AZIENDA SANITARIA LOCALE DI CHIETI

CORSO DI AGGIORNAMENTO PERMEDICI DELL’ASSISTENZA PRIMARIA

E DELLA CONTINUITA’ ASSISTENZIALEANNO 2007

LA CELIACHIA

A CURA DELL’ANIMATORE DI FORMAZIONE IN MEDICINA GENERALEDott. GABRIELLA IANIRO

INDICE

Pag. 1 INTRODUZIONE 2 EPIDEMIOLOGIA 3 PATOGENESI 4 ESPRESSIONE CLINICA 5 QUANDO PENSARE ALLA CELIACHIA IN ETA’ ADULTA

8 MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL’APPARATO DIGERENTE

10 MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI

12 CONSEGUENZE DELLA CELIACHIA NON TRATTATA 13 DIAGNOSTICA

18 TRATTAMENTO

20 IL GLUTINE NEI FARMACI

21 LA LEGISLAZIONE

22 BIBLIOGRAFIA

INTRODUZIONE

La celiachia fino a non molti anni fa era considerata una malattia rara e quindi, anche per questo motivo, poco conosciuta.L’avvento di tecniche laboratoristiche sempre più semplici e diffusibili nel territorio, ha consentito di valutare con più precisione gli aspetti epidemiologici, genetici, clinici e nosografici di questa malattia.Oggi sappiamo cha ha una prevalenza molto elevata, pari a 1:150 – 200 ed è addirittura una delle malattie croniche più frequenti.

L’individuazione precoce della parte sommersa dell’iceberg “celiachia” rappresenta ancora oggi il più grave problema di questa malattia: esiste infatti un’alta percentuale di celiaci (circa l’80%) non ancora diagnosticati che, oltre ad avere una bassa qualità della vita, rischia gravissime complicanze e ciò anche in relazione alla frequente associazione con molteplici malattie a patogenesi autoimmune.

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La malattia celiaca, conosciuta anche come sprue celiaca o enteropatia da glutine, è una malattia dell’intestino tenue a patogenesi immuno-mediata, caratterizzata da una intolleranza permenente al glutine, frazione proteica del grano, segale, orzo e, forse, dell’avena che, in soggetti geneticamente predisposti, causa

un danno mucoso che, progredendo attraverso vari stadi di gravità, conduce all’atrofia della mucosa del piccolo intestino.L’esclusione completa di questi cereali dalla dieta determina la totale risoluzione sia del quadro clinico sia delle lesioni istologiche a livello della mucosa digiunale.

EPIDEMIOLOGIA

Colpisce individui di entrambi i sessi, anche se con una prevalenza maggiore in quello femminile (F/M = 2,5/1). L’età media di comparsa è intorno ai 35 anni, sebbene possa esordire in età sia pediatrica che geriatrica (il 20% dei pazienti celiaci ha più di 60 anni).L’incidenza della malattia è elevata, particolarmente in alcuni paesi dell’Europa occidentale, dove è sovrapponibile a quella americana (0,3-1%). In Italia un recente studio multicentrico ha riscontrato una percentuale di malattia celiaca pari a 1/180.La globalizzazione dei mercati alimentari giustifica inoltre l’evidenza di una insospettata frequenza di celiachia anche in paesi quali l’Africa del Nord, Medio Oriente ed India.

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PATOGENESI

Si nasce o si diventa celiaci?

Chi è geneticamente* predisposto diventa celiaco, ma solo dopo l’introduzione del glutine nell’alimentazione, il che mette in moto una risposta immunitaria abnorme a livello dell’intestino tenue, cui consegue una infiammazione cronica con alterazioni morfologiche dei villi intestinali (appiattimento).

*L’esistenza di una predisposizione genetica a sviluppare la celiachia è suggerita dall’osservazione della ricorrenza della stessa nel 10-15% dei parenti di 1° grado dei p. celiaci e dell’alto tasso di concordanza (70%) nei gemelli omozigoti rispetto al 20% in quelli eterozigoti. Nella celiachia è stata dimostrata un’associazione con i geni del complesso HLA-II codificanti gli eterodimeri DQ2, nel 90% circa dei celiaci, e DQ8 nella maggior parte dei p. DQ2 negativi.Esiste tuttavia un 25-30% della popolazione che pur possedendo questi geni di predisposizione non svilupperà mai la malattia (altri geni nonHLA?).

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Dal punto di vista anatomo-patologico le lesioni presenti più frequentemente sono:

riduzione in altezza variabile, fino all’atrofia, dei villi intestinali;

un allungamento delle cripte di Lieberkuhn; un aumento del rapporto linfociti intraepiteliali/enterociti;

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alterazioni strutturali delle giunzioni strette (TJ) (apertura) che normalmente limitano il passaggio delle macromolecole attraverso la barriera intestinale.

Negli anni ’90 non si conosceva la chiave di apertura delle TJ, oggi la chiave è chiamata zonulina, peptide intestinale attivato, per un errore di evoluzione, dalla gliadina. La zonulina innesca il segnale di apertura delle TJ permettendo l’ingresso di massive quantità di gliadina nella sottomucosa intestinale dove, in presenza di cellule

immunitarie geneticamente suscettibili, si attiva una risposta autoimmune.La transglutaminasi tissutale (tTg) deamida la gliadina, che viene così esposta sulla superficie di cellule APC (antigene presenting cell), mediante i complessi HLA DQ2 e DQ8, e ha così luogo la presentazione al linfocita T che nel celiaco non produce Ab per eliminare la gliadina. Il fenomeno che invece si verifica è l’attivazione di linfociti T killer che incominciano a produrre citochine, innescando una risposta immune rivolta anche contro antigeni self: si determina così il danno mucosale tipico della celiachia.

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ESPRESSIONE CLINICA

Accanto alle forme classiche, che si manifestano entro i primi due anni di vita con segni e/o sintomi di malassorbimento, sono stati identificati anche quadri cosiddetti atipici, caratterizzati da un esordio tardivo, spesso clinicamente sfumato o addirittura silente.Sulla base dei dati clinici, sierologici ed istologici è, infatti, possibile riconoscere le seguenti forme (classificazione estensiva della celiachia):

1. FORMA CLASSICA : sintomi enterici, sierologia e biopsie intestinali positive

2. FORMA ATIPICA : manifestazioni extraintestinali, sierologia e biopsie intestinali positive

3. FORMA SILENTE : asintomatica con sierologia e biopsie intestinali positive

4. FORMA LATENTE : sierologia positiva, biopsie intestinali negative

5. FORMA POTENZIALE : predisposizione genetica

Le percentuali maggiori sono appannaggio delle forme silente ed atipica.

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QUANDO PENSARE ALLA CELIACHIA IN ETA’ ADULTA

Anemia carenziale resistente a trattamento, non ben spiegata

Disturbi gastro-intestinali: alvo irregolare, meteorismo, dolori addominali

Bassa statura, scarso accrescimento Problemi di infertilità; aborti spontanei Disturbi neurologici non ben definiti (atassia,

neuropatie periferiche) Parenti di primo grado di pazienti celiaci Soggetti Down Osteoporosi precoce e severa Ipertranasaminasemia sine causa Aftosi orale recidivante Dermatite erpetiforme Alopecia areata Pazienti con diagnosi di patologia autoimmune

(LES,tiroiditi croniche, artrite reumatoide, m. di Sjogren, diabete di tipo I°)

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MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL’APPARATO DIGERENTE

I principali dati della letteratura evidenziano che la presentazione clinica della celiachia nell’adulto con manifestazioni di tipo gastroenterologico rappresenta meno del 5% di tutti i casi.I sintomi gastrointestinali sono manifesti soltanto nella cosiddetta “forma classica”, nell’ambito della quale possiamo distinguere:

malattia conclamata, con grave sindrome da malassorbimento e, quindi, diarrea, steatorrea, meteorismo e calo ponderale;

malattia paucisintomatica, con scarsi o lievi sintomi addominali (gonfiore, anomalie dell’alvo);

malattia monosintomatica, con presenza soltanto di due sintomi, diarrea e ipertransaminasemia.

Alla celiachia possono associarsi, con differente prevalenza, numerose malattie gastroenterologiche, quali la sindrome dell’intestino irritabile,la stomatite afosa ricorrente,il reflusso gastroesofageo e l’ipertransaminasemia. La sindrome dell’intestino irritabile (IBS), è caratterizzata da un quadro generale del tutto simile a quello della celiachia paucisintomatica: è pertanto verosimile che molte diagnosi di intestino irritabile sottendano in realtà una malattia celiaca non opportunamente riconosciuta.Dall’analisi dei dati della letteratura si evince come la celiachia presenti una prevalenza del 5% nei pazienti con IBS rispetto ad una prevalenza dello 0,6% nella popolazione di controllo.

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Per quanto riguarda il reflusso gastroesofageo è noto che i pazienti affetti da celiachia presentano diversi disturbi motori gastrointestinali (per riduzione della pressione dello sfintere esofageo inferiore). La prevalenza di esofagite è maggiore nei celiaci rispetto ai non celiaci e ad altre categorie di pazienti gastroenterologici, tra cui i dispeptici.

La stomatite afosa ricorrente è presente circa nel 4% dei pazienti celiaci.Anche l’ipertransaminasemia senza una causa eziologia nota è un possibile segno di presentazione della celiachia (circa nel 10% dei casi).L’interpretazione di questa evidenza non è del tutto chiara: una delle ipotesi più verosimili è un aumentato passaggio di antigeni alimentari attraverso la barriera intestinale o il sistema portale, con successiva citonecrosi epatica.

Patologie gastroenterologiche associate alla celiachia

Ipertransaminasemia di origine sconosciuta Epatite cronica autoimmune Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante Calcolosi e discinesie della colecisti Reflusso gastroesofageo Sindrome dell’intestino irritabile Gastrite cronica autoimmune Morbo di Crohn Rettocolite ulcerosa Afte buccali recidivanti Deficit di IgA Pancreatici acute/croniche

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MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI

I dati della letteratura indicano che in circa il 60% dei casi l’esordio della malattia celiaca è caratterizzato da manifestazioni extraintestinali con scarsi o nulli sintomi gastrointestinali in generale.Possono essere distinte in due gruppi:

1. Secondarie alla malattia non trattata2. Associate alla malattia

1. Bassa statura. Alterazione del peso. Anemia sideropenica. Osteoporosi. Artriti. Neoplasie. Difetti dello smalto dentario.

Ritardo puberale. Alterazioni della fertilità. Miocarditi. Epatite.

2. Malattie autoimmuni.Malattie dermatologiche. Disturbi neuro- logici e psicologici.Sindromi genetiche.

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Nel bambino la malattia celiaca determina un arresto della crescita.La perdita di peso era in passato un quadro clinico caratteristico del paziente celiaco. Al contrario il sovrappeso può essere un quadro che non esclude la celiachia: il 30% dei soggetti con diagnosi di malattia celiaca è in sovrappeso.La carenza di ferro, con o senza anemia, sembra essere la manifesta-zione extraintestinale più frequente, in particolare in coloro che non

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rispondono alla supplementazione orale di ferro: il 50% dei celiaci adulti manifesta anemia nel 20% dei casi l’anemia è l’unico sintomo > 70% dei pazienti ha carenza di ferro il 6-14% dei pazienti anemici è celiaco

Osteoporosi, osteopenia e ridotta mineralizzazione sono aspetti comuni nei pazienti celiaci al momento della diagnosi. Con l’introduzione della dieta senza glutine si è dimostrata nel tempo una normalizzazione della massa ossea. In ogni caso uomini e

donne in età fertile con osteopenia o osteoporosi devono essere sottoposti alla ricerca della malattia celiaca.

2.

Circa il 30% dei soggetti celiaci ha almeno una patologia autoimmune e il rischio di svilupparla nei familiari di primo grado è di circa 6 volte superiore rispetto a quello della popolazione generale.Un quesito assai controverso è il possibile significato della celiachia nell’induzione di una malattia autoimmune.Resta comunque confermato un netto incremento della prevalenza di malattie autoimmuni in relazione all’età di diagnosi di malattia celiaca(circa il 35% in soggetti con età >20 aa al momento della diagnosi).

Diabete mellito di tipo I: circa il 3-8% sono celiaci Tiroiditi autoimmuni – Ipotiroidismo: circa l’8% sono

celiaci Sindrome di Sjogren: circa il 15% sono celiaci Deficit selettivo di IgA: rischio 10 volte superiore di MC

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Manifestazioni della pelle e Malattia Celiaca

Dermatite Herpetiforme di During (DH)

gruppo di papule e vescicole pruriginose sulla superficie estensoria degli arti, cuoio capelluto, fondo schiena

nel 20% di MC clinicamente evidente, nell’80% di MC con evidenza istologica ed endoscopica

il 10-15% di familiari di I° grado hanno MC e DH compare in età adulta con rapporto Maschio/Femmina 1,4:1 la dieta priva di glutine migliora sia le lesioni cutanee che i

disturbi intestinali

Manifestazioni neurologiche e Malattia Celiaca

Atassia cerebellare (2-17%) Neuropatie periferiche (49%) Epilessia (calcificazioni occipitali bilaterali) (3,5-5,5%) Cefalea- Emicrania (4,4%). Disturbo neurologico più

frequente nel bambino celiaco. Risponde bene alla dieta! Disturbi psicologici (Depressione). Colpisce circa 1/3 dei

pazienti non trattati Autismo. Dati poco consistenti

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CONSEGUENZE DELLA CELIACHIA NON TRATTATA

Le principali complicanze della celiachia non trattata, stimate anche sulla parte sommersa dell’iceberg, sono:

1. NEOPLASIE GASTROINTESTINALI Linfomi non H (72%) Adenocarcinoma dell’intestino tenue (14,6%) Carcinoma a cellule squamose dell’esofago (6,1%) Altri (7,3%)

Il rischio relativo aumenta con l’età e particolarmente nei soggetti con più di 20 anni. Rimane invariato nei primi anni della dieta ma si normalizza dopo 5-10 anni di dieta aglutinata, eguagliando quello del- la popolazione generale. Le neoplasie non sembrano aumentare nella

malattia silente.

2. CELIACHIA REFRATTARIACondizione caratterizzata dalla persistenza di lesioni intestinali con sierologia negativa in soggetti che seguono la dieta aglutinata. Spesso, però, è una diagnosi non corretta in quanto sottintende una mancata adesione alla dieta.

3. DIGIUNO-ILEITE ULCERATIVA

4. PATOLOGIE AUTOIMMUNI

5. OSTEOPATIA

6. DISORDINI DELLA SFERA RIPRODUTTIVA

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DIAGNOSTICA

In soggetti in cui si sospetti la malattia celiaca si effettuano in primis test non invasivi (diagnostica di laboratorio) rappresentati dal dosaggio di:

AGA (anticorpi Antigliadina IgA ed IgG) EMA (anticorpi Antiendomisio IgA)* tTg (anticorpi Antitransglutaminasi tissutali IgA)**

(* Endomisio: strato di tessuto connettivo che riveste le singole fibre muscolari. ** Transglutaminasi: enzima ubiquitario calcio-dipendente che presiede alla deaminazione dei peptici del glutine e alla formazione dei legami crociati fra residui della glutamina con quelli della lisina di altre proteine.)

Sensibilità dei test sierologici per MC

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MC tipica MC atipica MC screening

AGA IgA 98% 62% 30%

EMA 96% 99% 99%

Anti-tTg 96% 99% 99%

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_____________________________________________________ Test Sensibilità % Specificità % Utilità

AGA IgA 75-90 82-95 Non usati negli adulti

AGA IgG 69-85 73-90 Deficit sel. IgA

EMA IgA 90-98 ~100 “Gold standard” Costoso.Operatore dipendente.

tTg IgA 96-98 96-99 Sostituz. EMA Basso costo.Facilità esecuzione.

La “conferma diagnostica” si ottiene, tuttavia dall’ esame istologico della mucosa digiuno-ileale previa effettuazione dell’esame bioptico in corso di endoscopia:

“Gold standard diagnostico”

L’introduzione dell’endoscopia ha permesso una progressiva consolida-zione dell’accuratezza di esecuzione della biopsia intestinale (inizialmente effettuata mediante la capsula di Crosby).

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I marker endoscopici suggestivi di malattia celiaca o meglio di danno della mucosa intestinale possono essere così esemplificati:

mucosa nodulare o micronodulare (bulbo e/o duodeno disc.)

scalloping delle pliche o aspetto dentellato del margine liberodelle pliche

mucosa a mosaico (bulbo e/o duodeno disc.) riduzione delle pliche mucosa piatta

Questi marker endoscopici concorrono a rendere l’endoscopia routinaria la metodica per la diagnosi di malattia celiaca non sospetta (celiachia sommersa).

L’esame istologico della mucosa digiuno-ileale può mettere in evidenza differenti gradi di severità del danno mucosale: nei casi tipici si osserva un’atrofia totale dei villi intestinali con ipertrofia delle cripte ed aumento del numero dei linfociti intraepiteliali.La diagnosi deve essere confermata da una seconda biopsia duodenale, eseguita circa 12-24 mesi dopo l’inizio della dieta priva di glutine, che dimostri una completa normalizzazione dell’architettura mucosale.

Classificazione di Marsh-Oberhuber

Tipo 1- lesioni infiltrative (normale architettura dei villi)Tipo 2- lesioni iperplastiche (aumento profondità delle cripte)Tipo 3°- lesioni distruttive (lieve appiattimento dei villi)Tipo 3b- lesioni distruttive (marcato appiattimento dei villi)Tipo 3c- lesioni distruttive (mucosa piatta)Tipo 4- lesioni ipoplasiche (atrofia dei villi con normale altezza cripte)

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TRATTAMENTO DELLA CELIACHIA

Consiste nell’esclusione del glutine dalla dieta, cui consegue la normalizzazione dei parametri sierologici, del quadro istologico e della sintomatologia, quindi: guarigione clinica.Il soggetto celiaco deve evitare tutti i prodotti contenenti farina di frumento, orzo, segale, farro (mentre per quanto riguarda l’avena il dibattito sulla sua tossicità è ancora in corso) e sostituirli con speciali alimenti del commercio privi di glutine, il cui simbolo di riconoscimento è rappresentato, a livello internazionale, dalla spiga di grano sbarrata.

Possono essere invece assunti dal celiaco mais, grano saraceno, patate, legumi, castagne, sesamo, soia.

Alimenti dietoterapeutici

Sono alimenti detti “ sostitutivi “in quanto sostituiscono quelli classici a base di farina di frumento (pane, pasta, biscotti, ecc.).Sono costituiti da farine naturalmente prive di glutine (mais, riso,

18patate). Essi hanno contribuito ad un miglioramento della qualità della vita del celiaco, permettendogli di seguire una alimentazione varia ed equilibrata. Va posta però la giusta attenzione ad alternare gli alimenti dietoterapici a quelli naturalmente privi di glutine, in modo di assicurare il giusto apporto quotidiano di carboidrati. Ciò

senza incorrere in squilibri nutrizionali che a lungo termine potrebbero causare incrementi ponderali eccessivi o alterazioni dei valori ematici lipidici e glucidici (celiaci adulti).Le sostanze aggiunte (che hanno lo scopo di migliorare la lavorabilità e la palatabilità degli alimenti) sono spesso grassi di origine vegetale che rendono inevitabilmente i valori nutrizionale di questi alimenti differenti da quelli tradizionali.

Dieta equilibrata

- 15% di proteine- 30% di grassi - 55% di carboidrati

E’ disponibile il prontuario degli alimenti per celiaci: è una pubblicazione dell’AIC (Associazione Italiana Celiachia) ed è uno strumento fondamentale nella quotidianità. In questo libro vengono raccolti tutti gli alimenti che si trovano in commercio le cui aziende produttrici garantiscono l’assenza di glutine.La scritta “senza glutine” può essere posta in etichetta solo dopo laconcessione, da parte del Ministero della Salute, di una specifica autorizzazione allo stabilimento di produzione e la notifica al Ministero stesso del singolo prodotto da parte di questo.

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IL GLUTINE NEI FARMACI

Il glutine è una sostanza ampiamente diffusa in farmacia non solo nei farmaci ma anche nei prodotti da banco, nei fitoterapici, negli integratori e così via. L’amido infatti è da tempo un normale eccipiente dei farmaci. Il Ministero della Salute in data 5/2/04 ha inviato alle categorie sanitarie una circolare in cui viene ribadito che la presenza di

glutine in alcuni farmaci non rappresenta un problema se una cpr da 1 grammo può contenere una quantità variabile tra 0,0480 e 0,156 mg di gliadina ( Pharmacopea Europea), valori quindi ritenuti non sufficienti a stimolare la risposta immunitaria nei confronti di questa frazione proteica del glutine.Nella GU n. 156 del 7/7/05 la legge n. 123 recante le “Norme per la protezione dei soggetti malati di celiachia” nell’art. 5 si sottolinea che“il foglietto illustrativo dei prodotti farmaceutici deve indicare con chiarezza se il prodotto può essere assunto senza rischi dai soggetti affetti da celiachia”. L’AIFA, in data 21/12/05 ha specificato che l’articolo 5 si applica unicamente alle forme farmaceutiche destinate ad essere ingerite (per uso orale) o che possono essere ingerite (per mucosa orale).

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LA LEGISLAZIONE

Principali legislazioni a favore dei celiaci:

1. DECRETO MINISTERO DELLA SANITA’, 1/7/1982“Assistenza sanitaria integrativa relativa ai prodotti dietetici”, che sancisce il diritto all’erogazione gratuita dei prodotti dietotera-peutici in regime di assistenza diretta”.

Si ottiene presentando la diagnosi eseguita presso le strutture universitarie o ospedaliere di riferimento.

La prescrizione mensile per fasce di età viene rilasciata dal medico curante e convalidata dalla struttura erogante.Erogazione mensile dei prodotti tramite ASL o farmacie private.

2. DPR N° 1008, 2/9/1985“ESENZIONE DAL SERVIZIO MILITARE DI LEVA”, resasi necessaria, nonostante l’idoneità del celiaco a svolgere il servizio militare, per l’impossibilità di erogare pasti senza glutine da parte dell’esercito.

3. D.L.vo N°124 del 29/4/1998“regolamento rete nazionale malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie”; nel maggio 2001, la celiachia è stata inserita nell’elenco delle patologie rientranti nel d. l.vo delle malattie rare.

21BIBLIOGRAFIA

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