carcinoses gastriques traitement curatif et préventif glehen olivier chirurgie oncologique hospices...

Carcinoses gastriquesCarcinoses gastriquesTraitement curatif et préventifTraitement curatif et préventif

Glehen olivierGlehen olivierChirurgie OncologiqueChirurgie OncologiqueHospices Civils de LyonHospices Civils de Lyon

Centre Hospitalier Lyon SudCentre Hospitalier Lyon SudUniversité Claude Bernard Lyon 1Université Claude Bernard Lyon 1

Gastric peritoneal carcinomatosis

Major problem of the disease evolution

More than 50% of potentially curable gastric cancer died of peritoneal

recurrence

60% of all causes of gastric cancer deaths is from peritoneal carcinomatosis

Gastric carcinomatosis Natural HistoryPalliative treatment

-Sadeghi EVOCAPE 1 (Cancer 2000) : n=127. (prospective)Palliative systemic chemotherapy.Median survival : 3 months1/3 of synchronous carcinomatosis

-No real improvement of prognosis with new systemic agents-Targeted therapy (Trastuzumab): < 20% of patients

-Metastatic gastric cancer in 2013Median survival < 1 year (6 months ??)

Management of peritoneal carcinomatosis: Management of peritoneal carcinomatosis: EVOLUTIONEVOLUTION

Before 1980PALLIATIVE TREATMENT

1980-95: HIPEC, EPIC

1995-2000: Cytoreductive surgery, phase II studies

2000-2010: Registration, randomized study, Development of expert centers

CURATIVE TREATMENT OF PCCURATIVE TREATMENT OF PC

Traitement d’une Traitement d’une maladie locorégionalemaladie locorégionale

Traitement de la maladie macroscopiqueTraitement de la maladie macroscopique

Chirurgie de cytoréductionChirurgie de cytoréduction

PéritonectomiesPéritonectomies

Traitement de la maladie microscopiqueTraitement de la maladie microscopique

Chimiothérapie intrapéritonéaleChimiothérapie intrapéritonéale

Principes duPrincipes du traitement curatif des Carcinoses traitement curatif des Carcinoses

PéritonéalesPéritonéales

Traitement de la maladie métastatiqueTraitement de la maladie métastatiqueChimiothérapie systémiqueChimiothérapie systémique

Quantitative toolQuantitative toolPeritoneal Cancer Index (Sugarbaker) : PCIPeritoneal Cancer Index (Sugarbaker) : PCI

PCI from 0 to 39

Consensus Milan 2006

Primary Peritoneal carcinomatosis or carcinomatosis from digestive origin

REGISTRATION from french speaking centers(1989 – 2007)

1344 procedures combining cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC or HIPEC)1290 patients

Overall survival according to etiologyOverall survival according to etiology

Cancer 2010

Primary Peritoneal carcinomatosis or carcinomatosis from digestive origin

etiology

Etiology Number %

Colorectal Cancer 523 40.5%

Pseudomyxoma Peritonei 301 23.3%

Gastric Cancer 159 12.3%

Peritoneal Mesothelioma 88 6.8%

Appendiceal cancer 50 3.9%

Small intestinal cancer 45 3.5%

Primary perioneal serous carcinoma

33 2.5%

Peritoneal Sarcomatosis 28 2.2%

OtherTotal

661290

5%

Feb. 1989 – Aug. 2007Feb. 1989 – Aug. 2007 159 patients 159 patients 15 centers15 centers M: 83 F: 76M: 83 F: 76 Mean age 53,4 Mean age 53,4 ± 12,8± 12,8 PC Synchronous : 44% PC Synchronous : 44% PC Metachronous : 66%PC Metachronous : 66%

1344 procedures1344 procedures

F: 56% M: 44%F: 56% M: 44%

Mean age : 52 Mean age : 52 ± 12± 12

PC Synchronous : PC Synchronous :

32,5%32,5%

CC-0 : 56%CC-0 : 56% CC-1 (<2,5mm): 25%CC-1 (<2,5mm): 25% CC-2/3(>2,5mm) : 19%CC-2/3(>2,5mm) : 19%

Completeness of cytoreduction1344 procedures1344 procedures CCR-0 : 75%CCR-0 : 75% CCR-1 (<2,5mm): CCR-1 (<2,5mm):

16%16% CCR-2(>2,5mm) : CCR-2(>2,5mm) :

8%8%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CCR-0 CCR-1 CCR-2/3

AllGastric

Gastric carcinomatosis Gastric carcinomatosis AFCAFC

HIPEC : 154 cases (94%)

• Closed abdomen :

142 cases (54%)

• Open abdomen : 46% EPIC : 12 cases (7,5%)

Mitomycin C : 83%

Intraperitoneal chemotherapy


Mortality: 10 cases Mortality: 10 cases (6,5%)(6,5%) Morbidity grade 3-4: 38 Morbidity grade 3-4: 38

cases (27,8%)cases (27,8%)• Digestive fistula : 16%Digestive fistula : 16%• Reoperation: 14%Reoperation: 14%• Mean post-operative stay Mean post-operative stay

: : 24,2±19 days24,2±19 days

Mortality-Morbidity

1344 procedures1344 procedures

Mortality : 4,1%Mortality : 4,1%

Morbidity gr. 3-4: Morbidity gr. 3-4:

33,8%33,8%

• Dig. fistula : 9,6%Dig. fistula : 9,6%

• Reoperation: 14%Reoperation: 14%

• Mean post-Mean post-

operative stay : operative stay :

24,1±18 days24,1±18 days


Gastric carcinomatosisPrognostic factors

Institutions

P<0,001


Treatment with neoadjuvant systemic chemotherapy

P=0,018


Completeness of cytoreductive surgery

Patients CC-0:

•Median 15 months

•5 year survival:25%

Patients CC-2 or 3

•Median 4 months

•2 years survival:0%

P<0,001


Influence of disease extension in patients treated by complete cytoreductive surgery

No patient alive at 2 years for PCI > 13

P=0,038

No patient alive at 1 year for PCI > 19

Gil et al. J Surg Oncol 2011Gil et al. J Surg Oncol 2011

PHASE III STUDY in Gastric CancerPHASE III STUDY in Gastric CancerYang et al. Ann Surg Oncol 2011Yang et al. Ann Surg Oncol 2011

Cytoreductive surgery

RANDOMISATION

Cytoreductive surgery + HIPEC with CDDP

and MMC

Gastric Carcinomatosis

Systemic chemotherapy ?? Perioperative or adjuvant??

RANDOMISATION


HIPEC did not improve mortality and morbidity rates


HIPEC improved survival (p=0.046)

Synchronous PC++

Conclusions sur le traitement curatif

La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont la seule association permettant d’obtenir des survies à long terme

Des taux de survie à 5 ans de 20% peuvent être obtenus dans des centres spécialisés

Stricte sélection nécessaire

Quels patients?• Patients jeunes et excellent état général

(< 70 ans) Mortalité et morbidité élevée Qualité de vie ++++

• Chirurgie de cytoréduction complète possible

Facteur pronostique principal

• Carcinose limitée (PCI < 19 ou 12)

NOMBRE DE PATIENTS LIMITESNOMBRE DE PATIENTS LIMITES

Conclusions sur le traitement curatif

Conclusions

Comment améliorer la sélection ?

• Chimiothérapie systémique néoadjuvante Standard de prise en charge périopératoire Exclusion des patients avec progression métastatique

rapide Problème des cellules indépendantes à bague à chaton

• Chimiothérapie intrapéritonéale néoadjuvante

Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy (NIPS) Yonemura

Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy (NIPS) Yonemura

Increases the rate complete cytoreductive surgery by increasing downstaging

Phase I-II in Europe (Rea Lo Dico - Marc Pocard - Lariboisiere)

Conclusions Comment améliorer la

sélection?

• Coelioscopie précoce+++++

Exclusion des patients avec carcinose diffuse

Diagnostic précoce des carcinoses limitées

Coelioscopie et cancer gastrique Carcinose péritonéale méconnue: 10 à 60%

Provoque un changement de stratégie thérapeutique dans plus de 20% des cas C

himiothérapie systémique différente selon la stratégie

Evite laparotomies inutiles (ouverture-fermeture)P

rogrammation - Coûts

Song KY, World J Surg. 2007 Jun;31(6):1228-3.

Badgwell B, Ann Surg Oncol. 2008 Oct;15(10):2684-91.

de Graaf GW, Eur J Surg Oncol. 2007 Oct;33(8):988-92.

Coelisocopie devrait faire partie du bilan systématique

préthérapeutique du cancer gastrique

•Ambulatoire

•Pose de CIP associée

•Permet une cytologie péritonéale (M1)

•Dépiste carcinose localisée accessible à un traitement curatif

•Dépiste carcinose diffuse non accessible à un traitement curatif (chimiothérapie systémique différente)

IIPOP Trial: A randomized multicentric trial using Perioperative Intraperitoneal ImmunotherapyAfter complete cytoreductive surgeryIn patients with gastric cancer Presenting a limited Peritoneal Carcinomatosis

D. Elias, IGR, ParisC. Mariette, CHU, LilleO. Glehen, CHU, Lyon

Rational

1. CRS + HIPEC for gastric PC: 5-year survival rate is 20% when it is 48%

for colorectal PC

2. Anti-Epcam antibody Catumaxomab (Removab*) makes disapear gastric ascitis

95% of gastric cancers present Epcam receptors

Criteria of inclusion

Gastric carcinoma with moderate PC (PCI ≤ 12), synchronous and resectable

Modalities of treatment Total gastrectomy with D1.5-D2

lymphadenectomy R0-R1 resection of the PC Then randomization between two scheldules:

Schedule A (100 µg): • on D0, 10 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the end

of surgery• on D2: 30 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours• on D4: 60 µg using the same methods

Schedule B (140 µg):• on D0: 20 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the end

of surgery• on D2: 40 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours• on D4: 80 µg using the same methods

Criteria of evaluation

1. Global survival rate at 2 years2. Tolerability of IP immunotherapy3. Immunological analysis

Nb of patients to randomize 40 patients (necessiting 120 to be registred) In 3 centres

Le traitement Le traitement préventif des préventif des

carcinoses carcinoses gastriquesgastriques

Gastric cancers and preventive management

Recurrences following curative treatment

Recurrences > 50%• 1/3 of peritoneal carcinomatosis• 1/3 of locoregional recurrence

CANCER that HAVE THE MOST IMPORTANT RATE of LOCOREGIONAL RELAPSE

Yoo Br J Surg 2000

Contexte

TRAITEMENT CURATIF DU CANCER DE L’ESTOMAC

CHIRURGIE R0: Gastrectomie avec curage ganglionnaire D2• Spléno-pancréatectomie de nécessité

Traitements périopératoires:• Chimiothérapie systémique périopératoire (Europe)

Problème des ADK à cellules indépendantes (chimiorésistance??)

• Radiochimiothérapie Mac Donald (USA)• Chimiothérapie adjuvante (Japon)

Contexte

la survie à 5 ans des tumeurs T3 et/ou N+ reste inférieure à 30%.

1 cancer de l’estomac sur 2 va développer une carcinose péritonéale au cours de son histoire

Améliorer la survie des adénocarcinome gastrique passe donc par une meilleure prise en charge du risque de récidive par carcinose

péritonéale.

Récidive péritonéale et cancer gastrique

Facteurs de risque de récidive péritonéale• Linites ou tumeurs peu différenciées

(cellules indépendantes)• Envahissement ganglionnaire• Envahissement de la séreuse• Cytologie péritonéale +++ Maehara Br J surg 2000

Ceelen Br J Surg 2000

Bonenkamp N Engl J Med 1999

Honore Eur J Surg Oncol 2013

PROPHYLACTIC HIPECPROPHYLACTIC HIPEC for advanced for advanced gastric cancer (pT3 and/or N+)gastric cancer (pT3 and/or N+)

Asiatic studiesAsiatic studies• Hamazoe (Hamazoe (Cancer 1994Cancer 1994))• Fujimoto (Fujimoto (Cancer 1999Cancer 1999))• Yonemura (Yonemura (Hepatogastroenterology 2001Hepatogastroenterology 2001))• Huang (Huang (Anticancer Drugs 2002Anticancer Drugs 2002))• Takahashi (Takahashi (World J Surg 1995)World J Surg 1995)• Kim (Kim (Gastric Cancer 2001)Gastric Cancer 2001)

SURVIVAL IMPROVEMENTSURVIVAL IMPROVEMENTREDUCTION OF PERITONEAL RECURRENCEREDUCTION OF PERITONEAL RECURRENCE

Preventive treatment of carcinomatosisPreventive treatment of carcinomatosisin gastric cancerin gastric cancer

Meta-analysis of postoperative intraperitoneal Meta-analysis of postoperative intraperitoneal chemotherapy in gastric cancerchemotherapy in gastric cancer

Yan et al Ann Sug Oncol 2007

Gastric cancer

Gastric cancer

≠

Etude européenne GASTRICHIP

Soumission d’un 1er projet de phase III, il y a plus de 5 ans (C. Arvieux, PHRC)

Projet européen• Garofalo : investigateur coordinateur• Réunion annuelle • Financement européen refusé en 2010• Principaux pays concerné : Italie, Espagne,

Pays-Bas, Allemagne, Israël

GASTRICHIP (PHRC 2012)GASTRICHIP (PHRC 2012)Randomized multicentric phase IIIRandomized multicentric phase III

Curative gastrectomy

Peroperative systemic chemotherapy recommended

Peroperative

RANDOMIZATION

Curative gastrectomy + HIPEC oxaliplatin

Gastric adenocarcinoma T3-T4 and/or N+ and/or cyto + (laparoscopy and ultrasound

endoscopy)

Postoperative adjuvant treatment

Peroperative

RANDOMIZATION

Indication of curative gastrectomy

Inform consent

Population : patients at risk of peritoneal recurrence

Inclusion criteria :

18 < age ≤ 70 year

T3 ou T4 resectables Adenocarcinoma (serosal involvement without pancreatic head involvement)

• And/or N+

• And/or positive Cytology (Papanicolau or immunohistochemistry)

• And/or perforated tumors

ADK Siewert III treated with total gastrectomy with laparotomy

Selection

Preoperative exams :

Thoracoabdominopelvic TDM

Systematic ultrasound endoscopy

Explorative laparoscopy

• Exclusion of patients with PC

• Peritoneal cytology

METHODS

Perioperative treatment : All validated perioperative treatment for gastric cancer

may be adminsitrated and will be collected

No standard treatment (perioperative systemic chemotherapy strongly recommendated excepted for independant cancer cells)

HIPEC : T°C 42 °C - 43 °C Oxaliplatin (250 mg/m² with 2 litres of Glucosed 5 %/m²) during

30 min with perfusion of 5-FU before HIPEC

Lower concentration of oxaliplatin in

comparison with colorectal protocol?

Criteria of evaluation

1. Global survival rate at 5 years2. Ancillary study of peritoneal cytology

before and after surgical resection

Nb of patients to randomize 306 patients (necessiting 321 to be

registred) In 25 centres

Méthodologie

Analyse intermédiaire à mi-effectif

Randomisation stratifiée sur centre et présence de cellules indépendantes• Centre car effet centre sur les données du rapport de l’AFC• ADK à cellules indépendantes car chimiorésistante?

Calendrier

Août 2012: Financement PHRC 2012 + Soframedical (Cavitherm) : 240 000 euros

Avril 2013: Autorisation ANSE

Mai 2013: Ouverture CHLS aux inclusions

Printemps-été 2013: ouverture des centres français

Take Home Messages

La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont indiquées pour des patients avec carcinose gastrique strictement sélectionnés au sein de centres spécialisés

Carcinoses résécables et limitées

La chimiothérapie systémique néoadjuvante doit être privilégiée pour améliorer cette sélection

La coelioscopie a un rôle fondamental dans le bilan préthérapeutique et dans la sélection des indications

Les thérapeutiques ciblées intrapéritonéales sont en cours d’évaluation

La fréquence et le pronostique des récidives péritonéales justifie l’évaluation des CHIP prophylactiques dans les cancers gastriques à risque de récidive péritonéal (GASTRICHIP)

carcinoses gastriques traitement curatif et préventif glehen olivier chirurgie oncologique hospices...

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