catécholamines et autres sympathomimétiques directs

Catécholamines et autressympathomimétiques directs

M GalinierC BaixasP Rougé

Résumé. – Les catécholamines et les sympathomimétiques directs de synthèse sont des molécules stimulantdirectement les récepteurs catécholaminergiques. Leur structure dérive de la bêtaphényléthylamine. Selon laprésence de certains radicaux, les molécules ont une sélectivité particulière pour les récepteurs alpha, bêta oudopaminergiques qui conditionne leur spécificité clinique. Les catécholamines possèdent globalement deseffets cardiaques inotropes, chronotropes, dromotropes, lusitropes et bathmotropes positifs. L’action inotropeest essentiellement liée à une stimulation des récepteurs bêta entraînant la formation d’acide adénosinemonophosphorique cyclique intracellulaire, à l’origine d’une augmentation de la concentration de calciumlibre intracellulaire, disponible pour réagir avec les protéines contractiles. Les effets vasculaires sont dominéspar la stimulation alpha-adrénergique à l’origine d’une majoration du tonus vasoconstricteur. L’effetvasodilatateur de la stimulation bêta-adrénergique est mis à profit pour améliorer la vascularisationlocorégionale. En fonction des circonstances cliniques, chocs cardiogéniques ou périphériques, on peut avoirrecours à des agents stimulant préférentiellement les différents types de récepteurs. La dobutamine restel’inotrope positif de première intention dans l’insuffisance cardiaque aiguë. Dans les chocs vasoplégiques, onpeut avoir recours à la dopamine ou à la noradrénaline. La dopexamine est utilisée préférentiellement enpériopératoire. Quant à l’adrénaline, elle reste l’amine de référence face à un arrêt cardiaque.© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : catécholamines, récepteurs adrénergiques, noradrénaline, adrénaline, dobutamine, dopamine,dopexamine, insuffisance cardiaque aiguë, choc septique, effets hémodynamiques.

Introduction

Les catécholamines et les sympathomimétiques directs de synthèseagissent en stimulant directement les récepteurs catéchola-minergiques. Naguère, la fréquence et l’importance des effetssecondaires des catécholamines naturelles limitaient leur emploi auxsituations hémodynamiques gravissimes où ces droguesreprésentaient le dernier recours thérapeutique. Actuellement, lessympathomimétiques directs de synthèse, de mécanisme d’actionplus spécifique au niveau des nombreux récepteurscatécholaminergiques individualisés, diminuant leurs effetssecondaires, constituent le traitement de base, par voie veineuse, desdéfaillances cardiaques aiguës. En revanche, le développement deb-stimulants adrénergiques en traitement de fond de l’insuffisancecardiaque n’a pas abouti à la commercialisation de nouveaux agentsinotropes actifs par voie orale, en raison de leur perte d’efficacitéhémodynamique en traitement chronique, secondaire au phénomènede down-regulation des récepteurs b-myocardiques, et d’unetendance à la surmortalité.

Structure chimique et relationstructure-activité dessympathomimétiques

Les amines sympathomimétiques dérivent de la bêtaphé-nyléthylamine qui est constituée par un cycle benzénique et

Michel Galinier : Professeur des Universités de cardiologie, praticien hospitalier.Cécile Baixas : Chef de clinique des Universités, assistant des Hôpitaux.Unité de soins intensifs et de réanimation cardiologique, fédération des services de cardiologie.Pierre Rougé : Praticien hospitalier, anesthésie-réanimation, service de chirurgie cardiovasculaire.Centre hospitalier universitaire Rangueil, 1, avenue Poulhès, 31400 Toulouse, France.

une chaîne éthylamine. Les catécholamines sont caractérisées par laprésence dans leur formule chimique de deux radicaux hydroxylessur le cycle benzénique. Le chaînon des deux atomes de carbone aet b unissant le cycle benzénique au radical amine déterminel’activité sympathomimétique. La sélectivité b est accrue par latransformation de la fonction amine primaire en fonction aminesecondaire par alkylation. La présence d’un radical amine isopropyleassure l’activité mixte b1 et b2 prédominante. L’absence de radicalhydroxyle en position 3 ou 4 du cycle phényle réduit l’activité b. Lasélectivité b2 est favorisée par la présence d’un radical alkyle surl’amine et de groupes hydroxyle en positions 3 et 5 sur le cyclephényle. La sélectivité a est réduite par l’absence de radicauxhydroxylés et la présence de radicaux non hydroxylés sur le cyclephényle. La stimulation a prédomine quand le cycle benzénique estremplacé. Toutefois, ces variations n’expliquent pas toutes lesdifférences dans la sélectivité. Les radicaux hydroxyle du cyclephényle et du carbone b diminuent la liposolubilité des moléculeset l’action stimulante centrale est ainsi réduite. La présence d’ungroupe méthyle sur le carbone a favorise l’absorption intestinale etla durée d’action des molécules, car elle bloque l’action catabolitiquede la monoamine oxydase (MAO).

Mécanismes d’action

EFFETS SUR LE CŒUR ET LES VAISSEAUX

Sur le cœur, les catécholamines possèdent globalement des effetsinotropes, chronotropes, dromotropes et bathmotropes positifs mais,sur chacune des structures cardiaques, leurs effets sont beaucoupplus nuancés. Dans le nœud sino-auriculaire, l’accentuation de lapente de la phase 4 de la dépolarisation entraîne un effetchronotrope positif relativement lent à se manifester. Dans la

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Galinier M, Baixas C et Rougé P. Catécholamines et autres sympathomimétiques directs. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droitsréservés), Cardiologie, 11-902-A-10, 2001, 13 p.

jonction auriculoventriculaire, la stimulation sympathique raccourcitle temps de conduction. À l’électrocardiogramme (ECG), l’espace PRse réduit essentiellement par action sur l’intervalle auriculohisien etpeu par effet sur la jonction His-ventricule. Les cellules des régionssupérieures du nœud auriculoventriculaire sont plus affectées, avecréduction des périodes réfractaires, que celles des régions inférieuresdu nœud. Dans les voies de conduction intraventriculaires, lescatécholamines augmentent la fréquence de dépolarisation descellules automatiques en intervenant sur la fuite potassique à lapériode de dépolarisation diastolique.Les agonistes b-adrénergiques produisent leur action inotrope parune stimulation des récepteurs b1, ce qui conduit à augmenterl’activité de l’adénylcyclase membranaire et donc la formationd’acide adénosine monophosphorique cyclique (AMPc)intracellulaire responsable de l’augmentation de la concentration ducalcium libre intracellulaire, disponible pour réagir avec lesprotéines contractiles de manière à renforcer la puissance de lacontraction myocardique. Les catécholamines pourraient égalementaugmenter la contraction myocardique par le biais des récepteursb2 et a1, ces mécanismes pourraient devenir plus importants au seind’un cœur défaillant où les récepteurs b1 subissent des mécanismesrégulateurs diminuant leur influence.Sur les cellules myocardiques auriculaires et ventriculaires, lessubstances b-agonistes exercent un effet inotrope positif dose-dépendant. Cet effet se produit de façon directe par augmentationdes flux entrants lents de sodium, mais surtout de calcium quidevient disponible pour activer la contraction des protéines (actine-myosine). L’effet inotrope est plus marqué sur le cœur gauche quesur le cœur droit.Dans les vaisseaux, la stimulation sympathique est à l’origine dutonus vasoconstricteur. En fait, il existe à ce niveau trois types derécepteurs : les récepteurs a-vasoconstricteurs, les récepteursb2-vasodilatateurs et les récepteurs DA1-dopaminergiquesvasodilatateurs, rendant compte des effets différents descatécholamines en fonction de leurs concentrations et des territoiresvasculaires intéressés.

RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES

Il s’agit de systèmes membranaires chargés de transmettre uneinformation externe vers l’intérieur de la cellule. C’est en 1948 queAhlquist postula l’existence de deux sous-classes de récepteursadrénergiques, les récepteurs a et b. Secondairement, deux sous-types de récepteurs a et b mais également dopaminergiques furentindividualisés : a1/ a2, b1/b2 et DA1/DA2 (tableau I).

¶ Récepteurs a-adrénergiques

Les récepteurs a1, de siège postsynaptique, sont responsables de lavasoconstriction. Les récepteurs a2 sont, soit de siège présynaptique(sensibles aux fortes doses de noradrénaline) inhibant la libérationde noradrénaline des neurones, soit de siège postsynaptique, leurstimulation a alors les mêmes conséquences vasculaires que celles

des récepteurs a1 mais ils sont minoritaires par rapport à cesderniers. Schématiquement, le récepteur a2 est considéré commeayant un rôle inhibiteur (inhibition de la libération de noradrénalineet de rénine) alors que le récepteur a1 a un rôle stimulant. Lesrécepteurs a2-adrénergiques sont classiquement couplésnégativement à l’adénylate cyclase et semblent s’opposer auxrécepteurs a1-adrénergiques activant la phospholipase C et leturnover des phosphatidyl-inositols. L’intervention d’autresmécanismes de transduction semble cependant possible. Ainsi, il aété démontré qu’une partie des effets médiés par les récepteurs a2-adrénergiques pouvait être liée à une modification de la perméabilitéde canaux ioniques comme l’antiport sodium-proton. Cet aspect dela modification de la perméabilité cellulaire aux ions paraît essentielau mécanisme d’action des catécholamines sur les cellulesdépolarisables.

¶ Récepteurs b-adrénergiquesSchématiquement, les récepteurs b1, de siège postsynaptique,prédominent dans le cœur, l’appareil juxtaglomérulaire (sécrétion derénine) et le tissu adipeux. Les récepteurs b2, essentiellement desiège postsynaptique, prédominent dans les fibres musculaires lissesdes vaisseaux, où ils sont vasodilatateurs, et des bronches, où ilssont bronchodilatateurs, et au niveau des lymphocytes. Il existeégalement des récepteurs b2-présynaptiques (sensibles aux fortesconcentrations de noradrénaline) dont la stimulation augmente lalibération de noradrénaline. En fait, les récepteurs b1 et b2 coexistentdans différents organes, y compris le cœur. Il existe cependant unevariabilité dans la densité relative de ces récepteurs selon l’organe,l’espèce considérée, les individus et les situations. L’âge des sujetsmodifie peut-être le nombre et/ou l’affinité des récepteurs b d’unorgane. Le rôle fonctionnel des récepteurs b2-myocardiques estencore discuté. Différents arguments suggèrent que leur rôle seraitplus important pour le contrôle de l’automaticité (fréquencecardiaque), alors que les b1 seraient plus impliqués dans le contrôlede la contractilité. Ces résultats ne sont cependant pas constants ;dans l’insuffisance cardiaque notamment, on peut observer unediminution importante du nombre de récepteurs b1 dans les cellulesventriculaires myocardiques, avec un maintien du nombre desrécepteurs b2 dont le pourcentage s’élève. Dans ces conditions,l’activation des récepteurs b2 de cellules myocardiques isolées pardes agonistes sélectifs entraîne un effet inotrope positif égal à 60 %de celui de l’effet maximal obtenu sous isoprénaline. Les récepteursb2 des lymphocytes circulants semblent être parfaitementreprésentatifs des récepteurs b2 du myocarde, alors qu’ils ne le sontque très peu des récepteurs b1 tissulaires ; cela explique leur intérêtcomme témoins périphériques de l’évolution de densité ou d’affinitédes récepteurs b2 myocardiques au cours de traitements ou dansdes situations pathologiques.

Composition du récepteurLe récepteur b-adrénergique comporte trois éléments :

– un site de reconnaissance ; il s’agit d’une glycoprotéine d’environ64 000 Da constituée de 483 acides aminés pour le récepteur b1 et de

Tableau I. – Effets des principales catécholamines sur les récepteurs adrénergiques.

Catécholamines Effet a Effet b1 Effet b2 Effet DA1 Effet DA2

Dopamine :- 0 à 3 µg/kg/min 0 0 0 +++ +++- 3 à 10 µg/kg/min + ++ + ++ ++- 10 à 20 µg/kg/min ++ ++ + + +

Adrénaline +++ ++ +++ 0 0

Noradrénaline +++ ++ + 0 0

Dobutamine + +++ ++ 0 0

Dopexamine 0 + +++ ++ +

Phényléphrine ++ 0 0 0 0

DA : dopaminergique.

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418 pour le b2, ancrée à la membrane cytoplasmique par septboucles qui la traversent, la terminaison NH2 se trouvant enextracellulaire et la terminaison COOH en intracellulaire ; il contientdeux sites de glycosylation sur sa partie extracellulaire et au moinstrois sites de phosphorylation intracellulaire offerts à des protéineskinases ;

– une protéine régulatrice G (nucléotide guanidique), stimulante(Gs) ou inhibitrice (Gi) ; il s’agit d’un ensemble complexe composéde trois sous-unités a, b et c ; lorsque le site de reconnaissance durécepteur est activé par un agoniste, la protéine Gs régulatrice sedissocie (en présence d’acide guanosine triphosphate [GTP] et demagnésium) ; la sous-unité est alors activée et, en présence ducomplexe site récepteur-agoniste, elle stimule l’adénylcyclase ; laprotéine régulatrice Gi est inhibitrice de l’unité catalytique etpourrait être activée par des récepteurs distincts tels les récepteursa2 ; elle agirait par un mécanisme proche de celui de la protéine Gs ;

– une unité catalytique, l’adénylcyclase, responsable de la synthèsed’AMPc à partir de l’acide adénosine triphosphorique (ATP).

Régulation des récepteurs b-adrénergiques

Deux facteurs au moins contribuent à ce que l’adénylcyclase ne soitpas activée en permanence par la protéine Gs : d’une part, unagoniste doit occuper le site de reconnaissance du b-récepteur et,d’autre part, la sous-unité possède une activité GTP-asiquemétabolisant le GTP, qui lui est nécessaire pour être active, en acideguanosine diphosphorique. La protéine Gi joue certainement un rôlerégulateur en contrepoint à la protéine Gs. En deçà de cesphénomènes de régulation propres à la structure et aufonctionnement intrinsèque du récepteur b, existent trois relais quiaboutissent à une gestion très stricte de la fonction b-adrénergique :un phénomène de rétrocontrôle négatif par le biais d’unephosphorylation quasi immédiate du récepteur par une protéinekinase activée par l’AMPc que synthétise l’adénylcyclase ;l’activation d’une b-adrenoreceptor kinase (BARK), spécifique, qui joueun rôle fondamental ; la phosphorylation du récepteur par unetroisième kinase activée à partir du diacylglycérol, lui-même dérivédes phospholipides membranaires sous l’action d’une phospholipaseactivée par la stimulation d’un récepteur membranaire a1-adrénergique. Il existe ainsi un phénomène de balance entre lastimulation b-adrénergique d’une part, et a1 et a2 d’autre part.

Désensibilisation et « down-regulation » des récepteursb-adrénergiques

La densité des récepteurs b-adrénergiques dans une membranecellulaire n’est pas fixe mais varie en fonction du degré destimulation ou de blocage de ces récepteurs. Ainsi, la densité desrécepteurs b-adrénergiques au niveau du myocarde prélevé lorsd’une greffe cardiaque chez des patients en insuffisance cardiaqueterminale est diminuée d’environ 50 %. À cette diminution dedensité des récepteurs b correspond une diminution des possibilitésde stimulation de l’adénylcyclase par l’isoprénaline et unediminution proportionnelle de la réponse contractile myocardique.On admet aujourd’hui que la diminution de la densité desrécepteurs b, ou down-regulation, dans l’insuffisance cardiaque est laconséquence d’une hyperstimulation catécholaminergique. Lastimulation du récepteur entraîne l’activation de la BARK quiphosphoryle ce dernier, le récepteur est alors découplé de sa sous-unité régulatrice et internalisé (il passe entièrement à l’intérieur dusarcolemme) ; c’est la désensibilisation qui est un phénomèneréversible. Il faut l’action d’une phosphatase cytoplasmique pourdéphosphoryler le récepteur, ce qui lui permet de redevenir activableet de reprendre sa place dans la membrane cellulaire. Si lastimulation catécholaminergique continue, les récepteurs internaliséssont catabolisés ; c’est la down-regulation proprement dite, le retourà l’état initial imposant la synthèse de nouveaux récepteurs. Cettedown-regulation des récepteurs b-myocardiques semble relativementsélective et touche essentiellement, au cours de l’insuffisancecardiaque, les récepteurs b1, le pourcentage de récepteurs b2 variantpeu. Elle explique que, en administration prolongée, les

b-mimétiques sont soumis quasi constamment à un phénomèned’échappement. Cette down-regulation survenant sous b-agonistes estcependant différente de celle existant à l’état basal chez l’insuffisantcardiaque ; en effet, elle intéresse non seulement les récepteurs b1,mais aussi les récepteurs b2-myocardiques. La mesure desrécepteurs b1 et b2 de ventricules humains défaillants et transplantésayant reçu des b-agonistes ou non montre une diminutionsignificative à la fois des récepteurs b1 et des b2.

¶ Récepteurs dopaminergiquesLes récepteurs dopaminergiques sont présents dans le systèmenerveux central et les tissus périphériques. Plusieurs sous-types ontété identifiés. Dans le système nerveux central, on distingue desrécepteurs D1 activant une adénylcyclase en présence de GTP,inhibés par le lergotrile, présents dans le néostriatum, et desrécepteurs D2 n’activant pas une adénylcyclase, stimulés par lelergotrile, inhibés par le sulpiride, le métoclopramide, ladompéridone, présents dans l’hypophyse où ils inhibent la sécrétiond’a-MSH (hormone stimulant les mélanocytes) et de prolactine ; lesrécepteurs D2 inhibent la libération de noradrénaline des synapsescentrales. Dans les tissus périphériques, on distingue des récepteursDA1, de siège postsynaptique, non liés à l’activité d’uneadénylcyclase, responsables d’une vasodilatation artérielle, retrouvésdans les artères rénales, le glomérule, les artères mésentériques,coronaires, cérébrales, et des récepteurs DA2, de siègeprésynaptique, inhibant la libération des messages synaptiques etprésents dans le cœur et les ganglions prévertébraux. Les récepteursDA1 semblent différents des récepteurs D1 centraux alors que lesrécepteurs DA2 ne sont pas différents des récepteurs D2 centraux. Ilpourrait ainsi exister un système orthosympathique dopaminergiqueassurant une innervation dopaminergique spécifique dans demultiples organes : tractus intestinal, organes génitaux, glandesendocrines et exocrines.

Sympathomimétiques d’activités a et b

Les catécholamines endogènes, l’adrénaline et la noradrénaline,possèdent une action inotrope positive, mais leur puissantepropriété vasoconstrictrice, liée à la stimulation des récepteurs avasculaires, limite leur utilisation à certains états de choc.

ADRÉNALINE

Catécholamine naturelle contenue dans la médullosurrénale, elle estle médiateur neurohormonal du système sympathique. Elle stimuleles récepteurs a, b1 et b2.

¶ PharmacocinétiqueL’adrénaline est inactive par voie orale car elle est inactivée auniveau de la muqueuse intestinale et du foie. Lente par voie sous-cutanée, la résorption est plus rapide après injection intramusculaire.Elle peut également être administrée par voie intratrachéale, bienque ce mode d’administration ne fasse pas l’unanimité [50, 53]. Lademi-vie plasmatique est brève, de l’ordre de quelques minutes, cequi nécessite une perfusion continue. L’action du médicament tendà s’épuiser, car l’adrénaline augmente sa propre clairance. Le tauxsérique physiologique de l’adrénaline endogène se situe entre 24 et74 pg/mL, les effets cardiaques apparaissant pour des taux de 50 à125 pg/mL. L’inactivation est rapide et survient dans toutl’organisme, principalement dans le foie où les métabolitesdésaminés oxydés et métoxylés sont glycuroconjugués puis éliminésdans l’urine. Une faible partie est retrouvée non métabolisée dansl’urine.

¶ Propriétés pharmacodynamiques

Effets hémodynamiques généraux

L’adrénaline, administrée par voie intraveineuse, produit uneélévation du débit cardiaque. Ce résultat immédiat et fugace estobtenu par des modifications cardiaques (stimulation b1) et

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vasculaires (stimulation b2 et a). L’augmentation du débit cardiaques’accompagne d’une élévation de la pression artérielle systolique etdiastolique, proportionnelle à la dose injectée ; les faibles doses(0,1 µg/kg) entraînent plutôt une baisse de pression (stimulation b2).L’injection sous-cutanée, lentement résorbée du fait de l’actionvasoconstrictrice locale de la drogue, produit une élévation moindrede la pression artérielle systolique et une baisse de la pressiondiastolique. Les variations des résistances vasculaires périphériquesdépendent de la proportion des récepteurs a et b2 stimulés. Par voieintratrachéale, les concentrations plasmatiques mesurées aprèsadministration sont plus faibles à même posologie que par voieintraveineuse et ne s’accompagnent pas des mêmes variationstensionnelles [16, 51, 56, 58].

Effets cardiaques (b1)

– Effet inotrope positif, induisant une accélération de l’éjection, uneaugmentation du volume d’éjection systolique et de laconsommation d’oxygène myocardique.

– Effet chronotrope positif, d’autant plus marqué que le rythmecardiaque initial est plus bas. La tachycardie résulte de la stimulationde tous les foyers d’automatisme dont la dépolarisation diastoliquespontanée est accélérée. La tachycardie ne réduit pas le temps deremplissage diastolique, car l’adrénaline raccourcit la systole plusque la diastole. L’effet chronotrope positif, indépendant de l’effetdromotrope, se manifeste à tous les étages du tissu de conduction,mais l’adrénaline facilite surtout la conduction suprahisienne et peutréduire le degré d’un bloc auriculoventriculaire. L’adrénaline nemodifie pas, par elle-même, l’excitabilité des fibres musculairesatriales et ventriculaires dont le potentiel de repos reste stable.L’adrénaline réduit la durée de la dépolarisation cellulaire (phases0, 1 et 2) ; le potentiel d’action est plus ample. La phase 3 derepolarisation est également plus courte ; la période réfractaire estdonc brève, au bénéfice de l’action chronotrope et dromotrope. Dansles centres d’automatisme, la pente de la phase 4 de dépolarisationspontanée est accentuée ; en revanche, le potentiel de repos n’estpas modifié dans le tissu myocardique commun atrial etventriculaire. Ainsi, l’action de l’adrénaline se traduit par unetachycardie, un raccourcissement de l’espace PR, une diminution del’amplitude de l’onde T et un décalage plus ou moins important dusegment ST.

Sur le cœur normal, l’adrénaline augmente le débit sanguincoronaire ; l’allongement de la diastole et l’élévation de la pressionsystolique favorisent la perfusion coronaire ; la vasodilatationcoronaire est produite par les résidus du métabolisme myocardiqueet la stimulation b2.

Effets circulatoires régionaux

Ils dépendent de la réaction des fibres musculaires lisses vasculairesconditionnée par la proportion de récepteurs vasoconstricteurs etvasodilatateurs et par la dose administrée.

Dans le rein, l’adrénaline entraîne une vasoconstriction des artériolesde la corticale externe et une redistribution de la circulation au profitde la médullaire. Les résistances augmentent et le débit sanguinrénal baisse avec, pour conséquence, une baisse de la filtrationglomérulaire.

Dans la peau et les muqueuses, l’adrénaline provoque égalementune vasoconstriction et une chute du débit sanguin avec pâleur etrefroidissement des téguments.

Dans les muscles, elle produit une vasodilatation et uneaugmentation du débit sanguin. Cette action est biphasique enraison d’une stimulation retardée des récepteurs a.

La circulation cérébrale est augmentée aux fortes doses, mais lesmécanismes d’autorégulation limitent cette action.

Dans la rate, au cours du choc septique, il semble que l’adrénalineentraîne une diminution du flux sanguin splanchnique et de laconsommation en oxygène, augmentant la concentration en lactateau niveau de la veine hépatique [36, 43].

Effet sur l’appareil respiratoire

Par voie veineuse, l’adrénaline provoque une relaxation des fibresmusculaires lisses des bronchioles (b2), assurant ainsi uneaugmentation de la capacité vitale et des débits expiratoires. Elle netarit pas les sécrétions glandulaires séreuses mais déclenche unesécrétion visqueuse. Elle inhibe la libération d’histaminemastocytaire (b2). À doses plus élevées (> 2,5 µg·kg-1·min-1), elleprovoque une vasoconstriction bronchique (a) et une hypertensionartérielle et veineuse pulmonaire liée à la vasoconstriction de cesvaisseaux et à l’augmentation du volume sanguin pulmonaire. Sousforme d’aérosol, l’action respiratoire de l’adrénaline est partiellementréduite à l’effet bronchodilatateur.

Effets métaboliques

L’adrénaline provoque une hyperglycémie par stimulation de laglycogénolyse hépatique (a et b) et musculaire (b), et de lanéoglucogenèse : elle s’oppose à l’action de l’insuline dont elleaugmente discrètement la sécrétion (b). Elle provoque égalementune lipolyse adipocytaire avec élévation du taux sanguin d’acidesgras libres, de glycérol, de cholestérol et de phospholipides. Ellediminue la protéolyse musculaire et le taux sérique d’acides aminés(b), en particulier des acides aminés ramifiés. Elle fait apparaître unecétonémie d’origine hépatique mais surtout lipolytique et unehyperlactatémie avec élévation du rapport lactate/pyruvate. Elleaugmente le métabolisme basal, de 20 à 30 %, par effet centralamphétaminique et la consommation d’oxygène, ce qui en limitel’utilisation en cas d’ischémie coronarienne.

¶ Utilisation

Présentation

L’adrénaline se présente sous forme de soluté injectable en ampoulesà 0,25 mg, 1 mg et 5 mg.

Contre-indications

L’adrénaline est contre-indiquée en cas d’hypertension artérielle,d’insuffisance coronaire et de traitement par inhibiteur de lamonoamine oxydase (IMAO). En cas d’insuffisance ventriculairegauche, elle doit être utilisée prudemment, en raison des risques devasoconstriction artérielle.

Effets indésirables

L’adrénaline peut entraîner des troubles neuropsychiques, engénéral facilement calmés par le repos, des arythmies ventriculaireset des poussées hypertensives brutales mais brèves, parfois àl’origine d’accidents neurologiques qui peuvent être combattus parla phentolamine (Régitinet). L’usage de l’adrénaline est abandonnédans le traitement de première intention des chocs, excepté les chocsanaphylactiques, en raison de son effet rebond et des phénomènesde vasoconstriction rénale et splanchnique.

Interactions médicamenteuses

L’adrénaline diminue la résorption des anesthésiques locaux etaugmente leur durée d’action. Son action est potentialisée par lesIMAO.

Indications

• Arrêt cardiaque en dehors de la fibrillation ventriculaire

L’adrénaline par voie intraveineuse, associée au massage cardiaqueexterne et à la ventilation assistée, peut transformer l’asystolie vraieen rythme sinusal par deux mécanismes : stimulation myocardiquedirecte par l’action inotrope et augmentation des résistancespériphériques (action a) avec élévation de la pression artérielle, cequi améliore la perfusion périphérique en particulier coronaire etrend plus efficace le massage cardiaque externe. Dans certains casd’arrêt cardiaque en fibrillation ventriculaire (notamment à petite


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maille), réfractaire à trois chocs au moins d’intensité maximale,l’administration d’adrénaline intraveineuse (toujours associée aumassage externe et à la ventilation artificielle) peut, parl’amélioration de la pression de perfusion coronaire, faciliter larestauration d’un rythme sinusal après nouvelle cardioversion [26].Concernant les posologies requises dans l’arrêt cardiaque, certainsauteurs recommandent l’administration de doses importantesd’adrénaline intraveineuse (5 mg toutes les 3 minutes) au vu desrésultats d’une étude récente européenne, multicentrique, contrôléeet randomisée, portant sur 3 127 patients en arrêt cardiorespiratoire,sans cependant noter de bénéfice sur la mortalité à long terme [24].La voie intratrachéale, intéressante dans les arrêts cardiaquespréhospitaliers, peut constituer une voie d’attente de la voieveineuse, en sachant que les doses administrées doivent êtresupérieures aux doses intraveineuses (0,1 mg·kg-1), ainsi que ladilution (10 mL de sérum salé isotonique) pour favoriserl’absorption.

• Manifestations graves de l’hypersensibilité de type I (chocanaphylactique, œdème de Quincke touchant les voies aériennessupérieures)L’adrénaline reste l’amine de choix en raison de sa triple action :effet a-constricteur luttant contre la vasodilatation intense et lestroubles de la perméabilité capillaire, b2-stimulant(bronchodilatation et inhibition de la dégranulation des mastocytes)et b1-stimulant (augmentation du débit cardiaque). Le moded’administration reste préférentiellement la voie intraveineuse, ensachant que la voie sous-cutanée ou intramusculaire peut êtreutilisée dans l’urgence. La posologie initiale, quelle que soit la voieutilisée, est de 0,2 à 0,5 mg, avec réinjections de 0,1 à 0,2 mg sibesoin [2].

• Choc septiquePour le choc septique, malgré ses effets délétères sur la circulationlocorégionale, elle garde, selon les recommandations de la dernièreconférence de consensus, une indication après échec du remplissage,de la dopamine et de la noradrénaline [55].

• Collapsus circulatoire par vasoplégie (toxiques, rachianesthésie, etc)Lors de collapsus circulatoire par vasoplégie non contrôlé par leremplissage vasculaire nécessitant une utilisation temporaire devasopresseurs, bien que l’éphédrine, puis la phényléphrine soientles vasopresseurs les plus utilisés dans ces indications, l’adrénalinegarde un intérêt pour certains auteurs. Par rapport à laphényléphrine, un agoniste pur a-adrénergique, qui restaure lapression sanguine systolique, moyenne et diastolique au cours dutraitement de l’hypotension secondaire à une rachianesthésie, maisqui diminue la fréquence et le débit cardiaque, l’adrénalineaugmente la fréquence et le débit cardiaque ainsi que la pressionartérielle systolique, mais ne restaure pas la pression moyenne etdiastolique [12].

• En milieu chirurgicalEn sortie de circulation extracorporelle, l’adrénaline peut être utiliséeen perfusion intraveineuse pour permettre le sevrage de lacirculation extracorporelle.

• État de mal asthmatique graveSi la corticothérapie et le salbutamol se sont avérés insuffisants,l’adrénaline intraveineuse utilisée de façon temporaire permetparfois de rétablir une ventilation alvéolaire correcte.

PosologieDébuter à 0,5 µg/kg/min puis augmenter progressivement enfonction de la réponse tensionnelle et de la surveillancehémodynamique.

NORADRÉNALINECatécholamine endogène très proche de l’adrénaline dont elle nediffère que par sa fonction amine primaire, la noradrénaline présenteune activité a-prédominante et une activité b1.

¶ Pharmacocinétique

La noradrénaline n’est active que par voie parentérale. Sonmétabolisme est très rapide et ses effets sont dissipés quelquesminutes après la perfusion.



À faible dose, la noradrénaline n’exprime qu’un effet b1-stimulant ;elle élève le débit cardiaque par son action inotrope et chronotropepositive. Elle détermine une élévation modérée de la pressionartérielle, sans élévation des résistances périphériques. Aux doseshabituelles et élevées, au contraire, l’effet vasoconstricteur al’emporte, l’élévation de pression est immédiate, importante etfugace. L’augmentation des résistances périphériques tend à réduirele débit cardiaque, bien que la veinoconstriction favorise le retourveineux.

Effets cardiaques

L’effet inotrope est inférieur à celui de l’adrénaline. Les effetschronotrope et dromotrope positifs sont contrebalancés par unréflexe vagal barosensible pouvant conduire à une bradycardiesinusale avec allongement de la conduction auriculoventriculaire.L’arythmogénicité de la noradrénaline est très importante et limiteson utilisation. La consommation d’oxygène est augmentée et ledébit coronaire varie peu ou augmente légèrement.

Effets vasculaires régionaux

La noradrénaline est un vasoconstricteur périphérique puissantentraînant une augmentation des pressions artérielles systolique etdiastolique avec chute des débits dans les territoires splanchnique,hépatique, rénal et cérébral. Le débit sanguin rénal, la filtrationglomérulaire et l’excrétion sodée baissent.Elle élève les résistances pulmonaires. Quant aux effetsmétaboliques, ils sont comparables à ceux de l’adrénaline maismoins intenses.Son action est dose-dépendante et sa demi-vie est de l’ordre de 4minutes.

¶ Utilisation

Présentation

La noradrénaline se présente sous forme de bitartrate denoradrénaline (Levophedt) en ampoules de 8 mg pour 4 mL.

Contre-indications

Ce sont les contre-indications habituelles des sympathomimétiques :association aux IMAO, aux digitaliques et aux anesthésiqueshalogénés.


Les plus dangereux sont :

– l’instabilité tensionnelle ;

– l’hyperexcitabilité avec troubles du rythme essentiellementsupraventriculaire ;

– l’anxiété et la céphalée ;

– l’extravasation cutanée pouvant entraîner gangrène et nécrose,imposant son administration par voie veineuse centrale ;

– la vasoconstriction viscérale et l’hypoxie tissulaire qui en résulte,pouvant favoriser des troubles métaboliques et acidobasiquesirréversibles.

Indications

Elles sont moins restreintes que celles de l’adrénaline :

– le collapsus par vasoplégie insensible au remplissage vasculaire ;


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– le choc septique après échec du remplissage vasculaire et de ladopamine [55], voire, pour certains, en première intention (aprèsremplissage vasculaire) dans la phase hyperkinétique du chocseptique [40] ; dans ces indications, des difficultés de sevrage descatécholamines sont parfois retrouvées ; certains auteurs ontdémontré, dans ces cas-là, l’intérêt de faibles doses d’hydrocortisone(100 à 300 mg/j) qui semblent compenser une insuffisance surrénalerelative responsable de la dépendance aux amines de ces patients[9, 10, 11, 62] ;

– le choc cardiogénique n’ayant pas répondu à la dobutamine aveccollapsus majeur.

Posologie

Débuter à 0,1µg/kg/min puis augmenter progressivement toutes les10 à 15 minutes jusqu’à ce que les effets désirés (généralement uneréponse de la pression systémique) soient obtenus ou des effetsindésirables soient observés. En règle générale, dès que la pressionartérielle systémique a dépassé 70 mmHg de moyenne, un autretraitement (par exemple dobutamine) est mis en route pour éviterde prolonger la perfusion de noradrénaline au-delà de 24 heures oude recourir à des doses croissantes, afin d’éviter les complicationsd’une vasoconstriction intense et prolongée.

Sympathomimétiques d’activité a

PHÉNYLÉPHRINE

Distincte de l’adrénaline par l’absence d’un radical hydroxyle en« para », la phényléphrine est un stimulant a1 puissant, responsabled’une vasoconstriction artérielle et veineuse diffuse par actiondirecte a-stimulante. Il existe un faible effet inotrope positif parstimulation des récepteurs a1 myocardiques. L’élévation desrésistances vasculaires est à l’origine d’une hypertension artérielle,d’une chute du débit cardiaque et d’une baisse de la perfusion dansles territoires rénaux et splanchniques. Le pic hypertensif détermineun réflexe vagal qui explique la bradycardie sinusale induite par ladrogue. N’ayant aucune action b1-stimulante, elle est dépourvued’effet arythmogène et ce d’autant plus qu’elle possède un effet« quinidine-like ». Le travail cardiaque augmente par élévation de lapostcharge. L’effet maximal est obtenu en 45 secondes et sa duréed’action est de l’ordre de 3 minutes.La phényléphrine peut se présenter sous forme de chlorhydrate dephényléphrine (Néosynéphrinet) en ampoules de 1 mL contenant5 mg.La phényléphrine est contre-indiquée en cas d’hypovolémie,d’insuffisance cardiaque, d’artérite et de traitement par IMAO.

Sympathomimétiques d’activité b

SYMPATHOMIMÉTIQUES D’ACTIVITÉ b1 ET b2

¶ IsoprénalineL’isoprénaline est une catécholamine de synthèse, stimulant les b1et les b2 récepteurs, dépourvue d’action a-stimulante, possédant uneaction inotrope, mais dont l’emploi est limité du fait de sa puissanteaction chronotrope positive. Longtemps utilisée en pratique, ellereste l’amine b-mimétique de référence, bien que ses indicationsactuelles se soient largement réduites.

Structure

L’isoprénaline ne diffère de l’adrénaline que par la substitution d’unradical isopropyle au radical méthyle de la fonction amine de lachaîne latérale.

Pharmacocinétique

L’isoprénaline est inactive per os, faiblement active par voiesublinguale ; la voie élective d’administration est la voie veineuse.Sa demi-vie plasmatique est brève, de l’ordre de 1 minute. Par

aérosol, les effets respiratoires sont privilégiés mais les effetscardiaques persistent. L’isoprénaline traverse peu la barrièreintestinale ; elle est inactivée principalement dans le foie par lacatécho-O-méthyl-transférase (COMT), la MAO est peu active. Lemétabolite méthoxy-3-isoprénaline conserve une faible activitéagoniste b. Le métabolite terminal est l’acide vanylmandélique,éliminé dans les urines.

Propriétés pharmacodynamiques

• Effets hémodynamiques généraux

L’isoprénaline augmente le débit cardiaque de 20 à 30 %, elle abaisseles pressions artérielles moyennes et diastoliques et n’élève lapression systolique qu’aux doses moyennes ; à forte dose, la pressionartérielle tend à baisser. La pression veineuse est augmentée. Ceseffets sont la conséquence de la stimulation cardiaque b1 et de lavasodilatation artérielle b2 ; ils sont fugaces et s’épuisentrapidement ; ils varient en fonction des conditions de l’équilibreacide-base. Elle n’a aucun effet a.

• Effets cardiaques (b1)

Comme l’adrénaline, l’isoprénaline augmente la contractilité dumyocarde et la vitesse d’éjection systolique. Cette action inotropepositive s’accompagne d’une action chronotrope positive trèsaccentuée qui représente le facteur le plus important de l’élévationdu débit cardiaque. Le temps de remplissage ventriculaire est réduit,le travail ventriculaire et la consommation myocardique en oxygènesont accrus. Le débit sanguin coronaire est augmenté grâce à unevasodilatation directe, provoquée par la drogue et indirecte (actiondes métabolites locaux) ; cependant, la baisse de pression artérielletend à réduire la pression de perfusion coronaire et favorise unhémodétournement intracoronaire vers les zones de plus basserésistance à l’écoulement ; l’isoprénaline peut ainsi faire apparaîtreune ischémie myocardique.L’effet chronotrope positif, beaucoup plus marqué que celui del’adrénaline, s’exerce sur tous les foyers d’automatisme cardiaquemais préférentiellement sur le nœud sinusal. Cette tachycardie n’estpas freinée par un réflexe vagal. L’isoprénaline exerce également uneffet dromotrope positif puissant, en particulier au niveau du nœudd’Aschoff-Tawara.L’étude électrophysiologique met en évidence une élévation dupotentiel de repos, une accentuation de la pente de dépolarisationdiastolique spontanée du tissu de conduction, en particulier atrial ethisien, une diminution de la période réfractaire, surtout dans lenœud d’Aschoff-Tawara.Ces effets sont contrebalancés par une action bathmotrope positivefavorisée par l’ischémie et l’existence de territoires pathologiques àpériode réfractaire longue dans le tissu myocardique commun, àl’origine d’arythmie ventriculaire et de fibrillation.

• Effets circulatoires régionaux (b2)

L’isoprénaline est un vasodilatateur puissant. La relaxation des fibresmusculaires lisses des parois artérielles est particulièrement marquéedans les muscles squelettiques striés, mais également dans lesvaisseaux cérébraux, splanchniques et rénaux. Cette vasodilatationest proportionnelle à la richesse en récepteurs b de la paroi artérielle.Il en résulte une augmentation de la capacité vasculaire et une chutedes résistances artérielles exposant à une baisse de la perfusiontissulaire, en particulier aux fortes doses. Ce phénomène estcompensé par la stimulation cardiaque concomitante ou l’expansionvolémique, qui assure l’élévation du débit sanguin. Ainsi, le débitsanguin rénal baisse chez le sujet sain mais augmente dans les chocsà bas débit.

• Effets sur l’appareil respiratoire

La stimulation des récepteurs b2 des fibres musculaires lissesbronchiolaires entraîne une puissante bronchodilatation. Elle accroîtles débits expiratoires ainsi que la ventilation et réduit la capacité


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résiduelle fonctionnelle. Elle inhibe la dégranulation des mastocytes.Les résistances artérielles pulmonaires baissent ; il existe unevasodilatation pulmonaire et bronchique, le shunt pulmonaire n’estpas modifié.

• Effets métaboliques

L’isoprénaline stimule la lipolyse adipocytaire (b1), la glycogénolysehépatique, la sécrétion d’insuline (b2). Elle entraîne donc unehyperglycémie et une élévation des acides gras libres plasmatiques.La consommation d’oxygène et la calorigenèse sont augmentées.

Utilisation

• Présentation

L’isoprénaline se présente sous forme de chlorhydrate d’isoprénaline(Isuprelt) en ampoules injectables de 1mL pour 0,2 mg et enampoules de 1 mg.

• Contre-indications

Comme pour l’adrénaline, l’association aux IMAO, aux digitaliqueset aux a-bloquants est contre-indiquée.

• Effets indésirables, toxicité

L’isoprénaline peut entraîner un certain nombre d’effets indésirablestels que palpitations, tachycardie, douleurs angineuses, arythmiecardiaque, hypotension artérielle, bouffées vasomotrices, céphalées,vertiges, nécrose myocardique, mort subite et développement d’unetolérance liée à la régulation des récepteurs membranaires.

• Interactions

L’isoprénaline antagonise les effets des b-bloquants et entraîne unesensibilité accrue du myocarde aux digitaliques et aux anesthésiquesgénéraux halogénés.

• Indications

– Bloc auriculoventriculaire complet responsable de pausescardiaques avec syncopes : l’isoprénaline favorise la survenued’automatisme ventriculaire de suppléance. Elle est utilisée enperfusion intraveineuse en attendant la pose d’une sonded’entraînement électrosystolique.

– Torsades de pointe : là aussi dans l’attente de l’entraînementélectrosystolique.Dans ces deux cas, l’isoprénaline représente une mesure d’extrêmeurgence et ne saurait remplacer la pose d’une stimulation temporairepuis définitive selon le cas.

– Choc cardiogénique ou à composante cardiogénique :l’isoprénaline a longtemps été utilisée dans cette indication ; elle estactuellement remplacée par d’autres catécholamines ayant un coûténergétique moindre pour le myocarde. Certains auteurs laconsidèrent comme l’agent inotrope de choix dans le choc del’embolie pulmonaire grave, en raison de ses propriétésvasodilatatrices qui tendent à diminuer la pression pulmonaire.

• Posologie

Dans le bloc auriculoventriculaire complet et les torsades de pointe :1 mg dilué dans 250 mL de glucose à 5 %. Le débit de la perfusionest adapté en fonction de la réponse clinique au traitement. Danscertains cas où l’entraînement électrosystolique externe n’est pasindiqué (ablation de sondes de pacemaker infectées chez des patientsdépendants), nous utilisons une perfusion continue à la seringueélectrique dont la posologie est adaptée à la réponse souhaitée,permettant de surseoir plusieurs jours à plusieurs semaines àl’implantation de nouveau matériel.

SYMPATHOMIMÉTIQUES D’ACTIVITÉ b1

¶ Dobutamine

Structure

C’est une catécholamine de synthèse élaborée à partir de la structurede l’isoprénaline. Elle ne possède pas de fonction hydroxyle en b, cequi réduit l’effet chronotrope. Un radical hydroxyphénylbutylesecondaire remplace la fonction isopropyle de l’isoprénaline surl’amine.

Pharmacocinétique

La dobutamine est inactive per os. Elle doit être administrée parperfusion intraveineuse continue. Sa demi-vie plasmatique est de 2minutes. Elle est métabolisée au niveau du foie en 3-0-méthyldobutamine puis glycuroconjuguée et excrétée dans l’urine.L’existence d’un cycle entérohépatique n’a pas été confirmée chezl’homme.


La dobutamine est essentiellement un stimulant b1 ; l’actionstimulante b2 est très faible. Elle n’a aucune action indirecte parlibération de noradrénaline à la différence de la dopamine.

• Effets hémodynamiques généraux

La dobutamine augmente le débit cardiaque de 50 à 80 % chezl’animal d’expérience sain ou présentant une ischémie myocardiqueet, chez l’homme, tant dans l’ischémie myocardique que dans lesinsuffisances ventriculaires et les syndromes de bas débit paraltération de la fonction systolique. Elle modifie peu la pressionartérielle aux doses modérées (10 µg/kg/min). Les résistancesartérielles baissent peu et de façon proportionnelle à l’élévation dudébit cardiaque. Un effet vasoconstricteur, supprimé par lesa-bloquants, est observé à faible dose ; un effet vasodilatateur,supprimé par les b-bloquants, est observé à forte dose.

• Effets cardiaques

La dobutamine se distingue des autres catécholamines par sonaction essentiellement inotrope positive, tant sur l’animald’expérience que chez l’homme. Elle améliore la contractilité selonune courbe dose-dépendante linéaire ; la dP/dt , l’éjectionventriculaire, la fraction d’éjection, le volume d’éjection systoliqueet le travail du ventricule gauche sont augmentés. La pression deremplissage du ventricule gauche tend à baisser, à la différence dela dopamine. Cette action inotrope, qui déplace la courbe de fonctionventriculaire vers le haut et à gauche, est quatre fois supérieure àcelle de l’isoprénaline. Elle est retrouvée sur le cœur sain et au coursdes défaillances ventriculaires droite et gauche. Elle persiste aprèsl’arrêt du médicament et s’accompagne de modificationshistochimiques du myocarde (élévation du rapport ATP/créatine).L’effet chronotrope positif est peu marqué. Comparable à celui del’isoprénaline sur cœur isolé, il n’est marqué, in vivo, qu’aux dosesélevées et est majoré par une hypovolémie qu’il peut démasquer. Enoutre, la dobutamine modifie peu la conduction et est peuarythmogène. L’étude électrophysiologique révèle une faibleélévation de l’automaticité du nœud sinusal, l’absence demodification de la conduction sinoatriale et ventriculaire, uneaccélération de la conduction tawarienne.Par ses propriétés b-stimulantes, la dobutamine possède égalementun effet lusitrope positif (augmentation de la vitesse de relaxation)lié à une accélération du recaptage du calcium par le réticulumsarcoplasmique et à une diminution de l’affinité de la troponine Cpour le calcium [2, 13]. Cependant, cet effet est contrebalancé enclinique par l’effet délétère de la tachycardie sur le remplissageventriculaire.Le débit sanguin coronaire tend à augmenter grâce à l’améliorationdu gradient diastolique de pression ventriculaire (baisse de lapression ventriculaire sans changement de la pression aortique) et à


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l’absence de tachycardie. La perfusion myocardique est plushomogène, en particulier dans les couches sous-endocardiques ; ladobutamine tend ainsi à réduire l’ischémie et la taille des infarctus.La consommation myocardique d’oxygène croît parallèlement àl’inotropisme ; elle est moindre que pour les autres catécholaminesen raison du faible effet chronotrope et des variations de lapostcharge. Dans l’insuffisance ventriculaire gauche, laconsommation myocardique en oxygène tend à décroître avec laréduction de la pression télédiastolique ventriculaire induite par ladrogue.

• Effets circulatoires régionaux

La dobutamine n’a aucune action rénale propre [28] ; le débit sanguinrénal augmente avec le débit cardiaque et s’accompagne d’uneélévation du débit urinaire et de l’excrétion sodée. La circulationhépatomésentérique semble peu modifiée. Au cours du chocseptique, l’augmentation du débit sanguin splanchnique estproportionnelle à l’élévation du débit cardiaque induite par ladobutamine et entraîne une augmentation parallèle de la délivranceen oxygène au niveau splanchnique [32, 69] mais sans modification dela consommation splanchnique en oxygène alors même que laproduction hépatique de glucose diminue [57]. À forte dose, le débitsanguin des muscles squelettiques augmente notablement. Auniveau pulmonaire, la dobutamine tend à réduire les résistancesvasculaires et augmente un peu le shunt. Au niveau de la circulationcérébrale, la dobutamine augmente au cours du choc septique ledébit sanguin cérébral, proportionnellement à l’augmentation dudébit cardiaque, mais sans variation de la consommation cérébraleen oxygène [6].

• Effets métaboliques

La dobutamine ne semble pas modifier notablement le métabolismelipidoglucidique.

Utilisation

• Présentation

La dobutamine se présente sous forme de chlorhydrate dedobutamine (Dobutrext) à 280 mg par flacon, ce qui correspond à250 mg de dobutamine.


Les principales contre-indications sont l’hypertension artérielle, lescardiomyopathies obstructives et la fibrillation auriculaire noncontrôlée.

• Effets indésirables

La dobutamine peut présenter un certain nombre d’effetsindésirables tels que palpitations, angor, nausées, céphalées,tachycardie, arythmie, ischémie myocardique et pousséed’hypertension artérielle à doses trop élevées.

• Indications

La dobutamine est actuellement l’agent inotrope de choix desdéfaillances cardiaques aiguës quelle qu’en soit l’origine. Sonutilisation dans le traitement des insuffisances cardiaques chroniquesreste discutée.

– En traitement aigu.

– Choc cardiogénique de l’infarctus du myocarde : la dobutaminepeut être associée aux vasodilatateurs en cas de surchargepulmonaire importante. En effet, ceci permet une potentialisationde l’action sur le débit cardiaque et la pression capillairepulmonaire. L’association aux vasodilatateurs à prédominanceveineuse semble préférable à celle des vasodilatateurs mixtes.Cependant, dans les défaillances cardiaques à postcharge élevée,l’association au nitroprussiate de sodium, combinant un effetsynergique sur le débit cardiaque et la performance ventriculaire

peut être nécessaire, cette combinaison peut être salutaire pourattendre une contrepulsion diastolique et une interventionchirurgicale urgente.

– Choc septique au stade hypokinétique où il existe unecomposante cardiogénique (avec pressions de remplissageventriculaire gauche élevées), en association avec la dopamine quireste la catécholamine de première intention, d’après lesrecommandations de la dernière conférence de consensus de1996 [55], après échec du remplissage vasculaire. Dans cetteindication, certains auteurs préconisent l’administration de faiblesdoses de dobutamine (5 µg/kg/min) en cas d’hypoperfusiontissulaire sous vasoconstricteurs (adrénaline ou noradrénaline)[18, 32, 36, 37, 69], sans nette preuve de son efficacité en termes de survie.

– Poussée évolutive des cardiopathies non obstructives quelle quesoit leur étiologie, rebelle au traitement digitalodiurétique. Outrele bénéfice immédiat que l’on peut obtenir sur les signes de basdébit et de surcharge pulmonaire, certains auteurs ont rapportéune amélioration fonctionnelle persistant après l’arrêt de laperfusion de dobutamine, qui pourrait être due à la correctiondes mécanismes physiopathologiques secondaires à l’insuffisancecardiaque (vasoconstriction périphérique, rétention hydrosodée)ou à la récupération fonctionnelle de couches myocardiques sous-endocardiques ischémiées par la forte tension intramurale.

– Syndrome de bas débit cardiaque par altération de la fonctionsystolique et après correction de la volémie au décours de lachirurgie cardiaque.

– En traitement chronique.Pour des raisons encore imparfaitement comprises, les effetshémodynamiques de la dobutamine semblent persister plusieursjours, voire plusieurs semaines après l’arrêt de la perfusion ; de plus,un traitement par des perfusions discontinues sur de courtespériodes (inférieures à 72 heures) devrait permettre d’éviter la down-regulation des b-récepteurs. L’utilité et l’innocuité de ces curesintermittentes de dobutamine au cours des cardiomyopathiesdilatées évoluées restent discutées. Dans un premier temps, ont étérapportés une amélioration fonctionnelle prolongée et unralentissement de l’évolution permettant d’attendre unetransplantation. Cependant, d’autres études, incluant un groupeplacebo, font état d’une augmentation de la mortalité dans le grouperecevant les perfusions discontinues de dobutamine, les décèssurvenant électivement sous forme de mort subite, notammentpendant les perfusions, ce qui suggère un rôle arythmogène.Quoiqu’il en soit, si l’amélioration de la survie reste l’objectifprincipal du traitement de l’insuffisance cardiaque, en phaseterminale, l’amélioration de la symptomatologie et de la qualité devie sont des objectifs essentiels, justifiant pour certains, chez cespatients, l’utilisation de cure discontinue de dobutamine enl’absence de possibilité de transplantation cardiaque [48, 54].La dobutamine a également été perfusée en continu, chez despatients ambulatoires, grâce à un système d’injecteurs portatifsanalogues à ceux utilisés chez les diabétiques pour l’insuline. Làencore, les résultats sont divergents, encourageants pour certains,décevants pour d’autres [47]. En effet, alors même que lesconcentrations sanguines de dobutamine étaient maintenuesconstantes grâce au système de perfusion, l’efficacité thérapeutiquene persistait que quelques jours du fait du phénomène detachyphylaxie.

• PosologieElle est généralement de 5 à 10 µg/kg/min en perfusionintraveineuse continue, des doses allant jusqu’à 20 µg/kg/minpeuvent être parfois nécessaires. Mais la dobutamine en perfusionperd près de 20 % de son efficacité au bout de 72 heures, une down-regulation des récepteurs b-myocardiques étant induite par ladobutamine comme cela a pu être évoqué pour d’autresb-stimulants. L’augmentation des doses semble pallier cetinconvénient, du moins à court terme.Dans l’avenir, l’utilisation de la dobutamine au cours des collapsuset chocs cardiogéniques pourrait être remise en cause par les


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résultats de l’étude LIDO (efficacy and safety of intravenouslevosimendan in severe low-output heart failure) qui a comparé, dansun essai en double aveugle, la dobutamine, utilisée à la dose de 5 à10 µg/kg/min, au levosimendan, nouvel inotrope augmentant lasensibilité au calcium de la troponine [33]. En effet, après un suivi de180 jours, la mortalité du groupe traité en aigu par dobutamine aété supérieure à celle du groupe ayant reçu le levosimendan. Si cettedifférence pourrait être secondaire à un effet hémodynamique plusmarqué en aigu du levosimendan aux doses utilisées, certains yvoient la traduction d’un effet délétère à long terme del’augmentation de la concentration en calcium intracellulaire induitepar la dobutamine qui pourrait compromettre la viabilité des cellulesmyocardiques.

¶ Prénaltérol

Catécholamine de synthèse, active par voie orale, le prénaltérol estun agoniste direct spécifique des récepteurs b-adrénergiques. Sonefficacité en traitement au long cours dans l’insuffisance cardiaquechronique restait discutée. L’effet inotrope positif semblait entraînerune meilleure tolérance à l’effort pendant quelques semaines dansles traitements prolongés. Cependant, les effets hémodynamiquesbénéfiques se réduisaient dès le troisième mois de traitement du faitde la down-regulation des récepteurs b-myocardiques. Les essais avecle prénaltérol ont été interrompus devant la perte de son efficacitéhémodynamique en traitement chronique et la découverte d’un effetcarcinogène chez certains animaux.

AGONISTES PARTIELS b1 ADRÉNERGIQUES

Les agonistes partiels b-adrénergiques se comportentphysiologiquement comme des b-stimulants lorsque le tonussympathique endogène est normal ou bas (comme au repos), ils sontdonc chronotrope et inotrope positifs, et comme des b-bloquantslorsque le tonus sympathique endogène s’élève (comme au cours del’effort) ayant alors une action bradycardisante et légèrementinotrope négative. Deux molécules ont été développées : lexamotérol et le cicloprolol. Actives par voie orale, elles sontsélectives des b1-récepteurs et ont un effet agoniste de 30 à 50 % decelui de l’isoprénaline. Le principe de leur utilisation dansl’insuffisance cardiaque paraissait séduisant. Ils antagoniseraientl’hypertonie sympathique endogène lorsque celle-ci est excessive parrapport à la situation hémodynamique du moment, prévenant unetachycardie inappropriée et une consommation d’oxygène tropimportante, et, au contraire, stimuleraient les récepteursb-myocardiques lorsque leur stimulation spontanée seraitinsuffisante. L’effet de l’administration au long cours d’agonistespartiels sur la densité des récepteurs b restait à établir, leurmécanisme d’action pouvant éventuellement limiter le phénomènede down-regulation. Cependant, dans l’insuffisance cardiaque sévère(stade III et IV de la New York Heart Association [NYHA]), unimportant essai multicentrique, randomisé, en double aveugleversus placebo, n’a retrouvé aucun effet bénéfique du xamotérol(200 mg deux fois par jour) par rapport au placebo chez les patientstraités par l’association inhibiteur de l’enzyme de conversion-diurétique tant pour l’état clinique que pour les capacités àl’exercice [60]. Surtout, après seulement 13 semaines de traitement, lamortalité a été retrouvée significativement plus élevée (9,1 %) dansle groupe xamotérol que dans le groupe placebo (3,7 %), mettant unterme au développement de ce produit. Plus qu’un effet antagonisteb-adrénergique prédominant du xamotérol chez ces patients eninsuffisance cardiaque sévère et donc au tonus sympathique le plussouvent élevé, c’est probablement l’effet agoniste b-adrénergique quiest en cause dans cet excès de mortalité, notamment la nuit. En effet,sur les enregistrements ECG-Holter, la fréquence cardiaque s’estrévélée significativement plus élevée la nuit sous xamotérol que sousplacebo [60]. Ces résultats décevants ont mis un terme audéveloppement des agents b-agonistes partiels.

SYMPATHOMIMÉTIQUES D’ACTIVITÉ b2

¶ Salbutamol

Pharmacocinétique

Le salbutamol est insensible à l’action de la COMT ; il est actif peros. L’efficacité est maximale au bout de 2 heures mais se prolonge 6heures. L’inhalation réduit l’effet circulatoire et son action estsensible dès la quinzième minute.


Le salbutamol est un stimulant spécifique des récepteurs b2. Leseffets dominants sont une relaxation des muscles bronchiolaires etutérins. Les actions circulatoires résultent de la combinaison d’unevasodilatation artérielle, amenant une baisse des résistancespériphériques, et d’une stimulation cardiaque liée à la présence derécepteurs b2 atriaux et ventriculaires. Cette action inotrope estpotentialisée par les vasodilatateurs nitrés. L’effet arythmogène estfaible, en revanche l’effet chronotrope positif n’est pas négligeable.

Utilisation

• Présentation

Le salbutamol peut se présenter sous forme de sulfate de salbutamol(Ventolinet) en ampoules injectables à 0,5 mg, en suppositoires à1 mg, en aérosol-doseur à 20 mg et en comprimés à 2 mg.

• Effets indésirables et interactions médicamenteuses

Les effets indésirables du salbutamol sont communs aux autresmédicaments de ce groupe. Il s’agit de tachycardie, palpitations,tremblements, céphalées, nervosité, vertiges et sueurs, de troublesmétaboliques (hypokaliémie, hyperglycémie, cétogenèse,hyperlactatémie) et d’état de mal asthmatique en cas de surdosage.Le salbutamol potentialise l’action des bases xanthiques. Il peut êtreassocié aux anticholinergiques dans le traitement de l’asthme et auxcorticoïdes qui potentialisent ou restaurent son effetbronchodilatateur.


Le salbutamol présente certaines contre-indications telles quel’association aux IMAO, aux antidépresseurs tricycliques, auxb-bloquants comme tous les sympathomimétiques b, l’insuffisancecoronaire et l’hyperthyroïdie.

• Indications

Le salbutamol n’est plus actuellement utilisé pour son effet inotropepositif et vasodilatateur en cardiologie.En pneumologie : traitement de la crise d’asthme (aérosol), de l’étatde mal asthmatique (perfusion continue à la seringue électrique) ;traitement de fond du bronchospasme des bronchopathieschroniques.En présence d’une hyperkaliémie sévère : la perfusion à la seringueélectrique de 1 mg de salbutamol en 30 minutes permet, chezl’adulte, grâce au transfert intracellulaire de potassium, de diminuerla kaliémie dans l’attente d’un traitement étiologique.

¶ Pirbutérol

Agoniste b2-prédominant, possédant une action b1-agoniste minime,actif par voie orale, le pirbutérol présente, comme le salbutamol,une activité cardiostimulante, vasodilatatrice et égalementbronchodilatatrice. Il augmente le débit cardiaque, musculaire etsplanchnique. La baisse des résistances périphériques est deux foisplus importante que celle induite par la dobutamine, favorisant unebaisse de la pression artérielle. L’action chronotrope et arythmogèneest faible. Le pirbutérol n’augmente pas la demande d’oxygène. Peros, les effets apparaissent dès la 30e minute et se prolongent


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5 heures. Les vasodilatateurs nitrés potentialisent son action enréduisant les pressions de remplissage. Les effets secondaires et lescontre-indications sont les mêmes que ceux du salbutamol.Divers travaux ont objectivé ses effets dans le traitement del’insuffisance cardiaque. Cependant, si son efficacité en traitementaigu semble admise, son efficacité en traitement prolongé sembletrès réduite. En traitement aigu, à des doses de 0,4 mg/kg, ilentraîne une amélioration de l’index cardiaque et une baisse despressions de remplissage. Les résistances systémiques déclinent sansélévation du double produit et de la consommation d’oxygène.Toutefois, des effets ischémiants myocardiques ont été décrits etl’action sur le débit coronaire est controversée. L’efficacité del’emploi prolongé de cette drogue est très discutée. Si certainstravaux rapportent des résultats favorables avec une améliorationstable de la fraction d’éjection chez les répondeurs, d’autres étudessont plus critiques, constatant après une améliorationhémodynamique transitoire un retour des paramètres aux valeursde base en 2 à 4 semaines. Une down-regulation des récepteurs b esttrès probablement la cause de l’épuisement de ses effets à longterme. Le développement de ce produit a été arrêté.

Sympathomimétiquesdopaminergiques préférentiels

DOPAMINE

Elle est présente dans de nombreux tissus périphériques et dans lesystème nerveux central et périphérique. Elle agit sur les récepteursa et b ainsi que sur des récepteurs spécifiques dopaminergiques(DA) pré- et postsynaptiques. La mise en jeu des différentsrécepteurs est dose-dépendante et confère son originalité d’action àla dopamine.


La dopamine est inactive per os. Elle doit être administrée parperfusion intraveineuse. Elle ne franchit pas la barrièrehématoméningée. Sa demi-vie plasmatique est brève (2 minutes).Elle est inactivée sous forme d’acide homovanillique ou d’acidevanylmandélique après transformation intraneuronale ennoradrénaline.



Ils n’apparaissent que pour des débits supérieurs à 4 µg/kg/min.Le débit cardiaque augmente, la pression artérielle systolique s’élèvepeu. La pression diastolique baisse. Les résistances artérielles nes’élèvent qu’aux doses supérieures à 13 µg/kg/min. La pressionveineuse est augmentée. La dopamine est moins puissante quel’isoprénaline pour élever le débit cardiaque et moins puissante quela noradrénaline pour élever la pression artérielle.

Effets cardiaques

L’action inotrope b est un effet direct et indirect par libération denoradrénaline. Cet effet est dose-dépendant. L’action chronotrope b,inférieure à celle de l’isoprénaline, est limitée par un réflexe vagal ;elle est importante pour les débits supérieurs à 10 µg/kg/min. Iln’y a pas d’accélération de la conduction ; l’arythmogénicité estfavorisée par les fortes doses et par l’ischémie myocardique.À faible dose, le débit coronaire est augmenté par une vasodilatationqui disparaît aux fortes doses, l’élévation simultanée des résistancesartérielles et de la fréquence cardiaque tend alors à accroître lademande d’oxygène. La qualité de la perfusion myocardique estdonc dose-dépendante. L’ischémie ou l’infarctus peuvent êtreaggravés. Les fortes doses élèvent la pré- et la postcharge duventricule gauche, favorisant la survenue d’un œdème pulmonaireau cours de l’insuffisance ventriculaire gauche ; cet effet a

prédominant est attribué à la baisse de sensibilité des récepteurs bdéprimés par la stimulation sympathique chronique associée àl’insuffisance cardiaque chronique.


Ils varient en fonction des territoires considérés et de la doseadministrée. La stimulation dopaminergique vasodilatatrice estobtenue aux faibles débits : 1 à 5 µg/kg/min. La stimulation bapparaît aux débits supérieurs à 5 µg/kg/min et la stimulation avasoconstrictrice (par effet indirect, par libération de noradrénaline)aux débits supérieurs à 10 µg/kg/min. La vasodilatationdopaminergique est particulièrement puissante sur la circulationrénale et splanchnique. La dopamine entraîne une baisse desrésistances rénales, avec élévation du débit urinaire et de lanatriurèse ; la natriurèse semble liée également à un mécanismetubulaire direct. Les résistances artérielles baissent dans lesterritoires mésentérique et hépatique ; le débit sus-hépatiqueaugmente plus que le débit cardiaque. Une stimulation b provoqueune vasodilatation avec baisse des résistances dans les musclessquelettiques et la peau. Aux fortes doses, l’effet vasoconstricteurdomine dans ces territoires. Elle élève les résistances artériellespulmonaires et le shunt intrapulmonaire.

Effets métaboliques

La dopamine est lipolytique et peu glycogénolytique. Elle stimule lasécrétion du glucagon et de l’insuline (DA), de rénine (b) et deparathormone (DA). La sécrétion de prolactine et d’aldostérone estdiminuée.

¶ Utilisation

Présentation

La dopamine se présente sous forme de chlorhydrate de dopamineen soluté injectable en ampoules de 50 à 200 mg (Dopamine 200Lucient, Dopamine Nativellet, Dopamine Pierre Fabret).

Contre-indications

Ce sont les contre-indications habituelles des sympathomimétiques.


La dopamine présente un certain nombre d’effets indésirables telsque nausées, vomissements, tachycardie, douleurs angineuses,hypertension artérielle, céphalées et vasoconstriction cutanée avecnécrose en cas d’extravasation.

Interactions médicamenteuses

L’effet rénal est potentialisé par les diurétiques, en particulier lefurosémide. L’association aux dérivés nitrés réduit les risquesd’œdème pulmonaire et améliore la performance ventriculaire.

Indications

Au cours du choc cardiogénique, la perfusion de dopamine doit êtreinitialement orientée vers le rétablissement d’une pression artérielle(> 60 mmHg) capable de restaurer une perfusion coronaire. Un autreagent (dobutamine ou dérivés nitrés) peut être ajouté pour obtenirune amélioration supplémentaire de l’hémodynamique et de laperfusion tissulaire. En fait, la dopamine voit actuellement cetteindication décroître au profit de la dobutamine, l’associationdobutamine-dopamine à « dose rénale » n’ayant jamais fait preuvede son efficacité en termes de fonction rénale vis-à-vis de la seuledobutamine [15, 28, 68, 70].La dopamine est aussi l’agent de première intention pour certainschocs non cardiogéniques, en particulier ceux qui sont caractériséspar une vasodilatation et une dépression de l’inotropisme comme lechoc septique. La dopamine représente une alternative raisonnableà la noradrénaline pour traiter l’hypotension et le choc provoquépar une grande vasoplégie (par exemple certaines intoxications).


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Parce qu’elle stimule les récepteurs dopaminergiques à faible doseet élève le débit sanguin urinaire et la natriurèse, la dopamine alongtemps été utilisée comme « néphroprotecteur » dans lesinsuffisances rénales aiguës secondaires à des défaillanceshémodynamiques ou en postopératoire. En fait, aucune étudecontrôlée et randomisée n’a pu réellement mettre en évidence ceconcept qui reste actuellement encore très controversé [4, 15, 28, 52, 61].De plus, la grande variabilité interindividuelle des concentrationsplasmatiques de dopamine pour une même dose adaptée au poidsrenforce l’hypothèse qu’il n’existe peut-être pas de « posologierénale » [38, 49, 68, 70].

Comparaison des effets de la dopamine et de la dobutamine

Ces deux molécules ont été largement utilisées dans le traitementdu choc et de l’insuffisance cardiaque aiguë. À cause de leurs effetsrespectifs, elles ont des indications différentes. Lors de la perfusionde dopamine, les effets vasoconstricteurs et inotropes prédominentsur l’action sur les pressions de remplissage. La dopamine était ainsiélectivement indiquée chez les patients avec hypotension, oligurie,pressions de remplissage basses ou normales et des signesd’insuffisance circulatoire périphérique. La dobutamine s’emploiechez les patients avec pressions pulmonaires et diastoliquesventriculaires hautes, élévation de la postcharge et atteintemyocardique réduisant la contractilité.

Posologie

Elle est fonction de l’action préférentiellement désirée :

– effet dopaminergique rénal théorique : 2 à 4 µg/kg/min ;

– effet b-adrénergique cardiaque : 5 à 10 µg/kg/min ;

– effet a-adrénergique vasculaire : > 10 µg/kg/min.En pratique, la dopamine est essentiellement indiquée à l’heureactuelle dans les insuffisances circulatoires aiguës d’origine septique.

DOPEXAMINE

Nouvelle catécholamine de synthèse, la dopexamine stimule lesrécepteurs b2-adrénergiques et DA1-dopaminergiques. Elle sedifférencie de la dopamine par son absence d’activité pour lesrécepteurs a-adrénergiques et sa faible activité pour les récepteursb1-adrénergiques et DA2-dopaminergiques (effet indirect parinhibition de la libération de la noradrénaline).

¶ Mécanisme d’action

Expérimentalement, chez l’animal, la dopexamine améliore le fluxsanguin rénal, la diurèse et la natriurèse essentiellement par le biaisde son activité agoniste des récepteurs DA1 dopaminergiques. Ellediminue la postcharge en entraînant une vasodilatation, notammentau niveau des vaisseaux des muscles squelettiques, grâce à sonaction sur les récepteurs b2-adrénergiques et améliore le fluxsanguin des organes nobles. Elle possède une faible action inotropepositive qui semble liée à trois mécanismes : la potentialisation deseffets de la noradrénaline endogène au niveau des récepteurs b1cardiaques (par blocage de son recaptage ou facilitation de sasécrétion par le biais de la stimulation des récepteurs b2présynaptiques), une activation du baroréflexe et la stimulation desrécepteurs b2-cardiaques. Ce dernier mécanisme semble prédomineren cas d’insuffisance cardiaque, les récepteurs b2-myocardiquesétant moins sensibles au phénomène de la down-regulation que lesrécepteurs b1. En comparaison aux autres catécholamines, ladopexamine semble dépourvue de propriétés arythmogènes et estmoins émétisante aux doses thérapeutiques.


Inactive par voie orale, la dopexamine doit être administrée enperfusion continue en raison de sa courte demi-vie (6 à 7 minutes)[19, 22, 45]. Elle est rapidement éliminée du sang par captage par lestissus, dont le foie où elle subit un métabolisme intensif. Les

métabolites sont ensuite éliminés par voie hépatique et rénale. Ellene traverse pas la barrière hématoméningée. Sa clairance estdiminuée chez les patients présentant un état de bas débit cardiaque,en raison d’une altération du flux circulatoire hépatique, entraînantun allongement de sa demi-vie (11 minutes).


Effets cardiaques et hémodynamiques

Chez l’insuffisant cardiaque, utilisée en traitement aigu par voieveineuse, la dopexamine augmente le débit cardiaque de manièredose-dépendante [17, 64], essentiellement par son effet vasodilatateurqui entraîne une diminution des résistances vasculaires systémiques,mais aussi par une action chronotrope et inotrope positive directe.Cet effet inotrope positif de la dopexamine, bien que moindre quecelui obtenu avec la dopamine ou la dobutamine, est cependantgénéralement suffisant pour assurer le maintien de la pressionartérielle moyenne, malgré la vasodilatation périphérique directequ’induit ce produit. Cette amélioration hémodynamique se fait sansaugmentation du coût métabolique : absence de modification de laconsommation myocardique en oxygène, du débit du sinuscoronaire et de la libération transmyocardique de noradrénaline. Lafréquence cardiaque tend à augmenter de manière modérée, le plussouvent de manière non significative, sauf en cas d’utilisation deposologies élevées. La dopexamine diminue les pressions deremplissage ventriculaire gauche et les résistances vasculairespulmonaires [1]. Elle semble moins soumise au phénomène detachyphylaxie que la dobutamine, la down-regulation des récepteursb affectant davantage les récepteurs b1 que les b2.


La dopexamine augmente les débits sanguins hépatosplan-chnique [41] et rénaux [3, 20, 30]. Dans le rein, la stimulation desrécepteurs dopaminergique de type 1 (DA1) et, dans une moindremesure, des récepteurs b2 contribue, par la vasodilatation des artèresrénales, à l’augmentation du débit sanguin rénal [39]. De plus, lanatriurèse et la diurèse sont accrues par l’activation des récepteursDA1 des tubules rénaux.

¶ Utilisation

Présentation

La dopexamine (Dopacardt) se présente sous forme de chlorhydratede dopexamine en soluté injectable en ampoule de 50 mg (5 mL) etdoit être diluée avant emploi.

Contre-indications

Ce sont les contre-indications habituelles des sympathomimétiques.

Indications

• Insuffisance cardiaque aiguë

– Comparaison des effets de la dopexamine et de la dobutamine.Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère, par rapport à ladobutamine, les modifications des paramètres hémodynamiques,augmentation de l’index cardiaque et baisse des résistancesvasculaires systémiques et pulmonaires, observées avec ladopexamine sont obtenues davantage par un effet vasodilatateurque par un effet inotrope positif [31]. Le double produit (fréquencecardiaque × pression artérielle), reflétant la consommationmyocardique en oxygène, augmente beaucoup moins sousdopexamine que sous dobutamine. À des doses produisant desaugmentations similaires du débit cardiaque, la dopexamineaugmente ainsi significativement moins la consommationmyocardique en oxygène que la dobutamine [34]. La dopexamineaméliore significativement plus la fonction rénale. Elle est moinssoumise au phénomène d’échappement thérapeutique que ladobutamine [3].


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– Comparaison des effets de la dopexamine et de la dopamine.Chez l’insuffisant cardiaque, la dopexamine exerce une actioninotrope positive moins puissante que la dopamine, et amélioreessentiellement l’index cardiaque en diminuant les résistancesvasculaires systémiques [35]. Aux doses élevées, contrairement à ladopamine, la dopexamine n’induit aucune vasoconstriction [29].La dopexamine peut ainsi représenter une alternative à l’associationdobutamine-dopamine à dose néphrologique dans le traitement del’insuffisance cardiaque aiguë.

• Choc septique

Du fait de ses propriétés vasodilatatrices, l’utilisation de ladopexamine en première intention dans le choc septique est peuindiquée. Cependant, l’association à d’autres catécholamines defaibles doses de dopexamine comme « protecteur rénal etsplanchnique » peut paraître séduisante. Récemment, plusieursétudes ont étudié l’intérêt de cette association avec des résultatscontradictoires ne permettant pas à l’heure actuelle de retenir cetteindication [7, 41, 42, 65, 67].

• En périopératoire

L’administration périopératoire de faibles doses de dopexaminedans la chirurgie lourde abdominale semble avoir un effet anti-inflammatoire sur les muqueuses gastro-intestinales et améliorerl’oxygénation tissulaire splanchnique [8, 14]. Mais là aussi, les résultatssont mitigés [44, 66].En chirurgie cardiaque, la dopexamine semble également avoir unintérêt à la fois hémodynamique général et sur les circulationsrégionales [5, 21, 27, 59, 63].

Posologie

En perfusion intraveineuse continue, la dopexamine au cours del’insuffisance cardiaque aiguë est débutée à la dose de0,5 µg/kg/min puis est augmentée à la quinzième minute à1 µg/kg/min. La vitesse de perfusion peut ensuite êtreprogressivement augmentée de 1 µg/min par intervalles de 10 à15 minutes jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique optimal, sansdépasser 6 µg/kg/min. Chez la majorité des patients, la doseoptimale est comprise entre 1 et 4 µg/kg/min.

AUTRES AGONISTES DOPAMINERGIQUES

L’activité agoniste plus ou moins spécifique sur les récepteursdopaminergiques est une propriété intéressante de diversesmolécules dérivées de la dopamine et actives par voie orale.

¶ L-dopa

La L-dopa, précurseur de la dopamine, utilisée dans le traitementde la maladie de Parkinson, développe une action inotrope et rénalepar le biais d’une transformation lente en dopamine sous l’actiond’une enzyme, la dopadécarboxylase. Utilisable per os, sa duréed’action est de 4 à 6 heures. Son efficacité hémodynamique semblelimitée et ses effets indésirables ne sont pas négligeables.

¶ Ibopamine

Dérivé utilisable par voie orale de la dopamine (ester disobutyriquede la N-méthyldopamine), l’ibopamine stimule les récepteurs DA1et DA2 dopaminergiques et les récepteurs b2-adrénergiques. Sonimpact est essentiellement rénal et cardiaque et sa durée d’action estde l’ordre de 4 à 8 heures.Par sa double action inotrope et vasodilatatrice, l’ibopamine adémontré son efficacité dans l’insuffisance cardiaque. En traitementaigu, elle augmente l’index cardiaque de 30 % et diminue de manièresignificative les résistances vasculaires systémiques et les pressionsde remplissage ventriculaire gauche. L’efficacité d’un comprimé estcomparable à celle d’une dose intraveineuse de dopamine de 2 à4 µg/kg/min. En traitement prolongé, notre équipe a constaté, chez

des insuffisants cardiaques en classe III ou IV de la NYHA, uneamélioration de la fraction d’éjection isotopique de 20 % enmoyenne, sans effet arythmogène. Chez les insuffisants cardiaquesen stade II ou III de la NYHA, en comparaison au placebo,l’ibopamine entraîne une amélioration de la durée de l’exercice,maintenue pendant les 6 mois de traitement, avec une bonnetolérance. En fait, en traitement prolongé de 1 an, le maintien del’efficacité de l’ibopamine sur les signes fonctionnels sembleessentiellement dû à ses propriétés vasodilatatrices, systémiques,viscérales et rénales, alors que son action inotrope positivediminuerait avec le temps.

L’essai randomisé, multicentrique PRIME II, qui avait pour butd’étudier ses effets sur la survie chez des patients souffrantd’insuffisance cardiaque, a été interrompu précocement en raisond’un plus grand nombre de décès observés dans le groupeibopamine (25 %) par rapport au groupe placebo (20 %), mettant unterme au développement de cette drogue [25, 46].

¶ Fénoldopam

Agoniste DA1 dopaminergique spécifique, actif par voies veineuseet orale, le fénoldopam semble dépourvu d’activité a- etb-adrénergique. Une action directe sur les récepteursb-adrénergiques reste discutée. Son impact est essentiellement rénal.Administré par voie veineuse en perfusion continue chezl’insuffisant cardiaque, il entraîne une diminution marquée desrésistances artérielles systémiques et une augmentation du débitcardiaque ; mais ces effets hémodynamiques bénéfiquesdisparaissent en quelques heures malgré la poursuite du traitement.Administré par voie orale, ses effets hémodynamiques sont, làencore, transitoires et de courte durée. L’élévation du débitcardiaque induite par le fénoldopam serait en fait de mécanismeréflexe. Chez l’hypertendu, son action vasodilatatrice, à l’origined’une baisse tensionnelle, entraîne une activation des systèmesneurohormonaux avec augmentation des taux plasmatiques denoradrénaline, d’activité rénine plasmatique et d’aldostérone,associée à une tachycardie [23]. Il est donc peu probable qu’il s’agissed’un médicament efficace et bien toléré en traitement chronique del’insuffisance cardiaque.

Conclusion

À court terme, par voie intraveineuse, les catécholamines et lessympathomimétiques directs de synthèse, dobutamine, dopamine etdopexamine, représentent le traitement de base des défaillancescardiaques aiguës et de nombreuses insuffisances circulatoires d’originepériphérique. Dans ces situations, notamment lors de l’insuffisancecardiaque aiguë, où l’hypertonie sympathique est insuffisante pourrétablir une hémodynamique satisfaisante, leur utilisation est efficace etgénéralement bien tolérée ; au-delà de quelques jours de perfusion unphénomène d’échappement peut cependant apparaître.Au long cours, par voie orale, l’emploi des agonistes b1-adrénergiquesdans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique s’est enrevanche avéré décevant du fait d’une tolérance médiocre et surtoutd’une perte de leur efficacité liée au phénomène de « down-regulation »des récepteurs b1-myocardiques, peu d’études à long terme faisant étatd’une amélioration de la fonction ventriculaire gauche avec cesproduits. La plupart des molécules synthétisées n’ont pas étécommercialisées et ont vu leur développement clinique interrompu. Ledéveloppement de nouvelles molécules stimulant préférentiellement lesrécepteurs b2-adrénergiques ou dopaminergiques n’a pas non plusabouti à la commercialisation de nouveaux agents inotropes actifs parvoie orale. L’effet délétère sur la survie du traitement chronique par lesmédicaments stimulant les récepteurs b-adrénergiques myocardiques aconduit certains à discuter l’intérêt même de majorer l’inotropisme. Eneffet, il est possible que ce soit l’augmentation du calcium intracellulaireinduite par ces agents qui compromette la viabilité des cellulesmyocardiques.


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catécholamines et autres sympathomimétiques directs

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