiencia circulatoria, que incapacita el mantenimiento de una perfusión adecuada que satisfaga lasdemandas de oxígeno y otros nutrientes de los tejidos.Se ha desarrollado un nuevo paradigma en la fisiopatología de la Sepsis, el cual ve a la Sepsis como unapérdida de la Homeostasis debida a una incontrolada cascada de Inflamación, Coagulación y Fibrinólisis

bloqueada.La Conferencia de Consenso de 1991, cuyas conclusiones se publicaron en 1992, establece criterios bienprecisos para el diagnóstico de shock séptico, entendiendo como tal a aquel cuadro de sepsis que curse

con hipotensión (Presión arterial sistólica < 90 mm Hg ó caída de más de 40 mm Hg con respecto a la basalen ausencia de otras causas conocidas de hipotensión), resistente a la administración de fluidos y que seacompañe de signos clínicos de mala perfusión (acidosis láctica, oliguria, alteración del estado deconciencia, etc.). Aquellos pacientes que se encuentren bajo con tratamiento de inotropos o vasopresorespueden no presentar hipotensión al momento de la medición.Los signos clínicos más importantes en la sepsis son:Disminución de la TA Media.Disminución de las resistencias vasculares periféricas

Pérdida de volúmenes hacia el intersticio.TaquicardiaÍndice Cardíaco elevado al menos en la fase hiperdinámicaVasoconstricción esplácnica y pulmonarReducción de la diferencia de oxígeno arteriovenosoe hace aparente en la oliguria y en el llenado capilar retardado, así como por la Hiper-lactacidemia(>2mleq/l) secundaria a metabolismo anaeróbico.Presencia del Dímero D.La existencia de Marcadores Biológicos de la Infección, que atestiguan la presencia de infección en laSepsis y en el Choque Séptico, como son la proteína C Reactiva (PCR) y la Procalcitonina (PCT), sobre

todo esta última cuyo niveles mayores de 5 ng/ml indican la presencia de Sepsis, pero sus niveles bajos osu no identificación, son un razonable parámetro para descartar la Infección como causa de disfunciónorgánica o de Choque SépticoLos cambios clínicos que incluyen vasodilatación periférica importante con disfunción cardiaca, Síndromede Distress Respiratorio del adulto presuponen también reducción de la perfusión gastrointestinal (contranslocación bacteriana a través de la pared intestinal) y deterioro de la función renal, hepática y endocrinaDebe hacerse notar que en la Sepsis, Sepsis Severa y Choque Séptico, se establece una línea degravedad creciente, en la disfunción de mecanismos opuestos que normalmente mantienen laHomeostasia.

3.1. Hemodinámica en el shock sépticoDesde el punto de vista fisiopatológico debemos considerar que en el shock séptico (al igual que en otros

tipos de shock), las manifestaciones clínicas y de laboratorio estarán determinadas por el comportamientode los tres principales factores que influyen en el patrón hemodinámico del enfermo: la pre-carga, lacontractilidad y la post-carga.3.1.1. La precarga en el shock séptico

En el shock séptico no reanimado (adecuada reposición de volumen), la pre-carga suele estar disminuidacomo consecuencia de la transudación de líquido intravascular al espacio intersticial. Este fenómeno resultacomo consecuencia de la vasoconstricción post-capilar inducida por catecolaminas liberadas como

respuesta fisiológica al stress (presente en todo tipo de shock). A este factor, se adiciona la pérdida devolumen intravascular producida por exudación resultante de la alteración de la permeabilidad endotelialinducida por el fenómeno inflamatorio (séptico).En esta etapa, el perfil hemodinámico suele ser mixto: hipovolémico-cardiogénico (precarga baja,contractilidad disminuida y resistencias periféricas elevadas). Una vez que se ha repuesto el volumenrequerido, aparece el patrón séptico clásico: pre-carga normal o elevada, débitos cardíacos elevados y



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resistencia periférica baja. Sin embargo, hay que destacar que aproximadamente un 10% de los cuadros deshock séptico grave cursan con patrones de tipo cardiogénico pese a una adecuada reposición de volumeny uso de drogas vasoactivas.1.1.2. Contractilidad y shock sépticoLos pacientes sépticos característicamente mantienen un elevado gasto cardiaco debido a la disminución

persistente de las resistencias vasculares sistémicas, pero la contractilidad ventricular está afectada.La alteración de la contractilidad se produce precozmente y es biventricular y se produce por una alteraciónintrínseca de la función de los miocitos cardiacos.

La disminución de la contractilidad ventricular puede estar relacionada con la isquemia, la regulación a labaja (down-regulation) de los receptores beta y la depresión inducida por mediadores inflamatorios.Los principales mecanismos de disfunción miocárdicos son:

a. Disfunción de los miocitos cardiacosPosiblemente sea la causa más frecuente de daño miocárdico, o al menos que justifique su alteraciónfuncional.Las modificaciones del calcio intracelular, así como las alteraciones de la respuesta de los miofilamentos al

calcio, responsables de la depresión miocárdica, todavía no han sido establecidos. Las alteraciones en laspropiedades de los filamentos constituyen el mecanismo celular básico de la dilatación aguda ventricularobservada en pacientes sépticos. La reducción a la respuesta de los miofilamentos al calcio está asociadacon un aumento en la longitud en los miocitos aislados cardiacos y con un aumento de la distensibilidadventricular.b. Efectos de las citokinas en la contractilidadNumerosas citokinas tienen un efecto negativo en la contractilidad miocárdica, bien de manera directa o através de la producción de NO. En particular el TNF tiene un efecto inotrópico negativo temprano, por unareducción en la concentración del calcio intracelular en los miocitos cardiacos. La disfunción miocárdica nopuede ser explicada simplemente por el efecto de los mediadores circulantes, pues aunque estos

disminuyen sus niveles plasmáticos en unos días, la depresión miocárdica permanece.La producción de NO dentro de los miocitos cardiacos produce un aumento del GMPc responsable delefecto depresor de la contractilidad. Las concentraciones locales altas de NO interfieren con la respuestade los miofilamentos a las concentraciones de calcio necesarias para la contracción del miocito. El GMPctambién puede antagonizar el efecto inotrópico positivo de las catecolaminas.3.1.3. Postcarga y shock sépticoFinalmente, el tercer componente a considerar es la post-carga, la cual está determinada principalmentepor el tono vascular de los vasos de resistencia (arteriolas). Desde hace años se ha acumulado evidenciaexperimental y clínica que establece la existencia de una alteración del tono vascular en pacientes que

cursan con un cuadro de sepsis o shock séptico. Esta alteración se caracteriza por una disminución de larespuesta vasoconstrictora a catecolaminas a la vez que por una excesiva vasodilatación. Múltiples

investigaciones sugieren que una excesiva liberación de NO sería el mayor determinante de estefenómeno.El Oxido Nítrico presenta una variada gama de efectos biológicos, sin embargo nos concentraremos en losrelacionados con el tono vascular. El NO es sintetizado por una familia de enzimas conocidas como Oxido

Nítrico Sintetasa (NOSs). Se reconocen tres isoformas: NOS neuronal, la NOS inducible (presente enmonocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos, miocitos cardíacos,hepatocitos y megacariocitos y que se expresa cuando estas células son estimuladas por endotoxinas o por

citoquinas inflamatorias) y la NOS endotelial o constitutiva, calcio dependiente y que se expresacontinuamente. Estas enzimas catalizan la oxidación del aminoácido L-arginina en L-citrulina + NO. Esteradical libre de vida media corta (3 - 30 segundos), producido por el endotelio como consecuencia de laacción de citoquinas proinflamatorias, difunde a las células musculares lisas de los vasos arterialesreaccionando con el grupo Heme de la Guanilato ciclasa, activándola y aumentando la producción de GMPcque ejerce un efecto vasodilatador. Los bloqueadores de la NOS o de NO no poseen un efecto



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vasoconstrictor directo sino que revierten la hipotensión, a través de la remoción del tono vasodilatadormediado por NO.4. Tratamiento de la sepsis4.1. Tratamiento clásico del shock sépticoTradicionalmente el tratamiento del shock séptico se ha basado en cuatro apartados fundamentales:

Detección precoz Estabilización hemodinámica Antibioterapia

Control quirúrgico de la infección si procedeLa detección precoz permiten por un lado un adecuado control de la fuente de infección y por el otro elempleo de una terapia antibacteriana apropiada.El control de la Fuente de Contaminación incluye tres grandes campos de acción como son: Drenaje deabscesos, Debridación de tejidos infectados desvitalizados y Remoción de cuerpos extraños (catéteres)colonizados.

• El drenaje de los abscesos superficiales se hará a cielo abierto y el de los profundos abdominales,de preferencia por punción drenaje percutáneo bajo control ultrasonográfico o tomográfico.

• La Debridación de los tejidos desvitalizados (que son campo propicio para la proliferaciónbacteriana),se hará de preferencia hasta que esté bien demarcada la línea de separación con lostejidos sanos a fin de evitar sangrados innecesarios durante el procedimiento.

• Remoción de cuerpos extraños infectados como catéteres intra-vasculares, abdominales, urinarios,prótesis articulares o vasculares etc.

4.1.1. Estabilización hemodinámica

a. Aumento de la precargaLa finalidad del tratamiento del shock séptico es restaurar la perfusión tisular normalizando el metabolismocelular. La administración de líquidos, para aumentar la precarga o al menos normalizarla y así optimizar el

gasto cardiaco.El aumento de la precarga deben ser el primer escalón en la resucitación del paciente con sepsis.Es complicado dar valores óptimos de presiones de llenado cardiacas. El estado hiperdinámico se hacesólo aparente después de la resucitación con fluidos. Si se usan catéteres en arteria pulmonargeneralmente se requieren valores altos de presión enclavada en sujetos con shock séptico para manteneruna precarga adecuada, a pesar del riesgo de edema pulmonar, y para lograr un balance adecuado deaporte de oxígeno. El debate coloides/cristaloides no ha finalizado.b. TrasfusiónEl nivel óptimo de hemoglobina requerido en shock séptico no está claro, por lo que es necesario valorar el

balance de aporte-consumo de oxígeno. Son signos de anemia excesiva la taquicardia, la saturaciónvenosa mixta baja o signos electrocardiográficos de isquemia. Recientemente se ha descrito la tendencia a

una mejor supervivencia con un umbral de transfusión más bajo, permitiendo niveles inferiores dehemoglobina de 7 g/dl.c. Agentes vasopresoresUna vez alcanzado presiones de llenado adecuadas, o incluso simultáneamente, se debe iniciar la

administración de vasopresores si persiste la hipotensión.La noradrenalina aumenta tensión arterial media y la filtración glomerular aunque este efecto no se observaen pacientes con acidosis láctica y en presencia.

La ausencia de respuesta puede estar también condicionada por un déficit de cortisol. En algunos pacientescon shock séptico refractario a vasopresores se ha demostrado la presencia de insuficiencia suprarrenalrelativa, con buena respuesta hemodinámica y menor mortalidad con el uso durante 7 días de dosis bajasde hidrocortisona (50 mg intravenoso en bolo cada 6 horas) y fludrocortisona (50 mg orales cada 24 h) . Elbeneficio del tratamiento esteroideo se produjo exclusivamente en los pacientes con insuficienciasuprarrenal.



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La adrenalina puede incrementar la presión arterial en pacientes que no responden a fluidos u otrosvasopresores mediante un incremento del índice cardiaco y del volumen sistólico. Su mantenimiento no esaconsejable por periodos superiores a 24-48 horas por la tendencia a producir regulación a la baja de lapoblación de receptores adrenérgicos.Los suplementos de calcio no han mostrado efectos hemodinámicos beneficiosos y se ha observado un

incremento de la mortalidad en modelos animales.Los inhibidores de la fosfodiesterasa tienen poco efecto en el shock séptico pese a mejorar el índice detrabajo ventricular por su efecto vasodilatador con pocos cambios en la frecuencia cardiaca. La digoxina

aumenta el rendimiento cardiaco en pacientes sépticos hipodinámicos.Los niveles plasmáticos de vasopresina están disminuidos en el shock séptico. Algunos estudios hanencontrado un efecto beneficioso de la vasopresina para disminuir los requerimientos de otrosvasopresores pero se necesitan más trabajos para probar un beneficio significativo en la morbi-mortalidaddel paciente séptico.Una vez corregida la presión arterial se debe optimizar la perfusión tisular con agentes inotrópicos como ladobutamina.4.1.2. Terapia antimicrobiana

Cuando diagnosticamos un shock séptico, se desconoce la bacteria causal, por lo que el tratamiento debeiniciarse de inmediato bajo los criterios de manejo empírico. Estos criterios son guiados por el conocimientodel sitio más común de asiento del foco y por el de los gérmenes infectantes más comunes en ese tipo defoco.El pulmón es el sitio de infección más común (40%), seguido en frecuencia, por bacteriemia (20%), elabdomen (20%) y aparato urinario (15%), como los cuatro sitios más frecuentes.En términos del tipo de germen, los Gram (+) y los Gram (-), causan Sepsis con igual frecuencia. Losgérmenes G+, más frecuentes son: Estafilococus Aureus y Estreptococo Neumoniae y los más comunes G-son Escherichia coli, Klebsiella species, Pseudomona species y Enterobacter species.Por lo tanto el manejo empírico debe cubrir antibacterianos tanto para G+, como para G-, mientras se tienen

los resultados del frotis de Gram y sobre todo, el de los cultivos.En términos generales un antibacteriano b-lactámico adicionado de un aminoglucosido cubren el ampliorango de bacterias G- productoras de sepsis severa y de shock séptico.Sin embargo desde el advenimiento de antibióticos bactericidas de amplio espectro como lasCefalosporinas de tercera y cuarta generación (Cefpirona y Ceftazidima) o los Carbapenemes (Imepenem-cilastatina o Meropenem), la Monoterapia tiende a sustituir a las combinaciones que incluyenaminoglucosidos, en el manejo empírico de los pacientes con sepsis severa.Otros candidatos para monoterapia en esta patología son: la Ticarsilina-clavulanato y la Piperacilina-tazobactam, que no solo han mostrado actividad contra G- y G+, sino también contra Anaerobios. En los

casos de G+, la vancomicina y la teicoplanina, cubren el espectro específico Anti-G+. Aunque con poca incidencia (5%), debe mencionarse que los casos de Candidiasis (y Fungosis en general)

corresponde manejarlos ya sea con fluconazol o con amfotericina B o con caspofungina.4.2. Avances en el tratamiento de la sepsis4.2.1 Terapéutica anticoagulante.La sepsis se asocia con una marcada respuesta pro inflamatoria caracterizada por la liberación de

diferentes citoquinas, y la activación de diversos sistemas de proteasas, incluyendo los de la coagulación yfibrinolisis, del complemento y el de la elastasa neutrófila.La sepsis se caracteriza por un estado de coagulación desinhibida, inflamación y alteración de la fibrinolisis

que suele causar la muerte por fallo orgánico progresivo en aproximadamente el 30 al 50% de losenfermos. En respuesta a una infección, los monocitos liberan mediadores pro inflamatorios, entre otrosinterleukina 1(IL-1) y factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa). Estas citoquinas inflamatorias dañan elrevestimiento endotelial de los vasos sanguíneos y motivan la expresión de factor tisular y la activación dela vía extrínseca de la coagulación. El resultado es que la trombina activa la conversión de fibrinógeno afibrina, que se deposita en los pequeños vasos y que conduce a la disfunción orgánica. A su vez, la



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trombina genera más inflamación porque estimula la quimiotaxis y adherencia de los leucocitos, aparte defomentar la agregación y degranulación plaquetarias. Asimismo, la trombina activa el inhibidor de delafibrinolisis (TAFI). La IL-1 y el TNF-alfa también modifican la fibrinolisis al aumentar la producción delinhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) por parte de las células endoteliales y bloquear, deeste modo, el activador endógeno del plasminógeno tisular (tPA).

La proteína C endógena activada es un importante inhibidor proteolítico de los cofactores de la coagulaciónVa y VIIa. La sangre de las personas sanas contiene concentraciones muy reducidas de proteína Cactivada (aproximadamente 2 ng/ml). La mayor parte de la proteína C se encuentra en el plasma como

cimógeno inactivo (aproximadamente 4 µg/ml), que es una serín proteasa vitamina K dependiente que esactivada por la trombina cuando ésta se une a la trombomodulina, una proteína de la superficie de lascélulas endoteliales, formando un complejo trombina-trombomodulina. Después de su activación, laproteína C junto con su cofactor, la proteína S, ejerce una acción antitrombótica, profibrinolítica yantiinflamatoria. La proteína C activada actúa como antitrombótico al inhibir la formación de trombinamediante la inactivación de los factores de la coagulación Va y VIIa. La trombina tiene propiedadesproinflamatorias: por ejemplo, activa las plaquetas, la adhesión de los neutrófilos y la superficie de lascélulas endoteliales. Al inhibir la síntesis de trombina, la proteína C activada también puede reducir la

producción de IL-1 y del factor de necrosis tumoral (TNF) por los monocitos y desacopla la interacción entrelipopolisacáridos y el recetor CD4 de los monocitos. La proteína C activada posee, finalmente, actividadprofibrinolítica porque inactiva uno de los inhibidores de la fibrinolisis, el PAI-1 y reduce, de modo indirecto,el TAF-1 al disminuir la síntesis de trombina. En conclusión, que la vía anticoagulante de la proteína Cactúa como principal regulador de la hemostasia. En la sepsis grave, el cimógeno proteína C se activa porel complejo de trombina trombomodulina con objeto de restablecer el desequilibrio entre los sistemashemostáticos. La proteína C endógena activada posee una semivida corta y la reserva de proteína Ccirculante se agota enseguida en la sepsis grave. Como los enfermos sépticos consumen proteína C, elestado de hipercoagulación está desinhibido y puede ocasionar trombosis microvascular, fallo multiorgánicoy muerte, siendo numerosos los estudios publicados que demuestran que los niveles bajos de proteína C

son predictores de mortalidad en los enfermos con sepsis grave.a. Drotrecog in alfa (activada)Es una forma recombinante de la proteína C humana activada, con la misma secuencia de aminoácidosque la obtenida del plasma humano, con un peso molecular de aproximadamente 55 kilodaltons ycompuesta por una cadena ligera y otra pesada unidas por un puente disulfuro, con los mismos lugares deglicosilación que la humana, aunque con algunas diferencias en su estructura.La proteína C activada ejerce un efecto antitrombótico al inhibir el factor Va y VIIa. Estudios “in vitro” indicanque tiene una actividad profibrinolítica indirecta a través de su capacidad para inhibir el PAI-1. Además,otros estudios (también “in vitro”) indican que puede ejercer un efecto antiinflamatorio al inhibir la

producción de factor humano de necrosis tumoral por parte de los monocitos, bloquear la adhesión de losleucocitos a las selectinas, y limitar la respuesta inflamatoria inducida por la trombina dentro del endotelio

microvascularb. Anti trombina IIIEs un potente inhibidor natural de la trombosis microvascular mediante la inactivación de la trombina yfactor Xa, también posee propiedades antiinflamatorias basadas fundamentalmente en la liberación de

prostaciclina endoterial así como inhibición de la fibrinolisis. Se deplecciona rápidamente en las fasesiniciales de la sepsis severa, CID, debido a un aumento de su destrucción y aclaración. La administraciónde antitrombina III a los pacientes con sepsis grave se ha postulado beneficioso (35-36), aunque un

reciente estudio en fase III no lo confirmac. Inhibidor del factor tisularEl inhibidor del factor tisular es una molécula endógena que inhibe la cascada de la coagulación asociada alfactor tisular. Estudios experimentales han mostrado una reducción de la mortalidad . Un amplio estudio enfase III está finalizándose.



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d. Inhibición del PAFLos resultados de un estudio en fase II de la acetil hydrolasa como antagonista directo del PAF . Esteestudio con una población mixta de pacientes traumáticos o sépticos aportó un reducción significativa demortalidad así como del SDRA.4.2.2. Esteroides en el shock séptico.

Sabemos que durante la sepsis , se produce una activación del eje o unidad hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (eje HHS), a través de vías sistémicas (TNF-α , IL-1, IL-6) y nerviosas ( aferentes vagales anivel del tronco cerebral). Sin embargo, en estas situaciones de sepsis puede producirse la denominada

“insuficiencia suprarrenal relativa”, que es una disfunción reversible del eje HHS, y que es parcialmenteresponsable de la disminución de la respuesta de los vasos a los agentes vasopresores en situaciones desepsis graves. Esta insuficiencia suprarrenal podría ser producida por factores supresores circulantesliberados durante la inflamación sistémica. Además, los pacientes en situación de shock séptico puedenpresentar un “síndrome de resistencia periférica a los glucocorticoides”, que puede ser responsable de unarespuesta inflamatoria exagerada inmuno-mediada.Por todo ello aparece un nuevo enfoque sobre la utilización de glucocorticoides en el manejo de la sepsisgrave. No se pretende utilizar grandes dosis de corticosteroides buscando magnificar sus efectos

farmacológicos normales. Se pretende realizar una reposición del déficit de corticosteroides; utilizar dosis“fisiológicas”. Podríamos decir que queremos “reponer lo que falta”.Los efectos de dosis bajas de hidrocortisona en pacientes en situación de shock séptico, se pueden resumiren:Efectos Anti-inflamatorios: Disminución de temperatura y frecuencia cardiaca; Disminución de nivelesplasmáticos de fosfolipasa A2, proteína C reactiva, TNF-α, IL-1β, IL-6, nitritos/nitratos y moléculas solublesde adhesión; la suspensión de la hidrocortisona produce un rebote de la inflamación.Efectos cardiovasculares: Aumento de la presión arterial media y de las resistencias vasculares sistémicas;mejora la respuesta de la presión arterial media a la noradrenalina y a la fenilefrina; disminuye el tiempo connecesidad de vasopresores, disminuye la duración del shock; la suspensión de la hidrocortisona induce la

reaparición del estado de shock.4.2.3. Contro l de la GlucemiaEn el año 2001, se publica por Van den Berghe, que el control estricto de la glucemia entre 80 y 110 mg/dl,disminuye la incidencia de fallo multiorgánico en pacientes graves, tanto durante su estancia en la UCIcomo postreriormente durante su estancia en el hospital, mejorando globalmente la supervivencia. Aunque el estudio no está hecho en pacientes sépticos, el control estricto de las glucemias, es un estándaren este momento, aunque flexibilizando lo márgenes de la glucemia, entre 80 y 150 mg/dl, para evitarhipoglucemias.4.2.4. Técnicas de depuración extrarenal y sepsis

Las técnicas continuas de reemplazo renal (CRRT, acrónimo del inglés Continuous Renal ReplacementTherapies) se han desarrollado en los últimos años, consiguiendo una mayor rentabilidad depurativa y

seguridad para el paciente, haciendo que las indicaciones dentro del marco de la medicina del pacientecrítico se hayan ampliado superando la función meramente sustitutiva de la función renal.La relación de las CRRT con la Sepsis-Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS)-Síndrome deDisfunción Multiorgánica (SDMO), ya que el FRA se incluye a menudo en los mismos, y la capacidad de las

CRRT para aclarar moléculas de mediano tamaño (hasta 20-30 KDaltons), ha estimulado a la comunidadcientífica a proponerlas como una terapéutica útil en los pacientes críticos que desarrollan estos cuadrosclínicos. Durante los últimos años, numerosos trabajos han demostrado el papel de la activación del

sistema inmunitario en el curso de la sepsis, con complejas interacciones celulares y un rosario demediadores pro y antiinflamatorios (citoquinas, productos de activación del complemento o de la activaciónpor contacto, metabolitos del ácido araquidónico, óxido nítrico, sustancias de reactividad del oxígeno,proteasas, etc) activados en cascada. El concepto de balance entre estos dos tipos de mediadores seimpone, a pesar de que desconocemos donde se halla el fiel de esta balanza. Lo que sí parece evidente esque, entender la cinética de la sepsis es crucial, dado que su perfil inmunológico puede variar desde la



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hiperactivación del sistema hasta la inmunodepresión. Además, las disfunciones de los órganos sepresentan frecuentemente días después del inicio de la sepsis, cuando el agente infeccioso ha sidoeliminado y el tratamiento sintomatológico ya se ha iniciado. Todo lo dicho sugiere un proceso continuo quealtera las diferentes funciones de los órganos e impide la curación.Sin embargo, todavía son muchas las cuestiones que se deben solventar de cara a establecer una pauta de

tratamiento con las CRRT: cuando iniciarlas, cuando discontinuarlas, que técnica emplear (alto flujos vsrecambio filtros), que tipo de membrana utilizar…Las CRRT comportan una “purificación” de la sangre. Sin embargo, la naturaleza de los mediadores

“tóxicos” eliminados y su impacto en el curso de la sepsis está pendiente de esclarecerse.Los papeles respectivos de la filtración y de la adsorción deben cuantificarseSe deben desarrollar membranas extracorpóreas biocompatibles con propiedades fisicoquímicas queamplifiquen la eliminación de mediadores específicos pero que no tengan efectos deletéreos sobre lossistemas protectores que se ponen en marcha en el curso de la sepsis.Son necesarios estudios multicéntricos para responder a la pregunta sobre si las CRRT comportan unefecto beneficioso sobre la morbilidad y mortalidad de la sepsisLas directrices consensuadas para el manejo del paciente séptico nos dicen que en pacientes con

insuficiencia renal aguda y, hemodinámicamente estables, las CRRT y la hemodiálisis intermitente sonconsideradas equivalentes. Reconoce que las CRRT facilitan el manejo de líquidos en pacientes sépticoshemodinámicamente inestables, afirmando finalmente que no existe evidencia que apoye el uso de lasCRRT para el tratamiento de la sepsis independientemente de las necesidades de reemplazo renal.4.3. La terapia por objetivos en el shock séptico. Las guías actuales en el tratamiento de la

sepsis.De acuerdo a las guías actuales, en el tratamiento de la sepsis se deben alcanzar unos objetivos que seresumen a continuación:4.3.1. Resucitación: primeras 6 horas

Medición del lactato sérico

Obtener hemocultivos antes de iniciar el tto antibiótico Inicio precoz del tto antibiótico: primeras 3 horas Resucitación con líquidos y vasopresores Monitorización PVC y Sc/SvO2, transfusión y/o dobutamina

4.3.2. Tratamiento: primeras 24 horas Proteína C activada en la sepsis grave de alto riesgo Corticoides a dosis bajas en el shok séptico Insulina para mantener la glucemia inferior a 150 mg/dl Volumen tidal 6 ml/Kg y presión meseta menor a 30 cm H2O

5. Bibliografía

•

Rusell JA: Management of sepsis. N Engl J Med 2006; 355: 1699-713.• Van den Berghe G, Wilmer A, Hersmans G et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Eng J

Med 2006, 354:44961• Hotchkiss RS, Karl IE: The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-50• Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidert B: Current epidemiology of septic shock: The CUB-

Rea Network. Am J Resp Crit Care Med 2003; 168: 165-72• Matthay MA. Severe sepsis, a new treatment with both anticoagulant and antiinflammatory properties. N

Engl J Med 2001;344:759-62.• Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein

C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.• Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J

Med 2001;345:1359-67.• Wheeler AP, Bernard GR. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999;340:207-14.



14

• Parrillo JE. Pathogenetic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 1993;328:1471-7.• Álvarez J: Reanimación en el shock séptico e hipovolémico. En Actualizaciones en Anestesiología,

Reanimación (III). Editor: Sociedad Vasco Navarra de Anestesiología y Reanimación. Aguilera L, AlonsoJ, Arizaga A. Editorial: MCR. Barcelona.1991. Pag. 91-138.

• Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States:

analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001,29:1303-19.• Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, et al. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in

intensive care units in England, Wales, and Northern lreland. Crit Care Med 2003; 31:2332-8.• Álvarez J, Villalonga A: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y sepsis. ¿Hay realmente nuevas

noticias? (Editorial). Rev Esp Anest Reanim 2003, 50 (Supl 1): S1• Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe

sepsis and septic shock. Int Care Med 2004, 30: 536-55• Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and

septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-77.• Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and

fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-71.• Abraham E, Evans T. Corticosteroids and septic shock. JAMA 2002;288:886-7.• Annane D. Corticosteroids for septic shock. Crit Care Med 2001;29:Suppl: S117-S120.• Shenker Y, Skatrud JB. Adrenal insufficiency in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med

2001;163:1520-3.• Abraham E, Laterre PR, Garg R et al. Drotrecogin Alfa (Activated) for Adults with Severe Sepsis and a

Low Risk of Death. N Engl J Med 2005, 353: 1332-41.• Ginesta V, Caruezo V, Pombo MV, Naviera A, Álvarez J: Avances en el tratamiento de la sepsis. SIRS.

Rev Esp Anest Reanim 2003, 50 (Supl 1): S33-S39• Mackenzie AF: Activated protein C: do more survive? Intensive Care Med 2005; 31:1624–26• Abraham E, Matthay MA, Dinarello CA, et al. Consensus conference definitions for sepsis, septic shock,

acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome: time for a reevaluation. Crit Care Med2000;28:232-235• Bersten AD, Edibam C, Hunt T, et al. Incidence and mortality of acure lung injury in the acure respiratoty

distress syndrome in three Australian states. Aro J Respir Crit Care Med 2002; 165: 443-8.• Abraham E. Neutrophils and acure lung injury. Crit Care Med 2003;31:S195-S199.• Martin TR, Nakamura M, Matute-Bello G. The role of apoptosis in acure lung injury. Crit Care Med

2003;31:S184-88. .• Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M, et al. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute

respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. Am J Respir Crit Care Med

1999;159:1849-1861• Kollef MH, Schuster DP. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1995;332:27-7.• Goss CH, Brower RG, Hudson LD, et al. Incidence of acure lung injury in the United States. Crit Care

Med 2003;31:1607-11.• Cotran RS; Kumar V; Collins T: El riñón. En: Cotran RS; Kumar V; Collins T: Robbins. Patología

structural y functional. Ed MacGraw Hill-Interamericana. Madrid 2000. 6ª Ed. Pag 971-1039.• Raya A, Revert F, Navarro S et al. Characterization of a novel type of serine/threonine kinase that

specifically phosphorylates the hurnan Goodpasture antigen. J Biol Chem 1999; 274, 12642-9.• Raya A, Revert-Ros F, Martinez-Martinez P, et al: GPBP, the kinase that phosphorylates the

Goodpasture antigen, is an alternatively spliced variant implicated in autoimmune pathogenesis. J BiolChem 2000; 275, 40392-9.

• Granero F, Revert F, Revert-Ros F et al. A human specific TNF responsive promoter for Goodpastureantigen binding portein. FEBS J 2005, 272: 5291-305.

• Hotchkiss RS, Swanson PE, Freeman BD, et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, andmultiple organ dysfunction. Crit Care Med 1999;27:1230-51.



15

• Hotchkiss RS, Tinsley KW, Swanson PE, et al. Sepsis-induced apoptosis causes progressive profounddepletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans. J Immunol 2001; 166:6952-63.

• Hotchkiss RS, Tinsley KW, Swanson PE, et al. Depletion of dendritic cells, but not macrophages, inpatients with sepsis. J Immunol 2002;168:2493-500.

• Official Statement of the American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.

Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171, 388-416.

• National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report: data summary from January 1992

through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004; 32:470–485• Aloush V, Navon-Venezia S, Seigman-Igra Y, et al. Multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa: risk

factors and clinical impact. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:43–48• Kuehnert MJ, Hill HA, Kupronis BA, et al. Methicillinresistant-Staphylococcus aureus hospitalizations,

United States. Emerg Infect Dis 2005; 11:868–872• Klevens RM, Edwards JR, Tenover FC, et al. Changes in the epidemiology of methicillin-resistant

Staphylococcus aureus in intensive care units in US hospitals, 1992–2003. Clin Infect Dis 2006; 42:389–391

• De Lassence A, Hidri N, Timsit JF, et al. Control and outcome of a large outbreak of colonization andinfection with glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus in an intensive care unit. Clin Infect Dis2006; 42:170–178

• Nijssen S, Bonten MJ, Weinstein RA. Are active microbiological surveillance and subsequent isolationneeded to prevent the spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus? Clin Infect Dis 2005;40:405–409

• Madaras-Kelly KJ, Remington RE, Lewis PG, et al. Evaluation of an intervention designed to decreasethe rate of nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection by encouraging decreasedfluoroquinolone use. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:155–169

• Muto CA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus control: we didn’t start the fire, but it’s time to put it

out. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:111–115• Vos MC, Ott A, Verbrugh HA. Successful search-and-destroy policy for methicillin-resistant

Staphylococcus aureus in The Netherlands. J Clin Microbiol 2005; 43:2034–2035• Pauker SG, Zane EM, Salem DN. Creating a safer health care system: finding the constraint. JAMA

2005; 294:2906–2908• Álvarez J, San Luis E, Pérez J, Bouzada M, Caruezo V: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

SIRS. Rev Esp Anest Reanim 2003, 50 (Supl 1): S2-S11• ACCP/SCCM: Consensus conference: Definition of sepsis and and organ failure and guidelines for the

use innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-74

• Levy MM, Fink MP, Marshall JC and al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International sepsisdefinitions conference. Crit care Med 2003; 31: 1250-6.

• Kasper DL, Zaleznik DF: Infecciones y abcesos intrabadominales. En Harrison. Tratado de medicinainterna. 16 Edición Ed McF¡Graw Hill. México 2005. Pag: 840-845.

• Álvarez- Lerma F; Torres Martí A, Rodríguez de Castro F: Recomendaciones para el diagnóstico de laneumonía asociada a ventilación mecánica. Med Intensiva 2001;25: 271-82

• Guadiola JJ, Sarmiento X, Rello J: Neumonía asociada a ventilación mecánica: riesgos, problemas ynuevos conceptos. Med Intensiva 2001; 25: 113-23

• Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections. Am J Infect

Control 1988; 16: 128-140.• Meduri GU, Mauldin GL, Wunderink RG, Leeper KV, Tolley E, Mayhall G. Causes of fever and pulmonary

densities in patients with clinical manifestations of ventilator-associated pneumonia. Chest 1994; 106:221-235.



16

• Álvarez Escudero J, Blanco J, Blanco E: Transporte y utilización del Oxigeno. En Fisiología en Anestesiología. Editor: Federación Europea Enseñanza Anestesiología, Editorial: Ediciones Ergón S.A.,1997, Pag: 175-198.

• McIver B, Gorman CA: Euthyroid sick syndrome: an overview. Thyroid 1997; 7:125–32.• De Groot LJ: Non-Thyroidal Illness Syndrome is a Manifestation of Hypothalamic-Pituitary Dysfunction,

and in View of Current Evidence, Should be Treated with Appropriate Replacement Therapies. Crit careClin 2006; 22: 57-82

• Bellomo R, Ronco C, Kellum JA y cols: Acute renal failure, definition, outcome measures, animal models,

fluid therapy and information technology needs: the Secons Internacional Conference of the AcuteDialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004; 8. R204-R212.

• Naviera A, Cordal T, Cortés J, y cols: Terapias continuas de sustitución renal: tratamiento de lainsuficiencia renal aguda en las unidades de cuidados críticos. Rev Esp Anestesiol Reanim 1999, 46:302-316.

• Otero Castro P, Ginesta Galán V, Caruezo Rodríguez V, y cols: Dispositivo extracorpóreo en eltratamiento de la sepsis: CRRT y ECMO. En: Sepsis en el paciente quirúrgico. Editor: Gilsanz F, RosesR: Editorial: GLOSA. Barcelona 2004. Pag 315-342.

• Knaus WA, Zimmerman JE et al: APACHE –acute physiology and chronic healt evaluation: aphysiologically classification system. Crit Care Med 1981; 9: 591-597.

• Knaus WA, Draper EA et al. APACHE II: A severity of dissease classification system. Crit Care Med1985; 13: 818-829.

• Escarce JJ, Kelley MA: Admission source to the medical intensive care unit predicts hospital deathindependent of APACHE II score. JAMA 1990; 264: 2389-2394.

• Vincent JL, Moreno R et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Faliure Assessment) score to describeorgan disfunction/faliure. Intensive Care Med 1996; 22: 707-710.

• Vincent JL, de Mendonca A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Siter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blechers. Working Group on “sepsis-related problems” of the European Society of Intensive Care Medicine. Use

of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of amulticenter, prospective study. Crit Care Med 1998; 26: 1793-1800.• Ferreira FL, Bota DP, Brosss A, Melot C, Vincent JL. Serial evaluation of the SOFA score to predict

outcome in critically ill patients. JAMA 2001; 286: 1754-1758.• Stathatos N, Wartofsky L: The euthyroid sick síndrome: Is there a physiologic rationale for thyroid

hormona treatment. J Endocrinol Investí 2003; 26: 1174-9.• Groot LJ: Non thyroidal illness síndrome is a manifestation of hypothalamic pituitary dysfunction, and in

view of current evidence should be treated with appropriate replacement therapies. Crit carem Clin 2006;22: 57-86.

• Ziegler EJ, Fisher CJ Jr, Sprung CL, et al. Treatment of gram-negative bacteremia and septic shock withHA-1A human monoclonal antibody against endotoxin: a randomized, double-blind, placebo-controlled

trial. N Engl J Med 1991;324:429-36.• Warren HS. Strategies for the treatment of sepsis. N Engl J Med 1997;336: 952-3.• Warren HS, Suffredini AF, Eichacker PQ, Munford RS. Risks and benefits of activated protein C

treatment for severe sepsis. N Engl J Med 2002;347:1027-30.• Friedman G, Silva E, Vincent JL. Has me mortality of septic shock changed wim time? Crit Care Med

1998; 26: 2078-86• Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidert B: Current epidemiology of septic shock: The CUB-

Rea Network. Am J Resp Crit Care Med 2003; 168: 165-72• Salvo I, de Cian W; Musicco M, et al. The ltalian SEPSIS study: Preliminary results on me incidence and

evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. lnt Care Med 1995; 21:S244-S249.• Stüber F, Petersen M, Bokelmann F et al. A genomic polymorphism within the tumor necrosis factor

locus influences plasma tumor necrosis factor alfa concentrations and outcome of patients with severesepsis. Crit Care Med; 1966: 24: 381-4



17

• Hill AVS: Genética humana e infección. En Mandell GL, Bennett JE, Dolin R: Enfermedades infecciosas.Principios y práctica clínica. Ed Elsevier. Madrid 2006. 6º Ed. Pag 42-6.

• Altshuler D, Pollara VJ, Cowles CR, Van Etten WJ, Baldwin J, Linton L, Lander ES: An SNP map of thehuman genome generated by reduced representation shotgun sequencing. Nature 2000; 407:513–6

• Ziegeler S; Tsusaki BE; Collard CD: Influence of genotype on perioperative risk and outcome.

Anesthesiology 2003; 99: 212-219• Schwinn DA, Booth JV: Genetics infuses new life into human physiology: Implications of the human

genome project for anesthesiology and perioperative medicine. Anesthesiology 2002; 96:261–263• Fang XM, Schroder S, Hoeft A, et al: Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family:

Interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis. Crit CareMed 1999; 27:1330–1334

• Dieffenbach CW; Tramont EC: Mecanismos innatos (generales e inespecíficos) de defensa del huésped.En Mandell GL, Bennett JE, Dolin R: Enfermedades infecciosas. Principios y práctica clínica. EdElsevier. Madrid 2006. 6º Ed. Pag 34-42

• Garnacho Montero C; Garnacho Montero MC; Ortiz Leyba C y cols. Polimorfismos genéticos en lasepsis. Med Intensiva 2005; 29: 185-91.

• Hubachek JA, Stuber F, Frohlich D, et al: Gene varianta of the bacterial permeability increasing proteinand lipolpolysaccharide binding protein in sepsis patients. Gender-specific genetic predisposition insepsis. Crit care Med 2001; 29:557-61

• Gibot S, Cariou A, Drouet L ey al. Association between a genomic polimorpism within the CD14 locusand sepstic shock susceptibilitya and mortality rate. Crit care Med 2002; 30: 969-73

• Mira JP, Cariou A, Grall F et al. Association of TNF2, a TNFα promoter polymorphism with sepstic shocksusceptibility and mortality. JAMA 1999; 282: 561-8

• Armalich F, López M0aderuelo D, Codoceo R et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphismand mortality in patients with severe sepsis. Clin Exp Immunol 2002; 127: 331-6.

• Schluter B, Raufhake C, Erren M et al. Effects of the interleukin 6 promoter polymorphism (-174 G/C) on

the incidence and outcome of sepsis. Crit Care Med 2002; 30: 32-7• Lowe PR, Galley HF, Abdel-Fattha A, et al. Influence of interleukin 10 polymorphism expression and

survival in critically ill patients. Cri Care Med 2003; 31: 34-8.• Martin GS, Mannino DM, Eaton S et al, The epidemiology of sepsis in the United Status from 1979

thought 2000. N Engl J Me 2003, 348: 1546-54• Waterer GW, Quasney MW, Cantor RM et al. Septic Shock and Respiratory Failure in Community-

acquired Pneumonia Have Different TNF Polymorphism Associations. Am J Respr Crit Care Med 2001;163:1599-604

• Dy M, Vázquez A, Bertoglio J et al. Overview general aspects of cytokine properties and functions. En

Theze J: The citokine network and immune functions. Ed Oxford University Press. Oxford 1999. Pag1-13.

• Reid CL, Perrey C, Pravica, V et al. Genetic variation in proinflammatory and anti-inflammatory cytokineproduction in multiple organ dysfunction síndrome. Crit Care Med 2002; 30:2216 –21

• Maisel AS; Krishnaswamy P; Nowak RM; McCord J; HollanderJE; Duc P; Omland T; Storrow AB; Abraham WT; Wu AHB; Clopton P; Steg PG; Westheim A; Knudsen CW; Perez A; Kazanegra R;

Herrmann HC; McCullough PA: Rapid Measurement of B-Type Natriuretic Peptide in the EmergencyDiagnosis of Cardiac failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-167.

• Tevanier B, Mebazaa A: The Heart in sepsis. En: Vicent JL, carlet J, Opal SM: The sepsis text. Kluwe

Academic Publishers. Londres 2002. Pag 619-632.• Gaglio P, Steinberg SM. Manament of acute liver failure. En: Deitch EA, Vincent JL, Winsdsor A: Sepsis

and multiple organ dysfunction. A multidisciplinary approach. WB Saunders. Londres 2002. Pag: 410-419• Rello J, Ricart M, Mirelli B, et al. Nosocomial bacteriemia in a medical-surgical intensive care unit:

Epidemiologic characteristics and factors influencing mortality in 111 episodes. Lntensive Care Med1994; 20: 94-8.



18

• Medzhitov R, Preston-Hurlbur P, Janevay CA: A human homologue of the Drpsophila Toll protein signalactivation of adaptative immunity. Nature 1997; 388: 394-397.

• Stathatos N, Wartofsky L: The euthyroid sick síndrome: Is there a physiologic rationale for thyroidhormona treatment?. J Endocrinol Invest 2003; 26: 1174-79.

• De Groot LJ: Non thyroid illness síndrome is a manifestation of hypothalamic pituitary dysfunction and in

view of current evidence should be treated with appropriate replacement therapy. Crit care Clin 2006; 22:57-86.

• Siegel JH, Rixen R: Clinical and physiologic scoring systems for sepsis and organ dysfunction. En:

Deitch EA, Vincent JL, Winsdsor A: Sepsis and multiple organ dysfunction. A multidisciplinary approach.WB Saunders. Londres 2002. Pag: 167-178.

• Suter PM: The lung in sepsis. En: Vicent JL, Carlet J, Opal SM: The sepsis text. Kluwe AcademicPublishers. Londres 2002. Pag 609-618.

• Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care, process and outcomes in elderly patients withpneumonia. JAMA 1997; 278: 2080-4.

• Kollef MH, Shapiro SD, Clinkscale D, et al. The effect of respiratory therapist-initiated treatment protocolson patient outcomes and resource utilization. Chest 2000; 117: 467-475.

• Bellingan GJ: Apoptosis and the resolution of inflammation in sepsis. En: Vicent JL, Carlet J, Opal SM:The sepsis text. Kluwe Academic Publishers. Londres 2002. Pag 609-618.

• Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS Crit CaTe Med 1996; 24:1125-28• Docke WD, Randow F, Syrbe U, et al. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-

garnma treatment. Nat Med 1997;3:678-681• Haslett C. Granulocyte apoptosis and its role in the resolution and control of lung inflarnmation. Am J

Respir Crit CaTe Med 1999; 160: S5-S11• Bellingan GJ, Caldwell H, Howie SE, et al. In vivo fate of the inflarnmatory macrophage during the

resolution of inflarnmation: inflarnmatory macrophages do not die locally, but emigrate to the draininglymph nodes. J Immuno11996; 157:2577-85

•

Mangan DF, Wahl SM. Differential regulation ofhuman monocyte prograrnmed cell death (apoptosis) bychemotactic factors and pro-inflarnmatory cytokines. J Irnmunol 1991; 147:3408-12• Stern M, Savill J, Haslett C. Human monocyte-derived macrophage phagocytosis of senescent

eosinophils undergoing apoptosis. Mediation by alpha v beta 3/CD36/thrombospondin recognitionmechanism and lack of phlogistic response. Am J Patho11996; 149:911-921

• Martin SJ: Dealing the CARDS between life and death. Trends Cell Biol 2001; 11: 188-95.• De Nadai C, Sestili P, Cantón O et al. Nitric oxid inhibits tumor necrosis factor alfa induced apoptosis by

reducing the generation of ceramide. Proc Nat Acad Sci USA 2000; 97: 5480-85• Nielsen JS, Larsson A, Christensen BV et al. Endotoxemia-induced lymphocyte Apoptosis Is Augmented

by a Hyperinsulinemic–Euglycemic Clamp. Anesthesiology 2005, 102: 768-73.• Benjamim CF; Lundy SK, Lukacs NW et al. Reversal of long-term sepsis-induced immunosuppression by

dendritic cells. Blood 2005; 105: 3588-95• Schaer DJ, Schaer CA, Schoedon G et al. Hemophagocytic macrophages constitute a major

compartment of heme oxygenase expression in sepsis Eu J Haematol 2006; 77: 432-36.• Imashuku S: Advances in the Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Int J Hematol.

2000;72:1-11.

clase 5- shock séptico

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