Caso Síndrome de ovario poliquístico (SOP)

Coordinadora: Dra. Cecilia Calvar

Caso SOP

• Paciente de 39 años de edad, sexo femenino, que consulta por esterilidad primaria, obesidad y amenorrea.

• Comienza 9 años previos a la consulta con obesidad e hipertensión arterial. Recibió tratamiento para hirsutismo y oligomenorrea (2000-2001) con anticonceptivos orales (EE + Ciproterona) y tratamiento para la obesidad con Triac.

• Refiere importante astenia, somnolencia diurna y dolor persistente en hipocondrio derecho.

Caso SOP

• Antecedentes personales: refiere menarca a los 11 años, oligomenorrea e hirsutismo desde la menarca, G0 P0.

• Antecedentes familiares: padre DBT II, madre hipotiroidismo.

• Examen físico: BMI: 47, piel fina, vello aumentado en rostro, periaereolar, línea alba, región sacra (score de Ferrimam y Gallway de 22), acantosis nigricans en cuello y axilas, acné dorsal, galactorrea lactescente bilateral, glándula tiroides 25 gr. consistencia firme, Hepatomegalia dolorosa

Pregunta 1: Criterios diagnósticos del SOP

HIPERANDROGENISMO CLÍNICO Hirsutismo

Acné

Alopecía androgénica

HIPERANDROGENISMO BIOQUÍMICO Elevación sérica del nivel de andrógenos

Elevación de Testosterona total,

biodisponible, o libre.

OLIGO/ANOVULACIÓN Sangrado menstrual <21 o >35 días.

Ocasionalmente intervalos normales (25-35

días) pueden ser anovulatorios.

VOLÚMEN/ MORFOLOGÍA OVÁRICA

EN ECOGRAFÍA

Al menos un ovario con presencia de 12 o

más folículos de 2-9 mm de diámetro y/o

Volúmen ovárico >10 ml.

EXCLUSIÓN DE OTROS

DIAGNÓSTICOS

-Enfermedad tiroidea

-Hiperprolactinemia

-Hiperplasia adrenal congénita no clásica

-Sindrome de Cushing

-Amenorrea hipotalámica

-Insuficiencia ovárica primaria

-Tumor secretor de Andrógenos

-Acromegalia

Legro R, Welt C, et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Sindrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2013; DOI: 10.1210/jc.2013-2350

SCORE DE FERRIMAN GALLWAY

8 - 16 Hirsutismo leve

17 - 25 Hirsutismo moderado

> 25 Hirsutismo severo

• Bozo • Mentón • Periareolar • Supraumbilical • Infraumbilical • Brazos • Escape a muslos • Dorso • Nalgas

>2 en una zona o >8 total

HIRSUTISMO

Adolescentes Evidencia clínica y/o bioquímica de

hiperandrogenismo.

Síntomas anovulatorios y morfología de

poliquistosis ovárica no son suficientes porque

pueden encontrarse como parte normal de la

maduración reproductiva.

Perimenopausia y

menopausia

Historia de oligomenorrea e

hiperandrogenismo durante los años

reproductivos.

La morfología de SOP en el ultrasonido

provee evidencia adicional, siendo menos útil

en la mujer menopausica.

Pregunta 2: Distintos consensos de criterios

diagnósticos

NIH 1990: Se requieren todos

•Irregularidad menstrual debido a oligo o anovulación •Hiperandrogenis-mo clínico y/o bioquímico

Rotterdam 2003: Se requieren 2 de 3

•Oligo o anovulación •Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico •Ovario poliquístico por ecografía

•Disfunción ovárica- oligo/anovulación y/o ovarios poliquísticos en ecografía •Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

AES 2006: Se requieren todos

Pregunta 3: Diagnósticos diferenciales que se

plantean en este caso clínico

• EMBARAZO

• ENFERMEDAD TIROIDEA:

HIPOTIROIDISMO: 1. Esterilidad primaria.

2. Obesidad

3. Amenorrea

4. Astenia, Somnolencia diurna.

5. Glándula 25 gr., consistencia firme.

6. Antecedentes fliares.: madre hipotiroidea

• HIPERPROLACTINEMIA 1. Esterilidad primaria.

2. Amenorrea

3. Galactorrea lactescente bilateral.

• HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA NO CLASICA

1. Oligo/amenorrea

2. Hirsutismo

3. Acné

4. Esterilidad Primaria.

• SME. CUSHING 1. Oligoamenorrea. 6. Hirsutismo

2. Esterilidad. 7. Piel fina

3. Acné 8. Acantosis

4. Obesidad 9. HTA

5. Astenia 10. Signos de Insulino Resistencia

• INSUFICIENCIA OVARICA PRIMARIA 1. Edad 3. Oligoamenorrea.

2. Esterilidad.

• ACROMEGALIA 1. HTA 2. Apnea del Sueño 3. Intolerancia a los HdC/ Insulino resistencia 4. Visceromegalias (Hepatomegalia) 5. Oligoamenorrea 6. Galactorrea (si cosecretor de PRL, o por desconexión). 7. Piel Fina, Hirsutismo.

• TUMOR SECRETOR DE ANDROGENOS 1. Hirsutismo 2. Obesidad central. 3. Oligoamenorrea

• PCO LIKE • AMENORREA HIPOTALAMICA • HAIRAN (1.Hiperandrogenismo, 2. Insulino-Resistencia, 3. Acantosis Nigricans)

• HIRSUTISMO IDIOPATICO: Hirsutismo sin Hiperandrogenismo.

•Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Octubre 2013.

Pregunta 4: Estudios que solicitarían para

confirmar SOP y descartar diagnósticos diferenciales

ESTUDIOS PARA DESCARTAR DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES TEST VALORES ANORMALES

Embarazo ß- HCG Cuantitativa

Hipotiroidismo TSH TSH > al límite de referencia

Hiperprolactinemia Prolactina Prolactina > al límite de referencia

Hiperplasia adrenal congénita no

clásica

17-OH Progesterona sérica (8 am) 17OHP > 10 ng/ml : genotipo

17OHP entre 2 y 10 ng/mL: Test de ACTH

(Synacthen ®): > 10 ng/ml alos 60 min EV:

sugestivo1

Sindrome de Cushing CLU 24 hs (2+)

Test de supresión con 1 mg Dxm

Cortisol salival 23 hs (2+)

Rango de referencia del laborat 2

Cortisol < 1.8 ng/ml

Rango de referencia del laborat

Amenorrea Hipotalámica FSH

LH

EE

Rango de referencia del laboratorio.

Acromegalia PTOG basal, 30, 60, 90 y 120min

IGF-1

RMN región selar

VR: < 0,4ng/ml

VR: ±2,5 SDS

Tumor secretante de Andrógenos Testo total

Testo libre

DHEA-S

∆Androstenediona

TT >2ng/ml

DHEAS >7000

∆4 >7ng/ml

1Tercer Consenso Argentino sobre Patologías Endocrinológicas Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología, 2009 2 Nieman L, et al. The Diagnosis of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2008; 93: 1526-1540.

TEST RECOMENDADO

HIPERANDROGENISMO

BIOQUÍMICO

Elevación sérica del nivel de

andrógenos

Elevación de Testostenona total,

biodisponible, o libre.

Elevación DHEA-S y

Androstenediona(?)

OLIGO/ANOVULACIÓN Sangrado menstrual <21 o >35 días.

Ocasionalmente intervalos normales

(25-35 días) pueden ser

anovulatorios. Dosar Progesterona

mesolútea.

VOLÚMEN/ MORFOLOGÍA

OVÁRICA

Ecografía: Presencia de 12 o más

folículos de 2-9 mm de diámetro y/o

Volúmen ovárico >10 ml.

Legro R, Welt C, et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Sindrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2013; DOI: 10.1210/jc.2013-2350

ESTUDIOS PARA CONFIRMAR SOP

La administración oral de Progesterona micronizada no alteró significativamente el índice de sensibilidad de insulina ni los niveles de andrógenos, sin embargo la LH disminuyó tras la misma.

P y 17-OHP se incrementaron, HOMA-IR disminuyo

En conclusión: no se requiere de esta prueba para la evaluación del perfil hormonal en mujeres anovulatorias con SOP, ya que los valores basales no difieren de los obtenidos después de la hemorragia por deprivación

No obstante, si se considera la prueba apropiada, deben interpretarse con cuidado los niveles de LH

Fertil Steril 2009

Pregunta 5: Comorbilidades del SOP

• Infertilidad

• Cáncer de endometrio Ginecológicas:

• Obesidad

• Resistencia a la insulina

• DM 2

• Dislipidemia

• HTA

• Esteatosis hepática

• Apnea del sueño

Metabólicas:

• DBT gestacional

• Parto pretérmino

• Preeclampsia Obstétricas:

• Depresión Otras:

Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrin Metab. October 22, 2013

2-Metabólicas:

Obesidad

Resistencia a la insulina

DM 2

Dislipidemia

HTA

Esteatosis hepática

Apnea del sueño

↑insulina:

• ↓SHBG

• + síntesis androg.

• IR presente en 50 al 70 %

• De las que tienen IR:

• 70 al 80% son obesas

• resto BMI <25 kg/m2

• Las ♀con PCOS son más insulinorresistentes que los controles de igual BMI.

• Insulinorresistencia es intrínseca en PCOS

• Obesidad exacerba la IR de PCOS

Obesidad IR Hiper

androgen. > Act SNS

HTA

•Es un FR bien establecido de HTA.

•Considerado el ppal factor etiológico en PCOS.

•Se ha observado > posibilidad de TA↑ en obesas que en no obesas.

Hiperinsulinemia induce:

• retención de Na (por acción anti natriurética de la insulina).

• ↑IGF1 hipertrofia de músculo liso vascular.

Se ha observado asociación con los valores de TA de forma independiente a la obesidad e IR.

Correlacionó con el nivel de T.

Este mecanismo tb se ha implicado en obesidad e IR.

Ovarian Hypertension: Polycystic Ovary Syndrome

Endocrinol Metab Clin N Am 40 (2011) 433–449

Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrin Metab. October 22, 2013

2-Metabólicas:

Obesidad

Resistencia a la insulina

DM 2

Dislipidemia

HTA

Esteatosis hepática

Apnea del sueño

NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) y NASH (non alcoholic steatohepatitis) la esteatosis coexiste con injuria celular e inflamación (excluidas otras causas). Se asocia a las alteraciones metabólicas e IR. No es clara su relación con la hiperandrogenemia. No hay datos sobre el riesgo en PCOS.

Las ♀ con PCOS presentan cifras = o > que los ♂. Se cree que su alta prevalencia es debida tanto al hiperandrogenismo como a la obesidad. Luego del ajuste por BMI, las PCOS tuvieron 30 veces más probabilidades de apnea del sueño, y 9 veces de somnolencia diurna. La frecuencia disminuye en las que toman ACO. El tto con presión positiva mejora la IR, la actividad simpática y la presión diastólica.

Esteatosis hepática

Apnea del sueño

2-Metabólicas:

Obesidad

Resistencia a la insulina

DM 2

Dislipidemia

HTA

Esteatosis hepática

Apnea del sueño

> Riesgo cardiovascular

Si bien existe una alta prevalencia de FR, los

estudios son limitados.

Pregunta 6: Estudios que solicitarían para el

diagnóstico de las comorbilidades del SOP

• Infertilidad

• Cáncer de endometrio Ginecológicas:

• Obesidad

• Resistencia a la insulina

• DM 2

• Dislipidemia

• HTA

• Esteatosis hepática

• Apnea del sueño

Metabólicas:

• DBT gestacional

• Parto pretérmino

• Preeclampsia Obstétricas:

• Depresión Otras:

• Historia de ciclos menstruales

• Pg en fase lútea

• Estudio de otras causas : factor masculino, factor tubárico, factor uterino, etc

• Historia de sangrados anormales si FR: ecografía ginecológica

- IMC -Circunferencia de cintura - TA

- Glucemia

- TTOG

- Lipidograma

- Hepatograma

- Historia de síntomas de A S (ronquidos, somnolencia, etc) polisonmnografía, derivación.

- IMC

- TTOG semana 24-28

- TA

- Historia de depresión , ansiedad

- Cuestionario PHQ-2

Pregunta 7: Relación existente entre los

diferentes fenotipos del SOP y las comorbilidades

Ovarios poliquísticos

Hiper androgenismo

Anovulación

Fenotipos de SOP

1 Anovulación

Hiper androgenismo

Ovarios poliquísticos

2

Anovulación

Hiper

androgenismo

3 Hiper

androgenismo

Ovarios poliquísticos

4

Anovulación

Ovarios poliquísticos

Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study

I: Más prevalente (48,2%)

Mayor insulinorresistencia e Hiperandrogenismo.

Fenotipo insulinorresistencia

BMI mayor

PC aumentado

Relación LH/FSH aumentada

Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012

II: (30,7%)

Mayor insulinorresistencia e hiperandrogenismo que fenotipos III y IV)

También BMI y PC aumentado (como I).

El I es más severo que el II.

Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012

III: (9,7%): fenotipo ovulatorio

>BMI, PC e hirsutismo (no insulinoresistencia).

Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012

IV: (11%): normoandrogenismo

Sin alteración en BMI, PC

>LH/FSH

Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012

FENOTIPO CONTROVERTIDO!!!

• FENOTIPOS CLASICOS

• MAYOR RIESGO METABOLICO

Pregunta 8: Enfoque terapéutico propuesto en el

presente caso

Medidas higiénico dietéticas 1.Medidas higiénico dietéticas: dieta y actividad física,

descenso de peso mínimo de 5-10%. Dieta restringida en calorías. Se considera 30 minutos diarios de actividad física moderada-

vigorosa (disminuye el RCV) El descenso de peso mejoraría las tasas de ovulación por medio

de la disminución de la insulinorresistencia. Mejoraría las tasas de embarazos, disminuye el requerimiento de medicamentos para la inducción de la ovulación y otros tratamiento de fertilidad (respuesta variable)

Legro Diagnosis and treatment of SOP: J Clin Endocrin Metab. 2013

Perdida de peso

• Tratamiento adyuvante a las medidas higiénico dietéticas, se recomienda uso de medicamentos y la cirugía bariátrica .

Cirugía bariátrica

Se observó una respuesta excelente del hiperandrogenismo y la disfunción ovulatoria junto con mejoría de la insulinorresistencia y los desórdenes metabólicos asociada la cirugía bariatrica, podría considerarse como indicación de tratamiento en mujeres SOP con obesidad mórbida.

Escobar et al. The polycystic ovary syndrome associated with morbid obesity may resolve after weight loss induced bariatric surgery. JCEM 2005

Hipertensión arterial

• Un 78% de las mujeres con SOP hipertensas normalizaron la TA luego del by pass gástrico.

– Eig, GM Effective treatmente of SOP with roux en Y gastric by pass. Surg obes Relat Dis 2005

Apnea obstructiva del sueño

• La cirugía de by pass gástrico fue más efectiva que los cambios intensivos en el estilo de vida en reducir la prevalencia y la serveridad de la apnea obstructiva del sueño en obesos mórbidos.

» Fredheim JM Obstructive sleep apnea after waight loss, A clinical Trial comparing gastric by pass and intensive lifestyle intervention. JCSM 2013, 9: 427-432

METFORMINA Puede ser efectiva como adyuvante para la

infertilidad siendo mas efectiva en pacientes obesas que no obesas.

J Clin Endocrin Metab 2012.

Se recomienda en pacientes con SOP y DM2 o intolerancia a la glucosa, ya que mejoraría los ciclos menstruales.

Puede prevenir el desarrollo de hiperestimulación ovárica en mujeres con SOP que reciben terapia con gonadotrofinas para FIV. Human reproduction 2006

Pregunta 9: Manejo de la esterilidad en el SOP

Algoritmo terapeútico de fertilidad en PCO

Patología Gonadal Femenina y Masculina – FASEN 2007

CEV y ↓ peso

Inductores de la ovulación

Gonadotrofinas o “drilling” ovárico

FIV

A favor del uso de metformina en el embarazo…

Las mujeres con PCO obesas, se ven especialmente beneficiadas por el tratamiento con metformina los 3 meses previos a la concepción y por la combinación de la misma con inductores de la ovulación

La metformina mejoró significativamente la tasa de embarazo y de RN vivos, y disminuyó la tasa de abortos del primer trimestre (vs. placebo). No parece ser teratogénico.

JCEM 97: 1492–1500, 2012) CRMO Vol. 29, No. 1, 2013, 55–62

Fertil Steril,2001

• Existen numerosos estudios multicéntricos sobre el tratamiento con clomifeno y metformina a mujeres PCO con infertilidad; en casi todos estos trabajos el citrato de clomifeno mejora las tasas de embarazo vs metformina, y los resultados son similires con clomifeno vs gonadotrofinas inyectables.

• Un meta-análisis reciente concluye que “el beneficio del uso de metformina para mejorar la función reproductiva en mujeres con PCO parece ser limitado”.

• El tratamiento con metformina en el embarazo puede ser útil para tratar diabetes gestacional, aunque un extenso estudio randomizado y controlado demostró que no hubo diferencias en la prevalencia de pre-eclampsia, parto pretérmino o DBTG en mujeres con PCO tratadas con metformina durante el embarazo.

Legro et al - Guidelines on PCOS – JCEM Oct 2013

En contra del uso de metformina en el embarazo…

Tratamiento de la infertilidad

Las últimas guías recomiendan: – Citrato de clomifeno como primera línea de tratamiento para

mujeres anovuladoras infértiles con PCO (XXX0)

– Sugieren el uso de MTF como terapia adyuvante de infertilidad, para prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica en mujeres que se someten a fertilización in vitro (FIV), seria mas efectiva en mujeres obesas que en no obesas (XX00)

– Recomiendan discontinuar la MTF cuando la mujer se embaraza

Legro et al - Guidelines on PCOS – JCEM Oct 2013

• INHIBIDORES DE LA AROMATASA: – Aún el riesgo/beneficio es incierto, sin embargo…

– Un ensayo clínico reciente, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, esponsoreado por NIH (n: 750) demostró marcada superioridad en la tasa de RN vivos con letrozole en comparación con clomifeno.

– El comité reconoce que el tratamiento con letrozole es prometedor, aunque las preocupaciones sobre su teratogenicidad.

Esterilidad en PCO

Legro et al - Guidelines on PCOS – JCEM Oct 2013

Pregunta 10: Manejo del hirsutismo en SOP

Manejo del Hirsutismo en PCO

Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelina 2008

Métodos Directos Fármacos

Cosméticos Foto depilación laser

ACO Antiandrógenos

MONOTERAPIA

• Se recomienda tratamiento con ACO para la mayoría de la mujeres con hirsutismo importante (1ra elección).

• Evitar monoterapia con anti andrógenos por sus efectos teratogenicos

• Se sugiera evitar:

– Flutamida (CI x hepatotoxicidad)!!

– Insulino sensibilizadores (no son tto de hiperandrogenismo)

– Corticoterapia (salvo HSC)

– tto local con antiandrógenos o agonistas de GnRH (se podrían usar en casos muy severos, como hipertecosis ovárica)

Manejo del Hirsutismo en PCO

Se sugiere mantener el tratamiento por 6 meses antes de modificar dosis o droga, o agregar medicación.

¿A través de qué mecanismo los ACO disminuyen el hiperandrogenismo?

• Supresión de la secreción de LH (↓ síntesis de andrógenos ováricos)

• Estimulan la producción hepática de SHBG (↓ andrógenos libres)

• Leve reducción de la síntesis de andrógenos adrenales

• Bloqueo de la unión de andrógenos al receptor

Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelina 2008

TERAPIA COMBINADA:

• Se sugiere agregar un antiandrogeno si persiste importante hirsutismo luego de 6 meses de tratamiento con ACO en monoterapia.

Antiandrógenos y mecanismo de acción

• Espironolactona (100-200 mg/día): contínua o cíclica en fase lútea. – Inhibe CYP17 y ocupa el R-DHT

– Inhibe la actividad de la 5-alfa-reductasa

• Ciproterona (50-100 mg/día): – Inhibe la unión al R-DHT

– Acción progestacional: inhibe gonadotrofinas

• Finasteride (1-5 mg/día): – Inhibe la 5-alfa-reductasa tipo2