ciclo celular urología
TRANSCRIPT
CICLO CELULAR
Alteraciones en el cáncer
Terminología Protooncogén, genoma, regulan el crecimiento y la diferenciación celular.
Expresión de prot. - CC - regular y codificar proteínas del CC.
Procesos prolif. Inhib. procesos de senescencia y de apoptosis, activos o
reprimidos, etapa del desarrollo.
Expresión se alterada se dan procesos de proliferación y muerte celular, proteínas
defectuosas, síntesis de elevadas cantidades.
Terminología • Organismo adulto - reprimidos
permanentemente - comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiología celular.
• Los protooncogenes son los genes celulares que controlan los procesos de proliferación y
diferenciación.
• La ocurrencia de mutaciones en éstos pueden resultar en variantes alteradas u oncogenes que
codifican para proteínas que desencadenan señales positivas de proliferación que
mantienen a la célula estimulada para pasar de una mitosis a otra.
Terminología
Oncogén, deben estar mutados en un alelo para producir una sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora.
Pueden: ◦Factores de crecimiento.◦Receptores de membrana.◦Receptores intracelulares para hormonas
esteroideas.
Los protooncogenes pueden ser activados por mutaciones con cambios en sus secuencias.
Terminología
Kinasa, son un tipo de enzimas que transfieren grupos fosfatos a
partir de ATP a un sustrato específico mediante la un ión
(metal divalente) para transferir el grupo fosfato y eso se llama fosforilación, dicho sustrato se
puede activar o inactivarse.
Terminología
Ciclina, son una familia de proteínas que intervienen en la
regulación del CC formando complejos con enzimas quinasas
dependientes de ciclinas y activan en ellas su función quinasa
Su concentración es variable en el CC si es baja se inhibe la función
dependiente de ciclina.
CC – Ciclo Celular Comprende toda una secuencia de pasos
desde que la célula nace hasta que da 2 células hijas.
Dura 24horas, diferentes.
Duplicación del ADN - células hijas con la citoquinesis.
Mecanismo de defensa
Se dan 4 fases principales que son:
CC – Ciclo Celular
Las fase G1 (gap 1) de crecimiento.La fase G2 (gap 2) de crecimiento. Fase S o de Síntesis - replicación
del DNAM o mitosis ó división celular.
Interfase - periodo entre 2 mitosis - intermitosis, activ. biosintética y
crec celular.
CC – Ciclo Celulardirigido por varias proteínas de tipo
Kinasas, Kinasas dependientes de ciclinas- cdks
Reguladores de una fase a otra del CC
Células estado de quiescencia ó en fase G0.
Diversos estímulos específicos que pueden hacer que esas células se
dividan.
CC – Ciclo Celular
Kinasas dependientes ciclinas - Cdk1, Cdk2, Cdk4 y Cdk6
Cdk1 – esencial.
Cdks de interfase esenciales para la proliferación en células.
ciclinas - A, B,C, D y E.
CC – Ciclo Celular
Hay tres tipos: CDKs G1 (CDKs 4, 6 y 2), CDKs fase S (CDK2) y CDKs mitóticas (CDKs 2 y 1).
6 tipos de ciclinas : A, B, C, D, E, F.
clasifican en:◦ciclinas G1 (D1, D2, D3 y E),
◦ciclinas fase S (A y E) ciclinas mitóticas (A y B)
CC – Ciclo CelularLas ciclinas D1, D2 y D3 se
sobreexpresan por a estímulos mitogénicos como:
factores de crecimiento + las CDKs 4
y 6 que fosforilan parcialmente a la proteína del retinoblastoma (pRb).
La célula progresa de la fase G1 temprana y no queda arrestada en
G0.
Los complejos ciclina E – CDK2 se activan en la fase G1 tardía
completando la fosforilación de la pRb.
CC – Ciclo Celular
G1 - céls continuarán el ciclo sin necesidad de estímulos ext.
Cels que pasan este punto de restricción y entran en S – ADN – material y energía
– divisións – factores externos.
El correcto avance del ciclo ha hecho que se produzcan una serie de puntos
de control a lo largo del ciclo.
CC – Ciclo CelularLa duración completa de este ciclo varia
con el tipo de célula de que se trate y de las condiciones del medio en el que se encuentre.
célula no prolifera – CC- quiescencia ó G0
Estímulo y transducción para el inicio del CC
el CC de una célula requiere un estímulo para q se ponga en marcha.
Estímulo que la célula sea capaz de interpretar por receptores.
Se llama transducción de señales – complejos protéicos de funciones específicas.
CC – Ciclo Celular
Las proteínas q son el estímulo – factores de crecimiento.
Grupos de citocinas producidos por el organismo, actividades. También de diferenciación celular.
Variedad – requieren una célula blanco – receptores
CC – Ciclo Celular
El ligando se une a su recept. de memb. produciendo cambios
conformacionesles, actividades enzimáticas – fosforilaciones.
La ciclina D promueve el inicio del CC. El complejo CDK adecuada (4 ó
6) activa la acción cinasa de esta última, cuyo sustrato principal es la
proteína Rb.
CC – Ciclo Celular Fase G1, ó de crecimiento y transición que
precede a la fase S.
señales mitogénicas - expresión de ciclinas tipo D1, D2 y D3, - unen y activan a Cdk4 y Cdk6,
Activación del complejo ciclina D/Cdk 4 ó 6 por fosforilación de la proteína retinoblastoma ó Rb.
Liberación de diferentes factores de transcripción formados por complejos diferentes
que dan la formación de los genes que se requieren para las fases S y M.
CC – Ciclo Celularsíntesis de ADN y proteínas, 6 a 12 h.
Final de G1 - células son de tamaño normal, crecen un 5% y caen en
reposo.
Algunas se quedan ahí como neuronas y miocitos.
Hepatectomia parcial.
CC – Ciclo Celular
La proteína Rb interviene en el control de la proliferación celular.
Supresora de tumor que al hipofosforilarse bloq. recept. de trascripción E2F1, E2F2 y
E2F3a para expresar genes - continuidad al ciclo.
G1/S - complejo ciclina A/CDK2 activa maquinaria para iniciar la replicación al
fosforilar cdc6 y bloquear los E2Fs activantes, inhib la prod. de prot. de progresión a la fase S.
CC – Ciclo Celular
Fase G1 – S: luego de la fosforilación de Rb por el complejo Cdk4/6-Cicilna D
Genes q dan continuidad al ciclo.
Fosforilación de Cdk2-Ciclina E ayudra a la hiperfosfoliración de Rb.
Liberación de los complejos E2F-DP y de sus proteínas diana,
CC – Ciclo Celular
otros actúan como inhibidores - tipo INK 4 y de tipo Cip/Kip
se unen a Cdk4 y Cdk6, inhibiendo la progresión de las fases G1 y S.
Directa por impedimento de acceso al sustrato ó ATP.
En la fase S, se da una síntesis de ADN, tiene un tiempo de duración de 6 – 8 hora,
se produce la síntesis de ADN.
CC – Ciclo Celular Fase G2 – M, en G2 - síntesis de ADN y de
proteínas, 4h.
Prepara a la célula para que entre en mitosis.
Ésta transición es el lapso entre el fin de la replicación (S) y el inicio de la fase M.
La célula aumenta de tamaño, duplica sus organelas.
Fase M comprende la división nuclear y la citoquinesis.
CC – Ciclo Celular actúa - complejo ciclina B/CDK1 antes factor promotor de la meiosis - factor promotor de la fase M ó MFP.
Activado por la cinasa Polo, translocado al núcleo en prometafase.
Coincide con la desintegración de la MC – función de fosforilar proteínas de la MCn- vesícular – cromosomas.
CC – Ciclo CelularTambién intervienen otras proteínas como
la survivina y la cinasa aurora B.
La ciclina A - complejo con CDK1 - fosforila proteínas de la MC, estabiliza la ciclina B, promueve la citoquinesis – mitosis.
APC - complejo promotor de anafase inicia la separación de las cromátides hermanas en anafase favoreciendo así la progresión a M ó mitosis.
Las ciclinas están sometidas a un proceso de regulación por retroalimentación negativa excepto la ciclina D.
Se forma dep. de un estímulo.
La ciclina B actúa en la fase M arrestando células anormales en anafase y no se produce la citoquinesis.
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
Dos familias de tipo CKIs ó inhibidores de las kinasas como la INK4 con la proteína p15, p16,
p18, y p19 (PM).
Interactúan con CDKs 4 y 6, intercambio conformacional que impide su unión con la ciclina
D.
La familia CIP ó CDKs-inhibitor proteins, proteínas p21, p27 y p57, bloquean las ciclinas A, B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya formados por
estas
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
p21 es una proteína cuya expresión esta mediada por otra importante proteína supresora de tumores, p53.
p53 - factor de transcripción, varias actividades:◦ arresto del CC.◦ apoptosis,.◦ diferenciación celular.
Ubicada en el centro de las vías de respuesta de estrés, se activa cuando hay :◦ Daño de ADN.◦ Hipoxia.◦ Activación de oncogenes.
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
Llamado “guardían del genoma”.
En el CC- punto de control en G1/S y G2/M.
Activada por daño ADN - reparado antes de la fase S, activa p21 por
el cual inhibe la actividad del complejo ciclina E/CDK2.
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
. Este actúa inhibiendo la fosforilación de pRb impidiendo la liberación de E2F
deteniendo al ciclo en G1 induciendo a la apoptosis.
DetIene el ciclo en G2 por activación de la proteína 14-3-3α, qsecuestra el complejo
ciclina B CDK1 fuera del núcleo.
Activa genes reparadores del ADN protegiendo las células de mutaciones.
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
El gen MDM-2 contrarresta al P53 haciéndolo susceptible de ser degradado.
Apoptosis - 4 fases:◦fase D1 de inicio, reconocimiento ◦fase F ó de fragmentación,.◦fase G2 - destrucción del núcleo y
citoplasma, los restos son fagocitados por los macrófagos.
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
activadores de muerte celular como◦ integrinas,◦ factores de crecimiento◦citokinas, FNT, productos de células NK,◦activadores de muerte intracelular como
Bcl2.
◦Las señales de apoptosis activan las – condensac de la cromatina, fragmente el ADN, ruptura de la membrana nuclear - cuerpos
apoptóticos
..
CC – Regulación de las Proteínas del Ciclo
Alteraciones del CC y Cáncer
Células se encuentran sujetas a diversas señales extracelulares – microambiente, receptores + de 100.
Ciclina D - incrementada en muchos cánceres como de estómago, esófago, riesgo con disminución de zinc – Ca GI.
Sobreexpresión de ciclinas A y E en carcinomas hepatocelulares – relac. Con la agresividad.
Alteraciones del CC y CáncerCiclina B se incrementa en casos positivos a
los virus
Del papiloma humano 16 o 18, principal causa de Ca de cérvix.
Oncoproteína E7, complejo ciclina D/CDK bloquea la función de Rb y promueve el CC.
Oncoproteína E6 bloq. las func. De p53 al unirse a este factor de transcripción.
Alteraciones del CC y Cáncer
Células - sobreexpresan c-myc son resist. a los efectos de arresto del crec. promovidos por el TGFß – expresión de p15, p21y p27 q son reprimidos por c – myc, 80% de los tumores cervicales.
p53 está mutado 50% de los cánceres humanos conocidos: hígado, piel, pulmón, LM.
Alteraciones del CC y Cáncer
p53 pierde la función, no se inhibe el desarrollo de tumores y ante un daño al DNA que active un oncogén no podrían detener su ciclo proliferativo y corregir el daño o morir por apoptosis.
Un solo alelo mutado del p53 ya sea paterno ó materno – portador suceptible a algun tipo de cáncer – síndrome de Li Fraumeni – desarrollo del tumor depende del tejido donde se de la mutación.
Mutaciones del p53 - proteína que no se degrada rápidamente y que inactiva a la proteína p53.
El herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi - codifica en su genoma a una oncoproteína con función de ciclina que activa las CDKs 4 ´o 6 con acción sobre varias proteínas causando desgranulaciones en múltiples puntos del ciclo a la vez.
Alteraciones del CC y Cáncer
GRACIAS