PSIQUIATRÍA Y GENÉTICA

• Modelo multifactorial poligenico + factores ambientales

• En estudio en familias: herencia o ambiente?

• Se estima 30000 genes en nuestro genoma, 1/3 en cerebro.

• Gen asociado: – Hipótesis de gen implicado– Fisiología y bioquímica de las proteínas – Estudio de vías implicadas– Propiedades en el estado patológico– Conocimiento en el tratamiento

PRINCIPALES PATOLOGÍAS GENES ASOCIADOS FUNCIÓN

Autismo SLC6A4 Locus 17EN2 Locus 7

Transporta serotonina

Trastorno déficit de atención

DRD4 11pDRD5 4p

Receptores de dopamina

Esquizofrenia DTNBP1 6pNRG1 8pCr: 18, 9, 11, X, 22, 21

NT glutaminérgicaRegula: glutaminérgica y gaba

Trastorno Bipolar SLC6A3 17q NT serotoninérgica

Trastorno de Ansiedad COMT 22qADRA2A 10q

Inactivación catecolaminasFunción adrenérgica

Depresión mayor SLC6A4 NT serotonina

Trastorno de conducta alimentaria

Anorexia nerviosa: HTR2Bulimia nerviosa: HTR1B

Receptor serotonina

Trastorno obsesivo-compulsivo

Cr.17 NT serotonina

Demencia por Alzheimer: precoz (cr. 1, 14, 21) – tardio (apolipoproteina E)

Embriologia: Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso Central3 Semana

Sistema Nervioso Central

Prosencéfalo

Romboencéfalo

Mesencéfalo

5 semanas

TelencéfaloDiencéfalo

MetencéfaloMielencéfalo

Sistema Nervioso Central

• Médula EspinalSistema Nervioso Central

Sistema Nervioso CentralRomboencéfalo: - Mielencéfalo:

origina el bulbo raquídeo.

Debido a la activa proliferación del Mesénquima vascularizado, un cierto número de invaginaciones sacciformes se introducen en la cavidad ventricular subyacente plexo coroideo.

Sistema Nervioso Central

Metencéfalo: cerebelo y la protuberancia.

Sistema Nervioso Central

Cerebelo: Las porciones dorsolaterales de las placas alares se curvan en sentido medial y forman los labios rómbicos. Estos quedan comprimidos en dirección cefalocaudal y forman la placa cerebelosa.

o 12 semanas placa presenta una pequeña porción en la línea media, el vermis y dos porciones laterales, los hemisferios.

Sistema Nervioso Central

o6 mes la capa granulosa externa comienza a producir diversos tipos celulares, que emigran hacia las células de Purkinje en proceso de diferenciación y da origen a las células granulosas.

Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso CentralMesencéfalo:

La capa marginal de cada placa basal aumenta d tamaño y forma el pie de los pedúnculos cerebrales.

Las placas alares aparecen en un principio en forma de dos elevaciones longitudinales.Al continuar el desarrollo aparecen un surco transversal que las divide en un colículo anterior y otro posterior.

Diencéfalo: La porción mas caudal de la placa del techo se convierte en el cuerpo pineal.

Las placas alares forman las paredes laterales. Una hendidura, el surco hipotalámico divide a esa en las porciones dorsal y ventral, el tálamo y el hipotálamo.

Sistema Nervioso Central

Participa en la formación de la hipófisis que también se desarrolla a partir de la bolsa de Rathke.

La bolsa de Rathke forma la adenohipófisis, el lóbulo intermedio y la pars tuberalis y el diencéfalo forma el lóbulo posterior o neurohipófisis, que contiene células de la neuroglia y recibe fibras nerviosas desde el hipotálamo.

Sistema Nervioso Central

Telencéfalo: La vesícula encefálica más rostral, consiste en dos invaginaciones laterales los hemisferios cerebrales y una porción mediana, la lámina terminal.

La cual es utilizada principalmente por las comisuras como vías de conexión para los haces fibrosos entre los hemisferios derecho e izquierdos.

Sistema Nervioso Central

Anatomía

• El cerebro humano es el órgano que constituye la base de lo que las personas perciben, hacen, sienten y piensan.

• O la base de nuestras experiencias o atributos sensitivos, conductuales, afectivos y cognitivos

Sistema nervioso

Sistema sensitivo

Percepción del medio externo

Sistema motor

Manipular su entorno

Sistema de asociación

Relación entre el sistema sensitivo y motor.

Sistema sensitivo

• Sistema somatosensitivo: – 6 modalidades:• Tacto superficial • Presión • Dolor• Temperatura • Vibración • Propiocepción

Sistema sensitivo

• Sistema visual:

Sistema sensitivo

• Sistema auditivo:

Sistemas sensitivos

• Olfato:

Sistema sensitivo

• Gusto:

Sistema motor

• Tracto corticoespinal: movimientos conscientes.

• Área: 4 de brodmannÁrea motora. • Área premotora: 6Estímulos de secuencias Funcionales hacia el área 4

Localización de las funciones cerebrales.

• Brodmann identificó 47 áreas.

Funciones regionales del cerebro

LENGUAJE

• De la investigaciones de Pierre broca y karl wernicke se dibujaron mapas en donde se muestran las áreas de expresión y comprensión del lenguaje

Afasias

Activación – atención

• Establecimiento y mantenimiento del grado de vigilia.

Memoria • Por el tiempo:– Memoria a corto plazo:área sensorial primaria, lóbulo prefrontal, núcleo dorsomediano del tálamo. – Memoria a largo plazo: • Declarativa o explicita:

Semántica - episódica • No declarativa, implícita o procedimental

Emoción

• Regulado por el sistema límbico• Influye la corteza prefrontal.

BASES FISIOLÓGICAS

FISIOLOGIA

Sistemas De Neurotransmisión Cerebral

• Neurotransmisión: proceso por el cual una neurona libera un neurotransmisor al espacio sináptico y éste se une a una proteína de membrana de la neurona postináptica induciendo o generándose una serie de cambios eléctricos y bioquímicos.

• La neurotransmisión es el fenómeno esencial de comunicación entre neuronas y sobre él se basan todas las funciones cerebrales.

• La mayoría de los psicofármacos que disponemos en la actualidad intervienen en este proceso de neurotransmisión para ejercer su mecanismo de acción.

Sustancias Neurotransmisoras

Se han establecido una serie de criterios para clasificar a una molécula como Neurotransmisor

Otras moléculas

• Neuromoduladoras ejercen su acción durante un mayor período de tiempo y no es tan inmediata; su efecto es regulador y no tanto activador o inhibidor neuronal.

• Neurohormonas son liberadas a la circulación sistémica en mayor medida que al espacio extra neuronal y desde allí actúan sobre otras células nerviosas.

• Se distinguen tres tipos de neurotransmisores cerebrales: 1.- aminas biógenas2.-aminoácidos 3.- péptidos.

Entre ellos existen diferencias en su estructura molecular, distribución cerebral e implicación funcional, que viene determinada fundamentalmente por la extensión regional de las proyecciones de las neuronas sintetizadoras.

Principales Sistemas Neurotransmisores Cerebrales

• Sistema NoradrenérgicoEste sistema neurotransmisor tiene como mediadores a la noradrenalina y la adrenalina.

Los núcleos noradrenérgicos más importantes se localizan en el tronco del encéfalo (locus ceruleus)

• Receptores noradrenérgicos: α (α1a-c, α2a-c, α3) y β (β1-3). Estas neuronas proyectan vías hacia el córtex frontal, sistema límbico, tálamo e hipotálamo.

• La noradrenalina (adrenalina) junto con la dopamina y la serotonina son aminas biógenas que están relacionados con trastornos del estado del ánimo al evidenciarse la acción antidepresiva de los fármacos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa

• Por otra parte, algunos antidepresivos desensibilizan receptores β-corticales e hipocámpicos. Su acción es estimuladora e interviene en los mecanismos neurofisiológicos de la conciencia, la atención y la fijación de la memoria

El neurotransmisor es la dopamina.

Se han clasificado dos grupos de receptores dopaminérgicos con una distribución y afinidad por la dopamina diferencial: D1 y D5;D2,D3,D4

Las principales vías dopaminérgicas:

- Vía nigroestriatal - Tuberoinfundibular - Corticomesolímbica

Con diferentes implicaciones biológicas y terapéuticas

Sistema Dopaminérgico

• La vía nigroestriada relacionada con el control motor (tono, postura y movimiento). está implicada en la presencia de síntomas extrapiramidales en la enfermedad de Parkinson y durante el tratamiento con antipsicóticos.

• Vía tuberoinfundibular La acción de la dopamina es inhibidora de la liberación de prolactina a nivel de la hipófisis anterior. El tratamiento con bloqueantes de receptores dopaminérgicos induce un aumento de los niveles de prolactina con la aparición de efectos adversos del tipo amenorrea, ginecomastia y descenso de la libido.

• La vía córticomesolímbica. La acción terapéutica de los antipsicóticos se correlaciona con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos de esta vía

Los núcleos serotoninérgicos se localizan en el rafe y en locus ceruleus del troncoencéfalo proyectándose al sistema límbico, ganglios basales y córtex cerebral.

Se han identificado siete tipos de receptores con afinidad para la serotonina con un total de 14 subtipos.

Sistema Serotoninérgico

Asosiada a esquizofrenia y trastornos relacionados, psicosis tóxicas inducidas por alucinógenos y drogas de síntesis, trastornos afectivos, ansiedad, regulación del sueño, trastornos alimentarios, control de impulsos, agresividad, suicidio

Los nuevos antipsicóticos atípicos presentan acciones bloqueadoras de los receptores de serotonina como parte de su mecanismo de acción.

El neurotransmisor es la acetilcolina. receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos.

Se le ha implicado en la etiopatogenia de la depresión, en los procesos de memoria y aprendizaje.

La relación más significativa es con los procesos de demencia, sobre todo con la que se desarrolla en la enfermedad de Alzheimer.

Por último, los fármacos anticolinérgicos (biperideno, trihexilfenidilo) se emplean para el tratamiento de los trastornos motores inducidos por antipsicóticos clásicos (haloperidol).

Sistema Colinérgico

Neurotransmisor: histamina

Se localizan en el sistema reticular mesencefálico con proyecciones ascendentes hasta el córtex, sistema límbico y tálamo.

Los receptores son: H1-3, si bien es el receptor tipo H1 el que media la mayor parte de las acciones centrales (regulación de los ciclos vigilia-sueño y del apetito).

Las acciones de bloqueo histaminérgico de ciertos fármacos generan efectos colaterales como sedación, aumento de apetito y de peso.

Sistema Histaminérgico

El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor más abundante en el encéfalo.

Las neuronas gabaérgicas se distribuyen de forma extensa en córtex, sistema límbico y en región troncoencefálica.

El receptor GABAA es un receptor inhibidor sobre el que actúan las benzodiacepinas y otros fármacos con acción sedante.

El GABAB también ejerce una acción inhibitoria a nivel pre sináptico.

Sistema Gabaérgico

Opuesta al sistema gabaérgico, el glutamatérgico es el sistema excitador central por excelencia.

Relacionado con procesos de degeneración y muerte neuronal presente en algunos trastornos neurológicos (enfermedad de Huntington).

En el ámbito psiquiátrico, la estimulación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) se asocia un mecanismo de potenciación a largo plazo que se propone como fenómeno subyacente al proceso de aprendizaje asociativo.

Los efectos psicomiméticos de sustancias como la fenciclidina están mediados por el bloqueo de los receptores NMDA del glutamato.

Sistema Glutamatérgico

Se sintetizan en el citoplasma celular bajo la regulación de la síntesis proteica.

Acción neurotransmisora o neuromoduladora sobre otros sistemas.

Los mas estudiados son opiodes endógenos. Entre ellos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Las neuronas que las contienen se encuentran en el hipotálamo, diencefalo, protuberancia, hipocampo y cerebro medio.

Los opiodes endógenos se les ha implicado en la respuesta al estrés, en la analgesia y en la patogénesis de conductas adictivas.

• Otros neuropéptidos relacionados con:

-Esquizofrenia (sustancia P, colecistocinina) -Regulación del estado animico (vasopresina, oxitocina, sustancia P)-Demencia tipo Alzheimer (sustancia P, somatostatina)

Neuropéptidos

EXITATORIOS

Acetilcolina

Norepinefrina

Dopamina

Serotonina

Glutamato

INHIBITORIOS

Serotonina

GABA

Acetilcolina

• N. Presinapticas: Sistema Reticular, Nucleo Basal de Meynert• Receptores Nicotinicos y Muscarinicos• Funciones:

– Memoria, velocidad de pensamiento cerebral y aprendizaje.– Ciclos de sueño REM.– Estimulacion de los musculos.– Regulacion de los movimientos voluntarios.

• Clinicamente la relacion mas significativa es con los procesos de demencia, sobre todo con la que se desarrolla en la enfermedad de Alzheimer.

Norepinefrina

• Tronco encefalico: locus ceruleus.• Receptores: alfa, beta.• Funciones:– Mecanismos Neurofisiologicos de la conciencia, la

atencion y la fijacion de la memoria.– Favorece la atencion.– Ánimo.

Cuando se altera su síntesis o liberación aparece: desmotivación, la depresión, la pérdida de libido y la reclusión en uno mismo.

Dopamina• Vias nigroestriatal Control motor: tono, postura, movimiento.

(enf. Parkinson)• Via tuberoinfundibular Inhibe la liberacion de prolactina.• Via corticomesolimbica Modulacion de la respuesta de la

conducta frente a estimulos de gratificacion emocional y motivacion. (+esquizofrenia)

• Drogas como cocaina, opio, heroína, y el alcohol promueven la liberacion de dopamina.

• Niveles altos: buen humor, motivacion y deseo sexual.• Niveles bajos: depresion, desmotivacion, indecision, descenso de

la libido.

Serotonina

• Nucleos: en el rafe y locus ceruleus.• Funciones:– Balance emocional, estados depresivos,

agresividad.• Cambios en el nivel desequilibrios mentales

como esquizofrenia, autismo infantil, trastorno obsesivo compulsivo.

• Niveles bajos se asocian a estados de agresividad, depresion, ansiedad.

GABA

• Neuronas Gabaergicas Corteza, sistema limbico y troncoencefalo.

• Receptores GABAA / GABAB

• Funciones:– Favorece la relajacion, tranquilidad.– Sueño.– Buena memorizacion.– Ritmos cerebrales equilibrados.

• Niveles bajos dificultad para conciliar el sueño, ansiedad, manias, ataque de panico.

Glutamato

• Principal neurotransmisor excitador del SNC.• Funciones– Vitaliza la funcion y crecimiento celular.– Favorece la sintesis del ADN.– Incrementa y favorece en desarrollo neuronal,

aprendizaje y la memoria.• Se le relaciona con procesos de degeneracion

y muerte neuronal enfermedad de Huntington.

Inmunología

• La sabiduría antigua reflejaron el conocimiento de cuerpo-mente como una interacción bidireccional.

• Aristóteles dijo, "Psique (alma) y cuerpo reaccionan complementariamente una con otro.

• Es decir . Un cambio en el estado de la psique produce un cambio en la estructura del cuerpo, y a la inversa, un cambio en la estructura del cuerpo produce un cambio en la estructura de la psique“

• William Osler expresó, que es importante conocer, lo que está pasando por la cabeza del hombre como en su pecho para pronosticar el resultado de una tuberculosis pulmonar.

• La psiconeuroinmunologia (PNI) representa la ciencia transdiciplinaria que investiga las interacciones entre el cerebro y el sistema inmune y sus consecuencias clínicas.

• Ofrece desarrollar nuevos modelos no lineales de la salud y enfermedad.

Sistema Inmune - Sistema Nervioso Central

• Ambos relacionan al organismo al mundo externo y evalúan sus componentes como indemne o peligroso, las dos defensas sirven de defensa y adaptación, ambas poseen memoria y aprenden por la experiencia, ambas contribuyen a la homeostasis, los errores en la defensa pueden producir enfermedad.

• Ej. auto-inmunidad o alergias por un lado y fobias o pánico por el otro.

Sistema inmune.Remite

información al cerebro

Blalock

• La inmunidad se regula cerebrocortical y lateralmente de forma específica en la corteza cerebral izquierda con la influencia de la maduración y función de células T.

• Los factores emocionales en el inicio y curso de la enfermedades autoinmunes incluyen las demandas de rasgo/adaptación, estado que predisponen factores como tensión e inseguridad, timidez, dificultad para expresar sentimientos, masoquistas, y sensibilidad para enojarse de otros.

Hacia los Nuevos Modelos de Salud y Enfermedad

• Puede verse a la salud como la capacidad del organismo de regular su propio comportamiento y fisiología y coordinar los modelos de respuesta ante los cambios.

• Los dos sistemas están mediados por el ambiente, el sistema nervioso central y sistemas inmunológico comunicados entre si y, puede pensarse como en un solo sistema integrado para la adaptación y defensa.

• Drogas antidepresivas tricíclicas son un poco inmunosupresores in vitro mientras que el litio puede tener algunas propiedades de inmunoestimulación.