capitulo 65

CAPITULO 65

FARMACOLOGIA OCULAR

Sayoko E. Moroi y Paul R. Lichter

Este capítulo se enfoca en temas específicos de farmacodi�ámicl). f�rmacoc;;,ética y liberación de fármacos, pertinentes para el fT:atamiento de enfermedades oculares, y generados por las propiedades anatómicas y funcionales singulares de este órgano sensitivo, de las cuales se presenta una introducción al principio de este capítulo. Muchos de los fármacos que se describen aquí con referencia específica al tratamiento oftalmológico, se han presentado en capítulos (lnteriores. Los antimicrobianos que se emplean para quimioterapia de celulitis orbitaria, conjuntivitis, queratitis. endoftalmitis, retinitis y uveítis, t(lmbién se comentan en los capítulos 43 a 50.

Los medicamentos con efectos en el sistema nervioso autónomo, llenen varios usos en . oftalmología, entre ellos la valoraci�n dillgnóstica de anisocoria y de miastenia grave. como'

tratamiento coadyuvante en interve.ncio/les quirúrgicas �on láser y por incisión, y la terapéutica del glaucoma. Esos fármacos se abordan en detalle en los capítulos 6 a /O. Las vitaminas y los oligoelementos que. se utilizan en el tratamiento c;oadyuvante de padec;imientas oculares también se tratan en los capítulos 62 y 63; asimismo, los compuestos inmunorreguladores importantes en la terapéutica de la vítreo-retinopatía, retinitís y uveítis se comentan en los capítulos 25 a 28, 51 Y 52. En este capítulo también se esbozan los compuestos humectantes, y los sustitutivos de lágrimas que se utilizan para tratar síndrome de ojo seco, así como los medicamenies y los compuestos osmóticos que irifluyen sobre el metabolismo ocular de electrólitos (véase también cap. 29) .. El capítulo conc/uy� conp�rspectivas acerca del futuro d e la terapéutica de enfermedades. oculares, incluso transferef!c!a de genes y enfoque selectivo de sitills específicos para alterar la fonción de los tejidos ..

Historia. Una ojeada superficial de. la historia revela que la farmacopea ocular tuvo su génesis en la farmacología sistémica. Registros preservados desde 3 000 a 4 000 años antes de la era cristiana, de las civilizaciones ribereñas antiguas de Mesopotamia, revelan que el misticismo, combinado con materia vegetal, animal y mineral, se usó para tratar espíritus y demonios que originaban enfermedades oculares. Durante la era griega clásica (alrededor de 460-375 a.C.) cuando Hipócrates revolucionó la terapéutica de la enfermedad, se describieron varios cientos de remedios para enfennedades agudas y crónicas de los ojos. Qa- , leno y Susruta clasificaron las enfennedades oculares desde el punto de vista anatómico, y aplicaron remedios medicinales, así como quirúrgicos, recomendados por la escuela de pensamiento hipocrática (Duke-Elder, 1962).

extenso <le este compuesto en su práctica' oft31mica. Más tarde, Credé instituyó el uso de nitrato de plata en'recién nacidü:s'como profil�ia contra conjuntivitis neonatal, un padecimiento que en potencia produce cegue'ra, y que' dur'ante esa época dependía de manera primaria de Neisseria gonorrhoeae.

Durante la Edad de las Tinieblas (primeros años de .la Edad Media), y hasta alrededor del siglo XIII, este método culto sucumbió a los elementos del misticismo y la bruJeria. En' el transM curso de la era de la Refonna Protestante (siglos XIV y xv), resurgieron los remedios de Galeno para restituir el equilibrio del organismo enfermo. Con este método empírico para tratar enfermedades médicas y quirúrgicas generales, la terapéutica oftálmica se fundamentó en remedios ya descubiertos para enfennedades sistémicas. Por ejemplo, a principios del siglo XVII se hizo uso medicinal del nitrato de plata; en 1722, el cirujano parisiense Charles Saint-Yves emitió un informe acerca del uso

Durante el siglo XIX se aislaron diversas sustancias orgáni� cas a partir de vegetales, y se introdujeron para tratar enfennedades oculares. Los alcaloides de la belladona se usaron como venenos, para tratamiento del asma, y por su efecto estétic-o durante una era mucho más temprana; a principios deí deceilio de 1800, se utilizaron hiosciaqIina y belladona para tratar iritís. En 1 832, se aisló atropina y se empleó con fines terapéuticqs en los ojos. En 1 875, se aisló la pilocarpina; en 1 877 se reconoció el

. efecto terapéutico del decremento de la presión intraocular, lo que proporcionó la base para un tratamiento seguro y relativamente eficaz para glaucoma, que se utilizó durante los siguientes 100 años.

GENERALIDADES DE ANATOMIA, FISIOLOGIA y BIOQUlMICA OCULARES

Los ojos son órganos sensitiyos· especializados relativamente aislados &1 acceso sistémico por las barreras he-

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matorretiniana, hematoacuosa y hematovítrea (Raviola, 1977). Debido a este aislamiento anatómico, los ojos ofrecen un singular laboratorio farmacológico específico para órgano, para estudiar, por ejemplo, el sistema nervioso autónomo y los efectos de la inflamación y de enfermedades infecciosas. Ningún otro órgano del cuerpo es tan fácilmente accesible o tan visible para observación; sin embargo, los ojos también presentan algunas oportunidades singulares, así como desafios, para el suministro de fármacos (Robinson, 1993).

Estructuras extra oculares

Los ojos están protegidos por los párpados y por la órbita, una cavidad ósea del cráneo que presenta múltiples fisuras y agujeros por los cuales pasan nervios, músculos y vasos (fig. 65-1). En la órbita, un patrón intrincado de tejidos conectivo (esto es, la cápsula de Tenon) y adiposo, y seis músculos extraoculares, apoyan a los ojos y los orientan para la visión. El área por detrás de los ojos (o globos oculares) se conoce como la región retrobulbar. Tiene importancia entender la anatomía ocular y orbitaria para considerar el suministro periocular seguro de medicamentos, incluso inyecciones subconjuntivales, por debajo de la cápsula de Tenon, y retrobulbares.

Los párpados tienen diversas funciones especializadas. La de mayor importancia es que su densa inervación sensitiva, y las pestañas, protegen a los ojos contra lesiones mecánicas y químicas. El parpadeo, un movimiento coordinado de los músculos orbiculares de los párpados, elevador del párpado superior y ciliar, sirve para distribuir las lágrimas sobre la córnea y la conjuntiva. En seres humanos, la tasa de parpadeo promedio es de 15 a 20 veces por minuto, aunque esto puede variar mucho dependiendo

de estímulos externos. La superficie externa de los párpados está cubierta por una capa delgada de piel, y la interna, por la porción palpebral de la conjuntiva, que es una mucosa vascularizada que continúa con la conjuntiva bulbar. En el repliegue de las conjuntivas palpebral y bulbar hay un espacio llamado fórnix conjuntival (fondos de saco oculopalpebrales), localizado en posición superior e inferior por detrás de los párpados superior e inferior, respectivamente. Los medicamentos tópicos regularmente se colocan en el fórnix inferior, también conocido como fondo de saco inferior.

El sistema lagrimal consta de elementos glandulares secretorios y ductales excretorios (fig. 65-2). El sistema secretor está compuesto de la glándula lagrimal principal, que se localiza en la porción temporal externa de la órbita, y de glándulas accesorias, también conocidas como glándulas de Krause y Wolfring (fig. 65-1), localizadas en la conjuntiva. La glándula lagrimal está inervada por los sistemas nerviosos autónomos simpático y parasimpático (cuadro 65-1 y cap. 6). La inervación parasimpática tiene importancia clínica puesto que un enfermo puede quejarse de síntomas de ojo seco en tanto toma fármacos con efectos adversos anticolinérgicos. Esos compuestos incluyen antidepresores (cap. 19), antihistamínicos (cap. 25), y fármacos que se utilizan en el tratamiento de enfermedad de Parkinson (cap. 22). Además de esas glándulas exocrinas, hay glándulas de Meibomio localizadas en posición justo posterior a las pestañas en los márgenes de los párpados (fig. 65-1). Las glándulas de Meibomio secretan aceites que contribuyen a la lubricación, y retrasan la evaporación de la película de lágrimas. Las anormalidades de la función glandular, como acné rosácea y meibomitis, pueden afectar mucho la estabilidad de la película de lágrimas.

El sistema de drenaje de lágrimas empieza a través de pequeños puntos localizados en las caras mediales de los

músculo de Müller y músculo elevador de los

párpadOS ..••..•••...••..•. _ ...••...••.. •• , seno ¡..]\lr�_··.·········_···.-·_··· frontal

Krause

fórnix __ .. __ . .r:� superior ¡-... . . -

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conjuntiva •••..• _ .• :>.,:-->. ,. VIA SUBCONJUNTIVAL 2. VIA RETRO BULBAR __ 3. VIA PERIBULBAR

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glándula _.:-) •••••• _ .•••. •• _. de Wolfring

glándula de .;.;..., .• ..•. .. __ ••••• ::: . Meibomio en la

placa tarsal �=_ ..... .... _ .... . . _. fórnix

inferior ··_········1 L_ ..... pestaña

Fig. 65-1. Anatomía d�1 globo ocular �n relación con la órbita

y los párpados.

Mediante las trayectorias de aguja en color azul se demuestran varias vías de administración de anestesia. (Adaptado de Riordan-Eva y Tabbara, 1992.)


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glándula lagrimal

canallculo supenor

inferio�c:rJIO'--¡:==� conducto nasolagrimal-..J

nasal

canallculo común

,... __ saco lagrimal

" cornete ,. inferior

meato .... _- inferior

Fíg. 65-1. Anatomía del sistema lagrimal.

(Adaptado de Riordan-Eva y Tabhara. 1992.)

párpados tanto superior como inferior. Con el parpadeo, las lágrimas entran a los puntos y siguen drenando a través de los canalículos, el saco lagrimal, el conducto nasolagrimal, y después hacia la nariz. Esta última está cubierta por un epitelio mucoso altamente vascular; en consecuencia, los medicamentos aplicados por vía tópica que pasan por este sistema nasolagrimal tienen acceso directo a la circulación sistémica.

. La composición de las lágrimas es compleja y todavía no se

entiende por completo. Empero, desde el punto de vista conceptual,la película de lágrimas es una barrera de humedad trilaminar que cubre la conjuntiva y la córnea. La capa anterior está compuesta de manera primaria de Iípidos secretados por las glándu-

Capítulo 6j Farmacología oClllar 1727

las de Meibomio. La capa acuosa media, producida por la glándula lagrimal principal y por las glándulas lagrimales accesorias (esto es, glándulas de Krause y Wolfring), constituye alrededor de 98% de la película de lágrimas. La capa posterior, que está adherida al epitelio corneal, es una mezcla de mucinas producidas por células caliciformes en la conjuntiva. Además de lubricar esas superficies, las lágrimas contienen nutrimentos, enzimas e inmunoglobulinas para apoyar la córnea y protegerla. La comprensión actual del sistema lagrimal se encuentra en fases tempranas de investigación. Los esfuerzos de investigación continuos deben proporcionar información útil para complementar o reemplazar el uso simplista actual de sustitutivos acuosos de lágrimas para tratar síndromes de ojo seco.

Estructuras oculares

Anatómicamente, el ojo se divide en segmentos anterior y posterior (fig. 65-3, A). Las estructuras del segmento anterior incluyen la córnea, el limbo, las cámaras anterior y posterior, la red trabecular, conducto de Schlemm, iris, cristalino y cuerpo ciliar. El segmento posterior comprende la esclerótica, la coroides, retina, humor vítreo y nervio

, . aplico.

Segmento anterior, La córnea es un tejido ópticamente transparente y avascular, organizado err cinco capas: epitelio, membrana de Bowman, estroma, membrana de Descemet y endotelio (fig. 65-3, B). La capa epitelial, que representa una importante barrera contra materia extraña, incluso fánnacos, está compuesta de cinco a seis capas de células epiteliales.

Cuadro 65-1. Farmacología del sistema nervioso autónomo, del ojo y estructuras relacionadas

Receptores adrellérg;cos Receptores coli1lérgicos

Tejido Subtipo Respuesta Subtipo· Respuesta

Epitelio comeal {J, Desconocida [ndefinido Desconocida Endotel i o comeal {J, Desconocida Indefinido Desconocida Músculo radial del iris a, Midriasis Músculo del esfinter del iris M), m) Miosis Red trabecular {J, Desconocida Epitelio ciliart U2/f3¡ Producci6n de humor acuoso Músculo ciliar {J, Relajaci6nt M, Acomodación

Glándula lagrimal a, Secreción M2, M}, ml Secreción Epitelio pigmentado retiniano GI/Pl Transporte de H1O/desconocida

• Como se comenta en los capítulos 6 y 7, hay dos sistemas de clasificación para los receptores colinérgicos muscarínicos. Una clasificación se basa en la respuesta farmacológica a los agonistas y antagonistas disponibles. yesos receptores se denominan Mb Mz Y M}. La otra clasificación se deriva de métodos de clonación molecular e incluye cinco subtipos de receptores. m" mz, m,. lt4 y m5.

t El epitelio ciliar también es el blanco de inhibidores de la anhidrasa carbónica. La isoenzima 11 de la anhidrasa carbónica se localiza en el epitelio ciliar tanto pigmentado como no pigmentado (Wistrand y col.. 1986).

t Aun cuando los receptores pz6adrenérgicos median la relajación del músculo liso del cuerpo ciliar. no hay un efecto importante en clínica sobre la acomodación.


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+ episclera

Cuerpo ciliar .--

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\ parta plana -__ -.1

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• • •

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Fig. 65�3. A. Anatomía del ojo. B. Agranda".iento deJ segmento anferior que muestrll Úl cór,.ea� flls estructuras del ángulo, el cristalino y el cuerpo ciliar.

(Adaptado, con autorización de Riordan-Eva y Tabbara, 1992.)

Las células epiteliales basales yacen en una membrana basal adyacente a la membrana de Bowman, una capa de fibras de colágena. El estroma, que comprende alrededor de 90% del grosor comeal, es una capa hidrófila con organización singular con láminas de colágena sintetizadas por queratocitos, Alrededor de 70% del volumen del estroma cOll$ta de agua. Por debajo del estroma yace la membrana de Descemet, la membrana basal del endotelio cornea!. En posición más posterior, yace el endotelio, una rnonocapa de células hexagonales adheridas entre sí por medio de uniones estrechas, 'Esas células se encargan de manera primaria de conservar el grosor comeal medianle procesos' de transporte activo; asimismo, sirve cómo una barrera hidrófoba.

Por ende, para temas de absorción de fármaco� a través de la córnea, es necesario considerar los dominios trilaminares hidrófobo-hidrófilo-hidrófobo de las diversas capas anatómicas.

En la periferia de la córnea y adyaoente a la esclerótica, yace una zona de transición (de I a 2 mm de ancho) llamada limbo. Las estructuras de este último incluyen el epitelio conjuntival, la cápsula de Tenon� la episclera, el estroma corneoscleral, conducto (fe Schlemm y red trabecular. Los vasos sanguíneos del limbo, así como las lágrimas, proporcionan importantes nutri� mentos y mecanismos de defensa inmunitarios para la córnea.

En la figura 65-3, B se muestran con mayor detalle la red trabecular, el c'onducto de Schlernm, el iris, cuerpo ciliar, cristalino


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y cámaras anterior y posterior. En seres humanos, la cámara anterior contiene unos 250 .ul de humor acuoso. El ángulo periférico de la cámara anterior yace en la unión del et:ldotelio corneal y la raíz del iris. La red trabecnlar y el conducto de Schlemm están localizados en la punta de este ángulo, y forman la vía de flujo de salida convencional para el humor acuoso. Los límites de la cámara posterior son los procesos del cuerpo ciliar, la superficie superior del iris y la superficie del cristalino. Esta cámara está ocupada por alrededor de 50 Id de humor acuoso. Dinámica del humor IICIIOSO y regulación de 111 presión intraocular. El humor acuoso se produce en los procesos ciliares en una tasa de 2 a 2.5 ,..Vmin, y f1j1ye desde la cámara posterior, a través de la pupila, hacia l. cámara anterior, y sale principalmente mediante la vía de flujo de salida convencional a través de la red trabecular y del conducto de Schle\nm. Desde este último, el líquido drena . hacia UD plexo venoso epistleral, y a la postre hacia la circulación sistémica. La vía convencional explica 80 • 95% del flujo de salida del humor acuoso, y es el prineipal blanco para fánnacos colinérgicos utilizados en el tratamiento de glaucoma. Una via alternativa es la uvcoscleral (esto es, el líquido fluye. través de los músculos ciliares y hacia el espacio supracoroideo), que se muestra promisoria para influencia farmacológica mediante eicosanoides (cap. 26, y véase más adelante en este capítulo) para facilitar el flujo de salida de humor acuoso y disminuir la presión intraocular.

La cámara anterior periférica es una importante estructura anatómica para diferenciar dos formas de glaucoma: de ángulo abierto, que es con mucho la forma más frecuente de glaucoma, y de ángulo cerrado. El tratamiento médico actual del glaucoma de ángulo abierto se dirige a disminuir la producción de humor acuoso, o a incrementar el flujo de salida de este último. El tratamiento preferido para el glaucoma de ángulo cerrado es la iridectomia quirúrgica, sea por medio de láser o mediante incisión, pero el tratamiento médico a corto plazo también es útil y puede requerirse para disminuir el aumento agudo de I� presión intraocular antes de intervención quirúrgica. En una persona con estrechez anatómica de los ángulos, el glaucoma de ángulo cerrado puede precipitarse por ciertos fármacos (anticolinérgicos, simpaticomiméticos o antihistamfnicos), o por actividades que estimulan el sistema ,nervioso simpático.

Iris y pupila.. El iris es la porción más anterior del tracto uveal que también incluye el cuerpo ciliar y el coroides. L. superficie anterior del iris es el estroma, una estructura con organización laxa, que contiene melanocitos, vasos sanguíneos, músculo liso y nervios parasimpáticos y simpáticos (fig. 6-1; cuadro 6-1). Las diferencias de color del iris reflejan variación individual del número de melanocitos localizados en el estroma. La variación individual puede ser una cow.¡ide;raeión de importancia para la distribución de fármacos en los ojos, debido a unión entre el medicamento y melanina. La superfteie posterior del iris es una monocapa densamente pigmentada de célulaS epiteliales, que es continua con el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar. En posición anterior al epitelio pigmentado posterior, el músculo liso dilatador muestra orientación radial, y está inervado por el sistema nervioso simpático

Capitu/o 65 FarmacoloRia oClllar 1729

(lig. 65-4) que origina midriasis (dilatación). En el margen pupilar, el músculo liso del esfinter está organizado en una banda circular con inervación parasimpática que, cuando se estimula, causa miosis (constricción). En el cuadro 65-2 se resumen el uso de fármacos para dilatar pupilas normales (esto es, para propósitos clínicos como examen del fondo), y para valorar la respuesta farmacológica de la pupila (como las pupilas asimétricas, o anisocoria, observadas ante síndrome de Homer o P"Pila de Adie). En la figura 65-5 se proporciona un diagrama de flujo para la valoración diagnóstica de anisocoria. Cuerpo ciliar. ,. Este tiene dos funciones muy especializadas en los ojos: secreción de humor acuoso por el epitelio del cuerpo ciliar y acomodación por el músculo ciliar. La porcióñ anterior del cuerpo ciliar, llamada parte plegada, está compuesta de 70 a 80 procesos ciliares con pliegues intrincados. La porción posterior es la parte plana. El músculo ciliar parece estar organizado en capas longitudinal, radial media y circular interna. La contracción coordinada de este aparato de músculo liso mediante el sistema nervioso parasimpático, hace que las zónulas que suspenden el cristalino se relajen, lo que permite que este último se haga más convexo y que se desvíe un poco hacia adelante. Este proceso, denominado acomodación, permite enfocar objetos cercanos, y puede bloquearse por medio de antagonistas colinérgicos muscarínicos, mediante el proceso llamado cicloplejía. La contraccióu del múscu-

neMO Simpático

cervical

fibras parasimpáticas

quiasma 6ptico -�!r"1

""'_�I-'._�d;; e�;1 nervio \!: ocular

tracto óptico--....,

a

de Edinger-Westphal y centro motor núcleos de Perlia en la corteza OCCipital

ganglio simpático

cervical superior

centro simpático

centro simpático

hipotalámico

Fig. 65-4. Inervtu:iti" de los ojos por los sistema nerviosos 41116"0-"'8S sinlpático (ti) i ]HIrasimpIÍtiCo'(b). (Adaptado, coir autorización de Jlybar y Kerr MuÍ!; 1984.)


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1730 Sección XVI Oftalmología

Cuadro 65-2. [fectos de fármacos sobre la pupila

Normal

Normal

Situación clínica

Síndrome de Homer

Síndrome de Homer preganglionar

Síndrome de Homer posganglionar

Pupila de Adie

Normal

Fármaco·

Simpaticomiméticos

Parasimpaticomiméticos

Cocaína al4 a 10%

Hidroxianfetamina al 1 %

Hidroxianfetamina al 1%

Pilocarpina al 0.05 a 0.1 %f

Opioides (por vía oral o intravenosa)

• Fármacos oflálmicos aplicados por via tópica, a menos que se señale otra vía.

Respuesta pupilar

Dilatación (midriasis)

Constricción (miosis)

Dilatación nula

Dilatación

Dilatación nula

Constricción

Pupilas puntiformes

t Este porcentaje de pilocarpina no se encuentra disponible en el comercio, y por lo general lo prepara el médico que administra la prueba o un faonacéutico. Esta prueba también requiere que no se efectúe manipulación previa de la córnea (es decir, tonometría para medir la presiÓn intraocular o pruebas de la sensación corncal), de modo que la integridad normal de la barrera corneal esté intacta. Las pupilas noonales no mostrarán respues-• ta a esta dilución débil de pilocarpina. Sin �mbargo, una pupila de Adie manifiesta una supersensibilidad por desnervación y. por ende, tiene capacidad de respuesta farmacodinámica a este agonista colinérgico diluido.

reacción adltCuada

--------t---;;;:;;;;;;;�-;:;.;;;;;-,)---------reacción

a la luz en n v.,ific. ,. ' •• cciÓn inadecuada, amboa ojo. • l. luz la IUl en un ojo rnts aniso·

,od. en la mh anisocoda s. comp.,. l. 1 o., .. -,'d.d }_--"en la Ul Que en .. , .n;soco,í •• n l. oscurid.d

q¡ "

,. ,,, , .n ,. luz ,. O"'r'd

JI busca """.so d. ,. dll.t.ción" d. l. pupil. mis ".qu.ñ. con

d., irís con l. I.mp." d.

lotol/""'s con luz ins· "retraso de la dila. t.nt.n ••

,;� __ :::h;.=n�d�;d�U�':'::�O:� parilial, de un sector

del esflnter del iris

no hay retr.so la dilataci6"'�:::�;;;;:::::::: tación" de la pupila

� -� J¡(" mh peQuefla $' .f.ctú. Uf/' prueba par. superl$8nsibilid.d .

co.llnirgicos con m.colil .1 2.5" o piloc.rpin •• 1 O., %

� pru.b. con coc.í·

n •• 2.10%

dilatacl6n de la pupila más pe. ambas pupilas Quei\, no se dilata

pruebe con hidrOJli.nfet.min.

.,1%

reacci6n aUerldl a l,lul pero sin par'lisis de un

sector del esfinter del iris ni daformaci6n del estroma

el esfínter no es supersensible

+

dilatación d;""",;ó, nula pru.1uI P'" bloqu.o .ntlcolinill/ico con

pilocarpin •• 1 ,,,

'0''''';''0;0', dio ,. pupila

Fíg. 65-5. Diagrama de flujo para valoración de an¡socor ;a.

el esfínter es 1

el iris permite tr.nsllumi· nación, el de la

pupila roto

(Reproducido, con autorización de Thompson, H.S., and PiIley. s.F.J. Surv. Ophthalmol. 1976,2/:45-48.)


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lo ciliar también ejerce tracción sobre el espolón escleral, y, en consecuencia, amplía los espacios dentro de la red trabecular. Este último efecto parece explicar al menos parte del efecto de disminución de la presión intraocular de parasimpaticomiméticos de acción tanto directa como indirecta. Cristalino. Es una estructura biconvexa transparente, que está suspendida, mediante zónulas, fibras colagenósas especializadas que emanan del cuerpo ciliar. El cristalino tiene aproximadamente \O mm de diámetro y está encerrado en una cápsula. La mayor parte del cristalino está compuesta de fibras derivadas de células epiteliales en proliferación localizadas bajo la porción anterior de la cápsula del cristalino. Esas fibras se producen de manera continua durante toda la vida.

Segmento posterior. Debido a las barreras anatómicas y vasculares para el acceso tanto local como sistémico, la administración de fármacos en el polo posterior del ojo es en particular desafiante. Esclerótica. La cubierta más externa de los ojos, la esclerótica, cubre la porción posterior del globo ocular. La superficie externa de la envoltura esclerótica está revestida por una cubierta vascular episcleral, por la cápsula de Tenon y por las conjuntivas. Los tendones de los seis músculos extraoculares se insertan en las fibras de colágena escleróticas superficiales. Muchos vasos sanguíneos perforan la esclerótica por medio de vasos emisarios para regar, así como drenar, el coroides, el cuerpo ciliar, el nervio óptico y el iris.

Dentro de la envoltura escleral, el coroides vascular nutre la parte externa de la retina mediante un sistema capilar en el coriocapilar. Entre la parte externa de la retina y el coriocapilar yacen la membrana de Bruch y el epitelio pigmentado retiniano, cuyas uniones estrechas proporcionan una barrera externa entre la retina y el coroides. El epitelio pigmentado retiniano tiene muchas funciones, entre ellas metabolismo de vitamim¡ A (cap. 63), fagocitosis de los segmentos externos de bastones, y múltiples procesos de transporte. Retina. Es una estructura delgada, transparente y altamente organizada, que consta de neuronas, células de la neuroglia y vasos sanguíneos. De todas las estructuras dentro de los ojos, la retina neurosensitiva se ha estudiado ampliamente (Dowling, 1987). La organización y propiedades bioquímicas singulares de los fotorreceptores han proporcionado un excel�nte modelo para investigar los mecanismos de transducción de señales (Stryer, 1987). La rodopsina se ha analizado intensamente a nivel de sus estructuras de proteínas y genes (Khorana, 1992). La gran cantidad de información disponible acerca de la rodopsina ha hecho de ella un excelente modelo para los receptores acoplados a proteína G (cap. 2). Esa comprensión detallada hace que el tratamiento dirigido de algunas de las enfermedades retinianas hereditarias sea muy factible.

Capitulo 65 Farmacología ocular 1731

Humor vítreo. Es un medio claro que constituye alrededor de 80% del volumen del ojo. Está compuesto de 99% de agua unida con colágena tipo n, ácido ilialurónico y proteoglucanos. El humor vítreo también contiene glucosa, ácido ascórbico, aminoácidos y diversas sales inorgánicas (Sebag, 1989). Se sabe muy poco acerca de la bioquímica molecular o la síntesis del humor vítreo. Nervio óptico. Es un nervio mielinizado que conduce las aferencias retinianas hacia el sistema nervioso central. Está compuesto de: 1) una porción intraocular, visible como el disco óptico de 1.5 mm en la retina, 2) una porción intraorbitaria, 3) una porción intracanalicular, y 4) una porción intracraneal. El nervio está envainado en las meninges de modo continuo con el cerebro. En la actualidad, la farmacoterapia de algunas neuropatías ópticas se basa en el tratamiento de la enfermedad fundamental. Por ejemplo,.Ia neuritis óptica puede tratarse con esteroides por vía intravenosa (Beck y col., 1992); el tratamiento médico de'la neuropatía óptica de origen glaucomatoso consta de disminución de la presión intraocular.

FARMACOCINETICA y TOXICOLOGIA DE COMPUESTOS TERAPEUTICOS

OFTALMICOS

Estrategias para administración de fármacos

Los factores que influyen sobre la biodisponibilidad de fármacos oculares incluyen el pH, la forma de sal del medicamento, diversas formas estructurales de un fármaco dado, la composición del vehículo, osmolalidad, tonicidad y viscosidad. En el cuadro 65-3 se esbozan las propiedades de diversas vías de administración oculares. Se han ideado diversos sistemas de administración para tratar oculopatías. Casi todos los fármacos oftálmicos se administran en soluciones acuosas. Para compuestos con solubilidad limitada, una forma en suspensión facilita la administración.

Varias formulaciones prolongan el tiempo que permanece un medicamento sobre la superficie de los ojos. Esas comprenden geles, ungüentos, insertos sólidos, lentes de contacto blandos y protectores de colágena. La prolongación del tiempo que permanece el compuesto en el fondo de saco facilita la absorción. Los geles oftálmicos (como gel de pilocarpina al 4%) liberan medicamentos mediante difusión después de erosión de polímeros solubles. Los polímeros que se utilizan incluyen éteres celulósicos, alcohol polivinílico, carbopol, poliacrilamida, anhrídrido polimetilvinil éter maleico, poloxámero 407 y ácido purónico. Los ungüentos regularmente contienen aceite mineral y una base de petrolato, y son útiles para suministrar antibióticos, ciclopléjicos o mióticos cuando se colocan parches en el ojo. Los insertos sólidos, como el OCUSERT PILO-20 y PILO-40, plantean la ventaja de proporcionar una


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Cuadro 65-3. Algunas caracterfsticas de las vias oculares de administración de fármacos·

Vía Patrón de absorción

Tópica Expedito, dependiendo de la fonnuIación

Inyecciones, subconjuntiyales, por debajo Sostenido de la cápsula de Tenon, y retrobulbares

Inyección intraocular (dentro de la cámara) Expediio

Inyección o dispositivo intravítreot Si evita la absorción, efecto local inmediato

• Véase en el texto una exposición más completa acerca de vias individuales.

Utilidad' especial

Conveniente, económica, relativamente segura

Infecciones del segmento anterior, antrstesia quirúrgica

Intervención quirúrgica del segmen,to anterior

Endo��mitis. retiniti�

Limitaciones y precauciones

Apego a la prescripción, efectos adversos

Toxicidad local, lesión hística

Toxicidad local

Toxicidad local, uso. quirúrgico

t Estudios cHnieos experimentales preliminares con el uso de los pollmeros alcohol poliviQilico y"acetato de etilenvinilo, han demostrado que el gancidovir puede suministrarse con eficacia mediante un dispositivo de liberación sostenida para tratar fetinitis relaciohada con citomegalovirus (Sanbom y, coL, 1992),

tasa de suministro ,del orden de cero mediante difusión de estado estable, En el suministro de orden cero, se libera fánnaco a una tasa constante hacia la película de lágrimas precorneal durante un periodo finito. Por ejemplo, el OCUSERT PILO-20 libera pilocarpina a un ritmo de 20 ,uglh. Ese método ayuda a reducir los efectos adversos de un compuesto como la pilocarpina; una gota única de una solución al 2% liberaría 20 mg con rapidez hacia los tejidos oculares. Si bien el suministro de fánnacos controlado por membrana plantea muchas ventajas, los pacientes a menudo tienen dificultades para colocar un inserto sólido en el fondo de saco y retenerlo, Asimismo, los insertos son costosos en comparación con las gotas oculares, Los lentes de contacto blandos y los protectores de colágena biodegradables, otros sistemas para el suministro de fánnacos durante un periodo prolongado, también protegen a la córnea y facilitan la cicatrización epitelial.

Farmacocinética

La teoría fannacocinética clásica basada en estudios de medicamentos administrados de manera sistemática (cap. 1), no se aplica por completo a todos los fánnacos oftálmicos (Schoenwald, 1993; DeSantis y Patil, 1 994), Si bien el destino de la utilización de fánnacos en los ojos está detenninado por principios similares de absorción, distribución, metabolismo y excreción, las vías de administración alternativas, además de la oral e intravenosa, introducen otras variables en el análisis de compartimientos (cuadro 65-3 y fig, 65-6). Los medicamentos oftálmicos se aplican por vía tópica con el uso de diversas fonnulaciones. Los medicamentos también pueden· administrarse por medio de inyección subconjuntival, por debajo de la cápsula de Tenon, y retrobulbar (cuadro 65-3). Las inyecciones perioculares se utilizan- con frecuencia para anestesia, y a vece� para administración de corticosteroides. Los anti-

bióticos pueden administrarse por vía subconjuntival para prolongar el periodo de liberación hacia el segmento anterior del ojo, o para intentar aumentar las concentraciones intraoculares del medicamento por medio de una vía de absorción transesclerótica. El 5-f1uorouracilo, un antimetabolito y antiproliferativo, puede administrarse por vía subconjuntival para retrasar la proliferación de fibroblastos relacionada con cicatrización después de intervención quirúrgica para corregir glaucoma. Las inyecciones de antibióticos por vía intraocular (esto es, intravítrea), se consideran ante endoftalmitis, un proceso infeccioso en el globo ocular, Las sensibilidades de los microorganismos a los antibióticos, y el umbral de toxicidad retiniana pneden ser casi iguales para algunos antibióticos; en consecuencia, 'las dosis de éstos inyectadas por vía intravítrea deben titularse con sumo cuidado.

Al contrario de estudios fannacocinéticos clínicos acerca de medicamentos sistémicos respecto a los cuales se recolectan datos con relativa facilidad a partir de muestras de sangre, la obtención de muestras de tejido y líquido del ojo humano plantea riesgo importante. En consecuencia, se estudian modelos de animales para proporcionar datos fannacocinéticos acerca de fánnacos oftálmicos. Por lo general, se utilizan conejos para esos estudios (véase en McDonald y Shadduck, 1977, una comparación de la toxicidad, la anatomía y la fisiología de los sistemas oculares de seres humanos y de conejos).

Absorcjón. Después de instilación de un medicamento por vía tópic� la tasa y la magnitud de la absorción están determinadas por los factores que siguen: el tiempo que el fármaco permanece en el fondo de saco y la película de lágrimas prec6rnea (también conocido como tiempo de residencia); la eliminación por medio del drenaje naso lagrimal; la unión del medicamento a las proteínas de las lágrimas; el metabolismo del compuesto por, las 'Proteínas de las lágrimas e hísticas, y la difusión a' través de la córnea y la conjuntiva (Lee, 1993). El tiempo-de residencia de un fármaco puede prolongarse por cambios de 'la formulación. El


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drenaje naso lagrimal puede ser una consideración de importancia de la absorción sistémica de antagonistas (J-adrenérgicos. así como de colinérgicos y anticolinérgicos. La absorción a partir de la mucosa nasal evita el denominado efecto de primer paso por el hígado (cap. J); en consecuencia, los medicamentos tópicos pueden causar efectos adversos sistémicos importantes, en especial cuando se administran de manera crónica. En la figura 65-6 se muestran de manera esquemática las posibles vías de absorción de un fármaco oftálmico después de aplicación en el ojo por vía tópica. En el cuadro 65-4 se resumen las concentraciones plasmáticas de algunos medicamentos tópicos que se aplican con frecuencia en adultos voluntarios saludables y pacientes. Esas concentraciones de fármacos deben considerarse en ténninos de toxicidades potenciales en sujetos con arritmias cardiacas, asma, enfisema e insuficiencia cardiaca congestiva.

La absorción transcómea y transepitelial son las vías deseadas para obtener efectos farmacológicos oculares locaJizados. El periodo entre la instilación del fármaco y su aparición en el humor acuoso está definido como el tiempo de retraso. El gradiente de concentración del fármaco entre la película de lágrimas y la córnea y el epitelio conjuntival, proporciona la fuerza impulsora para la difusión pasiva a través de esos tejidos. Otros factores que influyen sobre la capacidad de difusión de un medicamento son el tamaño de la molécula, la estructura química y la configuración estérica. La penetración de un medicamento por

I LAGRIMAS

I

I _t

CORNEA 1 ... •

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O;;;R.:......I1 • ACUOSO •

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CONJUNTIVA • 1 •

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L.. __ -:-_-.1. CILIAR 1

.. f ff I CIRCULAClON SISTEMlCA I fig. 65-6. Posibles vías de absorción de un fármaco oftálmico después de aplicación tópica en el ojo.

Las Oechas negras continuas representan la vía corneal; las flechas azules punteadas representan la via conjuntivallescleral; la línea negra punteada representa l a vía de absorción naso lagrimal. (Adaptado, con autorización de Chien et al., Curr Eye Res., 1990,9:1051-1059).


vía transcomeal se conceptual iza mejor como un proceso de solubilidad diferencial; puede considerarse a la córnea como una estructura trilaminar de "grasa-agua-grasa" que corresponde a las capas epitelial, de estroma y endotelial, respectivamente. El epitelio y el endotelio representan barreras para sustancias hidrófilas; el estroma es una barrera para compuestos hidrófobos. Por ende, un fánnaco con propiedades tanto hidrófilas como Iipófilas es más idóneo para la absorción transcómea.

La penetración del medicamento en los ojos es aproximadamente lineal, relacionada con su concentración en la película de lágrimas. Ciertos estados morbosos también pueden alterar la penetración del medicamento. En experimentos, es posible investigar la utilidad clínica potencial de los fármacos al valorar sus coeficientes de permeabilidad cornea!. Esos datos farmacocinéticos combinados con el coeficiente de partición de octanoU agua (para medicamentos lipófilos) o el coeficiente de distribución (para fármacos ionizables), proporcionan una relación parabólica que es un parámetro útil para predecir la absorción ocular (fig. 65-7, A Y B). Esos estudios in vitro eliminan otros factores que influyen sobre la absorción comeal, como la frecuencia de parpadeo, la dilución por el flujo de lágrimas, el drenaje nasolagrimal, la unión del medicamento a proteínas y tejidos, y la absorción transconjuntival; en consecuencia, esos estudios tienen limitaciones para predecir la absorción de fármacos oculares in vivo.

Distribución. Los compuestos administrados por vía tópica pueden sufrir distribución sistémica mediante absorción por la mucosa nasal, o distribución ocular local por medio de absorción transcomeal/transconjuntival. Después de absorción transcomeal, el fánnaco se acumula en el humor acuoso, y después se distribuye hacia otras estructuras intraoculares, así como en potencia hacia la circulación sistémica mediante la vía de la red trabecular (fig. 65-3, 8). La unión de ciertos fármacos a melanina es un factor de importancia en algunos compartimientos oculares. Por ejemplo, el efecto midriático de los. agonistas aadrenérgicos es de inicio más lento en voluntarios humanos con iris con pigmentación oscura, en comparación con clara (Obianwu y Rand, 1965). En conejos, la atropina marcada con elementos radiactivos se une de manera importante a los gránulos de melanina en iris de animales no albinos (Salazar y col., 1976). Este dato se correlacionó con el hecho de que el efecto midriático de la atropina dura más en conejos no albinos que en los albinos, y sugirió que la unión de fármaco y melanina es un reservan o potencial para la liberación sostenida de medicamentos. Otra consideración de importancia clínica para la unión entre fármacos y melanina comprende el epitelio pigmentado retiniano. En este último, la acumulación de cloroquina (caps. 40 y 64) causa una lesión retiniana tóxica conocida como maculopatía en "ojo de toro", que se relaciona con decrementQ de la agudeza visual.

Metabolismo. La biotransfonnación enzimática de fánnacos oculares puede ser importante, puesto que los tejidos locales en

¡los ojos expresan diversas enzimas, entre ellas esterasas, oxido� reductasas, enzimas lisosómicas, peptidasas, glucurónido y

lsulfilto transferasas, enzimas conjugadoras de glutatión, catecolO-metil-transferasas, monoaminooxidasa, y corticosteroide f3-hidroxilasa (Lee, 1992). Las eslerasas han despertado interés par· ticular debido a la creación de profánnacos para aumentar la permeabilidad de la córnea; por ejemplo, el clorhidrato de


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Cuadro 65-4. Concentraciones plasmáticas máximas y luego de transcurrida una hora, de diversos fármacos oftálmicos después de una aplicación única por via tópica

en seres humanos·

Concentración plasmática una Concentración hora después de la aplicación. plasmática máxima,

Fármaco

Timolol Tiinolol Levobunolol

Atropina Ciclopentolato �scopolamina Fenilefrina

Betametasona

Dosis. pg

150' lOO

250t 500t 400

300 + 300 100

1 250t 5 000 25t 50t

... Volumen de gotas oculares de 40 #1.

ng/ml ng/ml (tiempo)

I k NDt 0.5 0.7 (30 min)

0.2 a 0.3 NO 0.4 a 0.6 ND

0.4 0.9 (8 min) 3.3 8.3 (5 a 15 min) 0.2 . 0.5 (8 min) 0.2 3.0 (10 min) 1.7 10.2 (10 min) 0.2 0.2 (3 h) 0.5 0.5 (30 min)

t Volumen de gotas oculares no especificado, se estiman 30 #1. l ND, no detenninado. FUENTE: Reproducido, con autorización de Salminen, 1990.

dipivefiina es un profánnaco para la adrenalina para tratamiento de glaucoma (Mandell y col., 1 978). Los fármacos oculares aplicados por vía tópica quizá se eliminan en el hígado y los riñones después de absorción sistémica.

Toxlcologi.. A partir del análisis de compartimientos que se muestra en la figura 65-6, queda de manifiesto que todos los

A

-4.0

-4.5

-5.0

-5.5

progutercna testoltarona

fluorometolona I acetato de predniSOIOni I hidrocortisona

I •

i I �'.taIO d ••

r de:;:��¡�::::on8 r cortexolona

8cetónido de triamcinolona

dexamatesona

medicamentos oftálmicos se absorben en potencia hacia la circulación sistémica, de modo que pueden sobrevenir efectos adversos sistémicos indeseables. Casi todos los fármacos oftálmicos se liberan localmente en el ojo, y los efectos tóxicos locales en potencia se deben a reacciones de hipersensibilidad o efectos tóxicos directos sobre la córnea. En las gotas oculares y las soluciones para lentes de contacto suelen utilizarse preservadores

B -3.5

-4.5

-5.5

metoprolol

sotalol • l I�VOb'OOIOI timolol

/ .,.b,lolol

/T I nadolol

_6.0 1-___ .. p��.:;d;;.n:;;;�.:;'.:;on.:;.�

--_..---�-- -6.5 �Li-.:; .

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;;;�;;" __ "I __ ""I"" __ "1 __ "',:-O 1 2 3 4

LOGARITMO DEL COEFICIENTE DE PARTICION -2 -1 O 1 2 3

LOGARITMO DEL COEFICIENTE DE PARTICION

Fig. 65-7. Ejemplos de coeficiente logarítmico de partición de permeabilültul para (A) esteroides y compuestos relacionados y (B) antagonistas de los receptores I-adrenérgicos. Véase una exposición adicional en el texto. (Tomado de Schoenwald y Ward. 1. Pharmacol. Sci. 1978, 67:786-788. [steroids, re/aled compounds]. and Schoenwald and Huang. J. Pharmacol. Sci., 1983, 72:/266-J272. [jJ-adrenergic receptor antagonistsj. Con autorización de la American Pharmaceutical Association.)


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como cloruro de benzalconio, clorbutanol, quelantes y timerosal por su eficacia antimicrobiana. En particular, el cloruro' de benzalconio puede causar una queratopatía punteada o queratopatia ulcerosa tóxica (Grant y Schuman, 1 993). Otras reacciones oculares incluyen conjuntivitis, blefaroconjuntivitis y dermatitis periocular.

APLICACIONES TERAPEUTICAS y DIAGNOSTICAS DE FARMACOS

EN OFTALMOLOGIA

Quimioterapia de enfermedades microbianas en los ojos

Antibacterianos_ Consideraciones generales, Se han formulado diversos antibióticos antibacterianos para uso ocular tópico (cuadro 65-5). En capítulos precedentes se han presentado en detalle las propiedades farmacológicas, las estructliras y la cinética de . medicamentos individuales. La selección apropiada de un antibiótico y de la vía de administración dependen del examen clínico y de los resultados del cultivo y el antibiograma. También se dispone de antibióticos con formulación especial para infecciones oculares graves como úlceras corneales o queratitis y endoftalmitis. La preparación de soluciones enriquecidas exige que el farmacéutico esté familiarizado con la preparación estéril de medicamentos oculares. Aplicaciones terapéuticas_ Las enfermedades infecciosas de la piel, los párpados, la conjuntiva y el sistema excretor lagrimal se encuentran con regularidad en la práctica clínica. Las infecciones de la piel periocular se dividen en celulitis preseptal y postseptal, u orbitaria. Dependiendo de la situación clínica (esto es, traumatismo previo, sinusitis, edad del enfermo, estado de inmunosupresión relativa), se administran antibióticos por via oral o parenteral.

La dacriocistitis es una infección del saco lagrimal. En lactantes y niños, la enfermedad suele ser unilateral, y consecutiva a una obstrucción del conducto nasolagrimal. El médico debe conocer la diversa flora en potencia patógena, por ejemplo, Haemophilus influenzae, y el riesgo de celulitis orbitaria. En adultos, la dacriocistitis y las infecciones canaliculares pueden depender de Staphylococcus aureus, Streptococcus sp, Candida sp, y Actinomyces israelii.

Los procesos infecciosos de los párpados comprenden orzuelo y blefaritis. Un orzuelo es una infección de las glándulas de Meibomio, Zeis o Moll, y de los márgenes del párpado. La bacteria causal típica es Staphylococcus aureus, y el tratamiento habitual consta de compresas calientes y ungüento antibiótico por vía tópica. La blefaritis es un proceso inflamatorio bilateral frecuente de los párpados, caracterizado por irritación y ardor, y por lo general depende de un Staphylococcus sp. La higiene local es

Capítulo 65 Farmacología ocular 1735

la piedra angular del tratamiento; con frecuencia se utilizan antibióticos por vía tópica, por lo general en forma de ungüento, en particular cuando la enfermedad se acompaña de conjuntivitis y queratitis.

La enfermedad ocular más frecuente en todo el mundo, la conjuntivitis, es un proceso inflamatorio de las conjuntivas, cuya gravedad varía desde hiperemia leve hasta secreción purulenta intensa. Las caus.as de la conjuntivitis comprenden · microorganismos patógenos infecciosos, reacciones mediadas por factores inmunitarios, sustancias químicas/fármacos, enfermedades sistémicas relacionadas, y neoplasias de las conjuntivas o los párpados: Los microorganismos infecciosos que se informan con mayor frecuencia: son Neisseria sp, Streptococcus pneumoniae. Haemophilus sp; Staphylococcus aureus, Moraxella lacunata, Chfamydia sp, adenovirus, virus del herpes simple, enterovirus, virus coxsackie, virus del sarampión, virus de la varicela-zoster, y virus de la vacuna-viruela. Las rickettsias, hongos y parásitos, en forma tanto de quistes como de trofozoítos, son causas raras de conjuntivitis. El tratamiento eficaz se basa en la selección de la antibioticoterapia apropiada contra una bacteria patógena causal dada. Sin embargo, a menos que se sospeche un microorganismo causal raro, la conjuntivitis bacteriana se trata al principio de manera empírica, sin la obtención de un cultivo.

La queratitis, o úlcera comeal, puede ocurrir a cualquier nivel de la córnea, por ejemplo, epitelio, subepitelio, estroma o endotelio. Se han aislado muchos agentes, entre ellos bacterias, virus, hongos, espiroquetas, así como quistes y trofozoítos. En formas agresivas de queratitis bacteriana, es esencial el tratamiento empírico e intensivo, inmediato, con antibióticos/antivirales, para evitar ceguera por perforación de la córnea; los resultados del cultivo y de las pruebas de sensibilidad deben guiar la elección final del medicamento.

La endoftalmitis es un proceso inflamatorio, y por lo general infeccioso, en potencia grave y devastador, del segmento posterior del ojo. Regularmente se origina por bacterias, hongos o, a veces, espiroquetas. El caso típico ocurre durante el posoperatorio temprano (después de intervención quirúrgica de cataratas, glaucoma, córnea o retina, u otras cirugías), luego de traumatismos o por siembra endógena en el huésped con alteraciones inmunitarias. El tratamiento expedito por lo general comprende vitrectomía (es decir, extirpación quirúrgica especializada del humor vítreo), y administración empírica de antibióticos por vía intravítrea para tratar sospecha de infección por bacterias u hongos (Peyman y Schulman, 1994; Meredith, 1994). En casos de siembra endógena, lo más seguro es que los antibióticos por vía parenteral tengan una participación en la eliminación de la fuente infecciosa. Empero, no se encuéntra bien establecida la eficacia de los antibióticos por vía sistémica ante traumatismos o durante el posoperatorio. A últimas fechas se llevó a cabo un estudio multicéntrico para determinar si la intervención temprana con una


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Cuadro 65-5., Antibacterianos tópicos disponibles en el comercio para uso oftálmico·

Nombre genérico'

(Nombre comercial)

Bacitracina, zinc (Ax.-TRACIN)

Cloranfenicol (AK-CHLOR, CHLOROMYCETIN, CHLOROPTlC. OcuCHLOR)

Clorhidrato de clortetraciclina (AUREOMYCIN)

Clorhidrato de ciprofloxacina (CIWXAN)

Eritromicina (AK.-MYCIN', ILOTYCIN)

Sulfato de gentamicipa (GARAMYCIN, GENaTIC, GENT-AK. GENTACIDlN)

Norfloxacina (CHIBROXIN)

Sulfacetamidá sódica (AK-SULF, BLEPH-IO. CETAMIDE, SULF-IO, IsoPTO CETAMIDE, OPHTHACET, SULAMYD SODlUM)

Sulfisoxazol diolamina (GANTRISIN)

Combinaciones de polimixina Si

Clorhidrato de tetraciclina (ACHROMYCIN)

Sulfato de tobramicina (TOSREX)

Formu/aciónt

Ungüento con 500 U/g

SóluCión al 0.5% ' UngüentCt al 1 %

Ungüento al 1 %

Solución al 0.3%

Up.güento al 0.5%

Solución al 0.3% Ungüento al 0.3%

Solución al 0.3%

Solución al lO, 15 Y 30% Ungüento al 10%

Solución al 4% Ungüe?to al 4%

Varias soluciones Varios ungüentos

Solución al 1 %

Solución al 0.3% Ungüento al 0.3%

Toxicidadt

H

H, DS

H

H,QC

H

H

H

H,DS

H,DS

H

H

Indicaciones para uso,

Conjuntivitis, blefaritis

Conjuntivitis, queratitiS


Conjuntivitis, queratitis

Blefaritis, conjuntivitis

Conj,untivitis. blefaritis, queratitis

Conjuntivitis

Conjuntivitis, blefaritis, queratitis





• En el Physician 's Desk Referencefor Ophthalmqlogy, que se pub1ica cada año, aparece información especifica en cuanto a posificaci6n, formulación y �ombres comerciales.

t Abreviaturas: H, hipersensibilidad; DS, discrasia sanguinea; QC, qileratopatia cristalina. t La polimixina B está formulada para suministro en combinaci6n con bacitracina, neomicina, gramicidina, oxitetraciclina o trimetoprim. Véase también

una exposición adicional respecto a esos antibacterianos en los capítulos 44 a 47.


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vitrectomía en contraposición con una punción en el hu· mor vítreo, ambas antibióticos por vía intravítrea, y complementadas con antibióticos por vía intravenosa o sin ellos, influye sobre el resultado final (Endophthalmitis Vitrectomy Study, 1993).

Antivirales. Consideraciones generales. La epidemia de SIDA, y el surgimiento de otros huéspedes con alteraciones inmunitarias (como los receptores de trasplantes de órgano, o pacientes que reciben quimioterapia por enfermedades malignas), han estimulado la investigación en virología. El desafio de la investigación de antivirales se relaciona con

' la comprensión y el enfoque de fenómenos

moleculares comprendidos en la adherencia viral, eliminación de la cubierta, la replicación en células huésped y propiedades biológicas específicas de las células y los virus. En el cuadro 65-6 se resumen los diversos antivirales que se utilizan en la actualidad en oftalmología (véanse las fórmulas estructurales, y más detalles acerca de esos compuestos en el capítulo 50). Aplicaciones terapéuticas. Las indicaciones primarias para el uso de antivirales en oftalmología son queratitis viral, herpes zoster oftálmico y retinitis (Teich y col., 1992; Pavan-Langston, 1994; Pinnolis y col., 1994; Blumenkranz y col., 1 994). La conjuntivitis viral causada por adenovirus por lo general tiene evolución autolimitada, y típicamente se trata por medio de alivio sintomático de la irritación.

La queratitis viral, una infección de la córnea que puede afectar el epitelio o el estroma, depende con mayor frecuencia de virus del herpes simple tipo 1 , así como de virus de la varicela-zoster. Las causas virales menos frecuentes


comprenden virus de Epstein-Barr y citomegalovirus. Cuando se da tratamiento tópico para queratitis viral, hay un margen muy estrecho entre la actividad antiviral tópica terapéutica y el efecto tóxico en la córnea. Por ende, se requiere vigilancia muy estrecha de esos enfermos.

E! herpes zos/er oftálmico es una reactivación latente de una infección por virus de la varicela-zoster en la primera división del par craneal trigémino. El acic\ovir por vía sistémica es eficaz para disminuir la gravedad del herpes zoster oftálmico y las complicaciones del mismo (Coba y col., 1986). En la actualidad, no hay preparaciones oftálmicas de acic\ovir aprobadas por la Food and Drug Administration, aunque se dispone de un ungüento oftálmico para uso en investigación.

La retinitis viral puede originarse por virus del herpes simple, citomegalovirus, adenovirus y virus de la varicela-zoster. El tratamiento regularmente comprende administración de antivirales por vía parenteral a largo plazo. El estudio multicéntrlco Foscarnet-Gancic\ovir Cytomegalovirus Retinitis Trial se suspendió después de que análisis preliminares revelaron que los pacientes tratados con gancic\ovir tuvieron mortalidad mucho más alta 'l.ue quienes recibieron foscarnet (Studies of Ocular Complications of AIDS Research Group, AIDS Clinical Trials Group, 1 992). Se ha encontrado que la administración de ganciclovir por vía intravítrea es una alternativa eficaz para la vía sistémica (Sanborn y col., 1992).

Antimicóticos. Consideraciones generales. Los antimicóticos disponibles se basan en tres clases químicas: los polienos (anfotericina B, natamicina, nistatina y otros), los

Cuadro 65·6. Antlvlrales para uso oftálmico·

Nombre genérico (Nombre comercial)

Idoxuridina (HERPLEx)

Trifluridina (VIROPTlC)

Vidarabina (VIRA-A)

Aciclovir (ZOVIRAX)

Foscarnet (FOSCAVIR)

Ganciclovir (CVTOVENE)

Vía de administración

Tópica (solución al 0.1%)

Tópica (solución al 1 %)

Tópica (ungüento al 3%)

Oral (tabletas de 200 rng)

Intravenosa Intravitrea

Intravenosa Intravitrea

• Véanse más detalles en el capítulo 50. Abreviaturas: QP. queratopatía punteada; H, hipersensibilidad.

Toxicidad ocular

QP, H

QP, H

QP. H

Indicación para uso

Queratitis por herpes simple

Queratitis por herpes simple

Queratitis por herpes simple Conjuntivitis por herpes simple

Herpes zoster oftálmico Queratitis por herpes simple

Retinitis por citomegalovirus

Retinitis por citomegalovirus


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1738 Sección XVi Oftalmología

imidazoles (como clotrimazol, econazol, ketoconazol, miconazol y tiabendazol), y las pirimidinas fluoradas (flucitosina y demás). Muchos otros compuestos han sido objeto de pruebas en cuanto a actividad antimicótica, pero no se dispone de datos suficientes acerca del tratamiento de micosis de seres humanos. En el capítulo 49 se presentan las propiedades farmacológicas y las estructuras de los antimicóticos disponibles. La natamicina (NATACYN), preparada como una suspensión oftálmica, tiene la estructura química que sigue:

HO

HOOC

�CH30 0

H HO NH,

HO H H H

o

o CH,

NATAMICINA

Otros antimicóticos pueden prepararse de manera especial para las vías de administración tópica, subconjuntival o intravítrea (cuadro 65-7 y cap. 49). Aplicaciones terapéuticas. Al igual que con las micosis sistémicas, la incidencia de micosis oftálmicas ha aumentado con el número cada vez mayor de huéspedes con alteraciones inmunitarias. Las indicaciones oftálmicas para antimicóticos comprenden queratitis micótica, escleritis, endoftalmitis, mucormicosis y canaliculitis (Behlau y Baker, 1 994). La selección de fármacos se basa en la identificación de los hongos patógenos y, si están disponibles, en los datos en cuanto a sensibilidad.

Fármacos contra protozoarios. Consideraciones generales. Las infecciones parasitarias que afectan los ojos por lo general se manifiestan como una forma de uveítis, proceso inflamatorio de los segmentos anterior o posterior, y con menor frecuencia como conjuntivitis, queratitis y retinitis. Aplicaciones terapéuticas. En Estados Unidos, las infecciones por protozoarios que se encuentran con mayor frecuencia comprenden Acanthamoeba y Toxoplasma gondii. En usuarios de lentes de contacto, que presentan queratitis, debe sospecharse fuertemente la presencia de Acanthamoeba (Poggio y col., 1989). El tratamiento por lo general consta de una combinación de antibióticos tópicos, como sulfato de polimixina B, bacitracina zinc y sulfato de neomicina (NEOSPORIN y otros preparados), y a veces un imidazol (clotrimazol, miconazol, ketoconazol u otros). En el Reino Unido, las diamidinas aromáticas (esto es, isetionato de propamina en formas tanto acuosa como en

ungüento por vía tópica, BROLENE), se han utilizado con bueno,s resultados para tratar esta queratitis infecciosa relativamente resistente (Wright y col., 1985).

La toxoplasmosis puede presentarse como una uveítis posterior (retinocoroiditis focal, papilitis, vitritis, retinitis u otras infecciones), o en ocasiones como una uveítis anterior. El tratamiento está indicado cuando las lesiones inflamatorias afectan la mácula, y ponen en peligro la agudeza visual central. Se han recomendado varios regímenes con el uso concurrente de esteroides por vía sistémica: 1) pirimetamina, sulfadiazina y ácido folínico; 2) pirimetamina, sulfadiazina, clindamicina y ácido folínico; 3) sulfadiazina y clindamicina; 4) clindamicina, y 5) trimetoprim-sulfametoxazol, con clindamicina o sin ella (Engstrom y col., 199 1 ; Opremcak y col., 1992).

Otras infecciones por protozoarios (como giardiasis, leishmaniasis y paludismo) y helmintos, son menos frecuentes en los ojos en Estados Unidos (DeFreitas y Dunkel, 1 994). Para infecciones parasitarias seleccionadas puede estar indicado el tratamiento farmacológico por vía sistémica, así como vitrectomía.

Aplicación ocular de fármacos que tienen efectos en el sistema nervioso autónomo

Consideraciones generales. Las propiedades farmacológicas generales de estos compuestos se comentan de manera extensa en los capítulos 6 a 10. En el cuadro 65-8 se resumen los medicamentos que tienen efectos en el sistema nervioso autónomo, usados en oftalmología, así como las respuestas (es decir, midriasis y cicloplejía) a antagonistas colinérgicos muscarínicos.

Aplicaciones terapéuticas. Los fármacos que tienen efectos sobre el sistema nervioso autónomo se usan de manera extensa para propósitos diagnósticos y quirúrgicos, así como para tratar glaucoma, uveítis y estrabismo. Glaucoma. En Estados Unidos, el glaucoma es la principal causa de ceguera en afroestadounidenses, y la tercera causa principal en caucásicos. El glaucoma, que se caracteriza por ahuecamiento del nervio óptico y pérdida del campo visual, progresivos, ha suscitado alteraciones visuales en 80 000 estadounidenses, y al menos dos millones tienen la enfermedad (American Academy of Ophthalmology, 1992). Los factores de riesgo vinculados con daño de nervios de origen por glaucoma incluyen aumento de la presión intraocular, antecedentes familiares de glaucoma, ascendencia afroestadounidense, miopía e hipertensión. La producción de humor acuoso y la regulación del mismo se comentaron en una sección anterior de este capítulo. Si bien las presiones intraoculares en particular altas (de más de 30 mm Hg), por lo general conducirán a daño del nervio óptico, el nervio óptico de ciertos enfermos parece ser capaz de tolerar presiones intraoculares de 25 a 29 mm


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Cuadro 65-7 Antimicóticos para uso oftálmico*

Clase de fármacos/fármaco Método de administración Indicaciones para uso

Polienos Anfotericina B

Natamicina

Solución tópica al 0.1 a 0.5% Inyección subconjuntival de 0.8 a 1 rng Inyección intravítrea de 5 J.lg Suspensión tópica al 5%

Queratitis micótica, endottalmtUs

Blefaritis micótica, conjuntivitis, queratitis

Imidazoles Clotrimazol

Econazol Fluconazol Ketoconazol Miconazol

Solución y suspensión tópica al 1 % Inyección subconjuntival de 5 a 10 mg Suspensión y ungüento tópicos al 1 % Suspensión tópica al 2 %

Queratitis micótica

Queratitis micótica Queratitis micótica Queratitis micótica Suspensión tópica al 1 %

Solución y suspensión tópicas al 1 % Inyección subconjuntival de 5 a 10 mg Inyección intravítrea de 0.25 mg

Queratitis micótica, endoftalmitis

Pirimidinu!>· Flucitosina Solución tópica al 1 % Queratitis micótica

• Sólo la natamicina (NATACYN) está disponible en el comercio para uso oftálmico. Los otros antimicóticos deben fonnularse para el método de administración dado. En el Physicians ' Desk Reference lar Ophthalmalagy aparece más infonnación respecto a dosificación.

Véase una exposición adicional de esos antimicóticos en el capitulo 49.

Hg. Esos pacientes se denominan hipertensos oculares, y se encuentra en proceso un estudio multicéntrico prospectivo para determinar si el tratamiento médico temprano para disminuir la presión intraocular, evitará o no el daño del nervio óptico por glaucoma. Otros individuos presentan daño progresivo del nervio óptico por glaucoma a pesar de tener presiones intraoculares dentro del llamado límite normal, y esta forma de enfermedad a veces se denomina glaucoma con tensión normal o tensión baja. Aun así, en la actualidad, no se entienden los procesos fisiopatológicos comprendidos en el daño del nervio óptico por glaucoma y la relación con la dinámica del humor acuoso.

Los tratamientos médicos actuales se dirigen a disminuir la producción de humor acuoso en el cuerpo ciliar, y a aumentar el flujo de salida de este líquido desde las estructuras en los ángulos. El aumento agudo de la presión intraocular causado por glaucoma por cierre de ángulo se trata con antagonistas ¡3-adrenérgicos por vía tópica, pilocarpina en concentraciones bajas (o Si:a, no más de 2%, puesto que las concentraciones más altas pueden causar aumento del bloqueo pupilar, y agravar el glaucoma agudo), apraclonidina, acetazolamida por vía intravenosa u oral, y quizá se requiera un compuesto osmótico por vía oral o intravenosa. El incremento notorio y repentino de la presión intraocular que sobreviene ante glaucoma agudo de ángulo cerrado puede alterar la función de bombeo del endotelio corneal, lo que conduce a edema de la cornea. Parte del objetivo de la intervención farmacológica es normalizar la córnea para ayudar al suministro del tratamiento definitivo de este trastorno. Una vez que el ataque se "suspende", puede practicarse una iridotomía curativa con láser.

Como advertencia mencionada en otros capítulos, y que aparece en las etiquetas de aviso de varios medicamentos, los anticolinérgicos, los simpaticomiméticos y los antihistamínicos pueden inducir glaucoma agudo de ángulo cerrado en ojos con predisposición de origen anatómico. Aun así, en esas etiquetas de aviso, no se especifica el tipo de glaucoma. y se produce an siedad indebida entre pacientes que tienen la forma de glauc ma de ángulo abierto, y que no necesitan preocuparse respecto a la administración de esas clases de fármacos. No obstante, en ojos susceptibles, estos compuestos pueden conducir a dilatación parcial de la pupila y a un cambio de los vectores de fuerza entre el iris y el cristalino; en consecuencia, el humor acuoso no puede pasar por la pupila desde la cámara posterior hacia la anterior. El resultado puede ser un incremento de la presión en la cámara posterior, lo que origina que la base del iris ejerza presión contra la pared del ángulo, con lo que se cierra el ángulo de filtración y aumenta mucho la presión intraocular.

Para el tratamiento médico de glaucoma de ángulo abierto, el proceso de selección de una clase de medicamentos y de un tratamiento combinado en particular depende de la salud, la edad y el estado de los ojos del enfermo. Algunos principios generales prevalecen en el tratamiento de pacientes: 1) los individuos jóvenes por lo general no toleran el tratamiento miótico a consecuencia de visión borrosa por miopía inducida; por ende, en esas personas regularmente es preferible el sistema de administración OCUSERT; 2) el asma y el enfisema pulmonar obstructivo crónico, al tener un componente broncospástico, son contraindicaciones relativas para el uso de antagonistas ¡3-adrenérgicos por vía tópica, debido al riesgo de efectos adversos importantes a consecuencia de absorción sistémica mediante el sistema nasolagrimal; 3) las arritmias cardiacas (esto es, bradicardia y bloqueo cardiaco) y la insuficiencia cardiaca congestiva, también son contraindicaciones relativas por razones similares; 4) los an-


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Cuadro 65-8. Fármacos para uso oftlilmico que tienen efectos en el sistema nervioso autónomo*

Clase de fármaco (Nombre comercial)

Agonistas co/inérgicos

Acetilcolina (MIOCHOL)

Carbacol (MIOSTAT, ISOPlO CARBACHOL)

Pilocarpina (AKARPINE, ISOPlO CARPINE,

OCUSERT-PILO, PICAR, PrLAGAN, PILOPINE-HS GEL,

PILOPT1C, PILOSTAT, STORZINE)

Fármacos antico/inesterasa

Fisostigmina (lSOPTO ESERINE, ESERINE)

Demecario (HUMORSOL)

Ecotiofato (PHOSPHOUNE ¡OOIDE)

Isoflurofato (FLOROPRYL)

Antagonistas muscarinicos

Atropina (ATR1POSOL, A TROPINE-CARE. IsoPTO ATROP1NE)

Escopolamina (lSOPTO HYOSCINE)

Homatropina (IsoPTO HOMATROPINE)

Ciclopentolato (AK-PENTOLATE, CYCLOGEL)

Tropicamida (MVDRIACYL, TROPICACYL)

Simpaticomiméticos

Dipivefrina (PROPINE)

Formulación

Solución al 1 %

Solución al 0.01 a 3%

Solución al 0.25 a 10%, gel al 4%, 20, 40 .uglhora, unidades

Solución al 0.25 y 0.5% Ungüento al 0.25%

Solución al 0.25 y 0.5%

Solución al 0.03 a 0.25%

Solución al 0.025%

Solución al 0.5 a 3% Ungüento al 0.5 y 1%

Solución al 0.25%

Solución al 2 y 5%

Solución al 0.5, l Y 2%

Solución al 0.5 y 1%

Solución al 0.1 %

Indicaciones para uso

Uso intraocular para miosis durante intervención quirúrgica

Uso intraocular para miosis durante operaciones. glaucoma

Glaucoma

Glaucoma, esotropia de acomodación, infestación de las pestañas por piojos y ácaros

Glaucoma, esotropia de acomodación

Glaucoma, esotropía de acomodación

Glaucoma. esotropía de acomodación

Retinoscopia ciclopléjica, examen del fondo de ojo con dilatación, cic10plejíat

Igual que para la atropina




Glaucoma

Efectos adversos oculares

Edema corneal

Edema corneal, miosis, miopía inducida, decremento de la visión, dolor de cejas, desprendimiento de retina

Igual que para el carbacol

Desprendimiento de retina, miosis, cataratas, glaucoma por bloqueo pupilar, quistes del iris, dolor de frente, estenosis del punto del sistema nasolagrimal

Igual que para la fisostigmina



Fotosensibilidad, visión borrosa





Fotosensibilidad, hiperemia conjuntival, hipersensibilidad


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Cuadro 6S-S.Fármacos para uso oftálmico que tienen efectos en el sistema nervioso autónomo* (Continuación)

Clase de fármaco (Nombre comercial)

Adrenalina (EPITRATE, EPINAL EPPY!N, EPIFRIN, GLAUCON)

Fenilefrina (AK-DlLATE, MYDFRIN, Nro-SYNEPIfRINE)

Apraclonidina (CLONIDINE)

Cocaína

Hidroxianfetamina (PAREMYD)

Nafazolina (A K-CON, ALBALON, CLEAR EYES, DEGEST 2, NAPHCON, OPCON, V ASOCLEAR, V ASOCON REGULAR)

Tetrahidrozolina (COLLYRIUM, MURINE PLUS, SOOTHE. TETRACON. VISINE)

Antagonistas a y {J-adrenérgicos

Dapiprazol (a) (REV-EYES)

Betaxolol (/JI selectivo) (BETOPTlC, BETOPTIC-S)

Carteolol (ji) (OCUI'RESS)

Levobunolol (ji) (BETAGAN)

Metipranolol (/J) (OPTIPRANOLOL)

Timolol (ji) (TIMOPTlC, TIMOPTIC XE)

Formulación

Solución al 0.5, 1 Y 2%

Solución a12.5 y 10%

Solución al 0.5 y 1 %

Solución aI 2 a 4%

Solución al 1 %

Solución a l 0.012 a l 0.1%

Solución al 0.05%

Solución al 0.5%

Solución y suspensión al 0.25 y O.5%

Solución al 1 %

Solución al 0.25 y 0.5%

Solución al 0.3%

Solución y gel al 0.25 y 0.5%

Indicaciones para uso

Glaucoma

Midriasis

Glaucoma, profilaxia de un aumento repentino de la presión intraocular antes de uso de láser y después del mismo

Anestesia tópica, valoración de anisocoria (fig. 65-5)

Valoración de anisocoria (fig. 65-5)

Descongestivo

Descongestivo

Reversión de midriasis

Glaucoma

Glaucoma

Glaucoma

Glaucoma

Glaucoma

t:fectos adversos oculares

Igual que para la dipivefrina





Hiperemia conjuntival

• En el Physicians ' Desk Reference Jar Ophthalmalogy aparecen indicaciones específicas e información acerca de la dosificación. t La midriasis y la cicloplejia, o parálisis de la acomodación del ojo humano, ocurren después de administrar una gota de atropina al 1%, escopolamina al

0.5%, homatropina al 1%, cic1opentolato al 0.5 o 1%. y tropicamida al 0.5 o 1 %. La recuperación luego de midriasis se define por el regreso al tamaño pupilar basal hasta' dentro de 1 mm. La recuperación de la cicloplejía se define por el regreso hasta dentro de dos dioptrías de la potencia de acomodación basal. El efecto midriático máximo de la homatropina se logra con una solución al 5%, pero la cicloplejia puede ser incompleta. La cicloplejía máxima con tropicamida puede alcanzarse con una solución al 1%.

Los tiempos para la aparición de midriasis máxima, y hasta la recuperación, respectivamente, son: para la atropina, 30 a 40 min y siete a 10 días; para la escopo/amina, 20 a 130 min y tres a siete días; para la homatropina, 40 a 60 min y uno a tres días; para el ciclopentolato, 30 a 60 min y 'un día: para la tropicamida, 20 a 40 min y seis horas.

Los tiempos para la aparición de cicloplejía máxima, y hasta la recuperación, respectivamente, son: para la atropina, 60 a 180 min y seis a 12 días; escapo/amina, 30 a 60 min y tres a siete días� homatropina. 30 a 60 min y uno a tres días; ciclopentolato, 25 a 75 min y seis horas a un día. y tropicamida, 30 min y seis horas.


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1 742 Sección XVI Ojiolmologia

tecedentes de nefrolitiasis, o cálculos renales, a veces constituyen una contraindicación para la administración de los inhibidores de la anhidrasa carbónica; 5) en pacientes "fáquicos" (esto es, los que tienen sus cristalinos endógenos), se prefieren los mióticos directos en lugar de los inhibidores de la colinesterasa, porque estos últimos se relacionan con fonnación de cataratas, y 6) en personas que tienen aumento del riesgo de desprendimiento de retina, los mióticos han de usarse con precaución, puesto que han quedado comprendidos en el favorecimiento de desgarros retinianos en individuos susceptibles; se cree que esos desgarros se deben a fuerzas alteradas en la base del humor vÍtreo, producidas por contracción del cuerpo ciliar inducida por el fánnaco.

No hay consenso acerca del tratamiento médico para glaucoma. Cuando el oftalmólogo recomienda una terapéutica particular a un paciente, debe considerar temas de apego a la prescripción, así como las preocupaciones médicas mencionadas, junto con las alteraciones de la calidad de vida, causadas por la enfermedad y su tratamiento. Es característico que se opte por un método médico por etapas; el objetivo principal es la prevención de daño progresivo del nervio óptico por glaucoma, con riesgo y efectos adversos mínimos por el tratamiento tópico o sistémico. La terapéutica por via tópica regularmente se inicia con un antagonista ,B-adrenérgico. Cuando no se alcanzan los objetivos dirigidos a reducir la presión, es posible agregar un agonista colinérgico (como pilocarpina o carbacol), o un inhibidor de la colinesterasa, dependiendo del estado del cristalino. Es irónico que los fánnacos relacionados con adrenalina pueden usarse junto con un antagonista ,B-adrenérgico. El efecto de la adrenalina puede estar mediado por reducción del flujo sanguíneo en el cuerpo ciliar, y, en consecuencia, supresión de la producción de humor acuoso. La aprac/onidina (lOPIDlNE) un agonista a2-adrenérgico, introducida en 1993, proporciona otro método farmacológico para reducir la producción de humor acuoso. Si con el tratamiento combinado por vía tópica no se logra el objetivo en cuanto a presión ocular, o no se suspende el daño del nervio óptico por glaucoma, puede iniciarse tratamiento sistémico con inhibidores de la anhidrasa carbónica. De las preparaciones por vía oral disponibles (metazolamida, acetazolamida, diclorfenamida y otras), la que se tolera mejor es la acetazolamida en cápsulas de liberación sostenida, seguida por la metazolamida en tabletas. Las que se toleran menos son la acetazolamida en tabletas y la diclorfenamida (Lichter y col., 1978).

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral se relacionan con varios efectos adversos sistémicos indeseables, y se han hecho muchos esfuerzos por crear un fármaco eficaz por vía tópica para reducir esos síntomas o evitarlos. En 1995 quedó disponible en Estados Unidos un compuesto de ese tipo, el clorhidrato de dorzolamida (TRUSOPT), que tiene la estructura que sigue:

o O \ 1

H3C. (SyS,>-·0 SO,NH,

NHCH,CH3

DORZOLAMIDA

• HCI

Toxicidad de fármacos en el tratamiento de glaucoma. El espasmo del cuerpo ciliar es un efecto colinérgico muscarÍnico que puede conducir a miopatÍa inducida, y modificaciones de la refracción debido a contracción del iris y del cuerpo ciliar, a medida que el efecto del medicamento disminuye y aumenta entre las dosis. Pueden sobrevenir cefalalgias por la contracción del iris y el cuerpo ciliar. Los compuestos relacionados con adrenalina, eficaces para reducir la presión intraocular, pueden causar un fenómeno de rebote con vasoconstricción y vasodilatación, que conduce a ojo rojo. Suele haber alergias oculares y cutáneas por adrenalina por vía tópica, fonnulaciones de profánnacos relacionadas, así como por apraclonidina. La absorción sistémica de fármacos relacionados con adrenalina puede generar todos los efectos adversos que se encuentran con la administración sistémica directa. Los antagonistas ,B-adrenérgicos, en tanto son eficaces para reducir la presión intraocular, pueden producir con facilidad efectos adversos sistémicos por absorción directa en los tejidos y mediante el sistema naso lagrimal. El uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica puede generar problemas importantes en algunos enfermos, como malestar general, fatiga, depresión, parestesias y nefrolitiasis; de cualquier modo, un nuevo compuesto por vía tópica, la dorzolamida, puede minimizar esos efectos adversos relativamente raros. Esas estrategias médicas para tratar glaucoma ayudan a lentificar la progresión de esta enfermedad; comoquiera que sea, hay riesgos potenciales por efectos adversos vinculados con el tratamiento, y es necesario reconocer los efectos de la terapéutica sobre la calidad de vida.

Uveítis. La inflamación de la úvea, o uveítis, depende de causas tanto infecciosas como no infecciosas, y es esencial el tratamiento médico de la causa fundamental (si se conoce), además de usar tratamiento por vía tópica. Con frecuencia se utiliza ciclopentolato, o a veces un antimuscarínico de acción aun más prolongada, como la atropina, para prevenir formación de sinequias posteriores entre el cristalino y el margen del iris, así como para aliviar el espasmo del músculo ciliar del cual depende gran parte del dolor relacionado con uveítis anterior. Cuando ya se han formado sinequias posteriores, puede usarse un agonista a-adrenérgico para romperlas al aumentar la dilatación pupilar, Los esteroides por vía tópica por lo general son adecuados para disminuir la inflamación, pero a veces deben complementarse con esteroides sistémicos. Estrabismo. El estrabismo, o alineación ocular inadecuada, tiene muchas causas y puede ocurrir a cualquier edad. En niños, el estrabismo puede conducir a ambliopía (visión reducida). Los esfuerzos no quirúrgicos para tratar esta última comprenden tratamiento de oclusión, ortóptica, dispositivos ópticos y fármacos. Los ojos de niños con hiperopía, O presbiopía, deben acomodarse a imágenes con foco distante. En algunas circunstancias, la respuesta de acomodación-convergencia sincinética conduce a convergencia excesiva, y esotropía manifiesta (ojo con giro hacia la parte medial). Este ojo desviado no tiene agudeza visual normal, y por ende muestra ambliopía. En estas circunstancias, la instilación de atropina (al 1 %) cada cinco


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días en el ojo preferido para ver, produce cicloplejía e inhabilidad de este ojo para la acomodación, lo que fuerza al niño a utilizar el ojo ambliópico. También se ha empleado yoduro de ecotiofato ante estrabismo de acomodación. Esta impulsa el reflejo de acercamiento, la tríada de miosis, acomodación y convergencia. Un inhibidor reversible de la colinesterasa, como el ecotiofato, causa miosis y un cambio de la forma del cristalino por acomodación; por ende, reduce el impulso de esta última para iniciar el reflejo de acercamiento, y habrá menos convergencia. Intervención quirúrgica y propósitos diagnósticos. Para ciertos procedimientos quirúrgicos, y para el examen clínico del fondo de ojo, es deseable aumentar al máximo la visión de la retina y el cristalino. A menudo se utilizan antagonistas colinérgicos muscarínicos y agonistas aadrenérgicos solos o en combinación para este propósito (cuadro 65-8).

Durante el transopera.torio, hay circunstancias en las cuales se prefiere miosis, y se dispone de dos agonistas colinérgicos para uso intraocular: acetilcolina y carbacol. Los pacientes con miastenia grave pueden acudir prímero con un oftalmólogo, con molestias de doble visión (diplopía) o caída de párpado (ptosis); la prueba con edrofonio es útil en el diagnóstico de esos enfermos.

Uso de inmunorreguladores para tratamiento oftálmico

Glucocorticoides_ Consideraciones generales. Los glucocorticoides tienen importancia en el tratamiento de enfermedades inflamatorías; sus propiedades químicas y farmacológicas se describen en el capítulo 59. Las formulaciones oculares se resumen en el cuadro 59-4. Aplicaciones terapéuticas. Debido a su efecto antiinflamatorio, los corticosteroides por vía tópica se utilizan para tratar uveítis anterior, así como durante el periodo de recuperación posoperatorio luego de intervención quirúrgica intraocular. Después de intervención quirúrgica de filtrado por glaucoma, los esteroides por vía tópica son en particular útiles para retrasar el proceso de cicatrÍzación de la herida al disminuir la infiltración por fibroblastos, lo que reduce la cicatriz potencial del sitio quirúrgico. Los esteroides suelen administrarse por vía sistémica y por medio de inyección en la cápsula de Tenon para tratar uveítis posterior. El tratamiento preferido para neuritis óptica consta de esteroides por vía parenteral, seguidos por dosis cada vez menores por vía oral (Beck y col., 1992). Toxicidad de los esteroides. Se ha analizado mucho los efectos tóxicos de los corticosteroides por vía tópica y sistémica en los ojos. Esos incluyen la aparición de cataratas subcapsulares posteriores, e infecciones agregadas (cap. 59), así como glaucoma secundario de ángulo abierto (Becker y Milis, 1963; Armaly, 1 963a, 1 963b). En presen-

Capítulo tí5 Farmacología ocular 1 743

cia de antecedentes familiares de glaucoma, hay aumento importante del riesgo potencial de aparición de glaucoma secundario. En ausencia de antecedentes familiares de glaucoma de ángulo abierto, sólo alrededor de 5% de los individuos normales muestra respuesta con un incremento notorio de la presión intraocular. Sin embargo, con un antecedente familiar, es posible que se observen aumentos moderados a notorios de la presión intraocular, inducidos por esteroides, en hasta 90% de los enfermos. No se entiende por completo la fisiopatología del glaucoma inducido por esteroides, y la evolución clínica inicial puede ser variable. Típicamente, el aumento de la presión intraocular inducido por esteroides es reversible una vez que cesa la administración de dichos fármacos.

Antiinflamatorios no esteroides. Consideraciones generales. El tratamiento con fármacos no esteroides para inflamación se comenta en el capítulo 27. Los antiinflamatorios no esteroides (NSAID) se están aplicando en el tratamiento de enfermedad ocular. Aplicaciones terapéuticas. Hay cuatro NSAID aprobados para uso ocular por vía tópica: diclofenac (VÓLTAREN), flurbiprofeno (OCUFEN), ketorolac (ACULAR), y suprofeno (PROFENAL). El diclofenac y el flurbiprofeno se comentan en el capítulo 27; a continuación se muestrar las estructuras químicas de ketorolac, un derivado pirrolo-pirrol, y del suprofeno, un ácido fenilalcanoico:

KETOROLAC o eH3 11 -0- 1 ('s�e�eHeOOH

U SUPROFENO

El flurbiprofeno y el suprofeno se usan para contrarrestar miosis intraoperatoria no deseada durante intervención quirúrgica para cataratas. El ketorolac se administra para conjuntivitis alérgica vinculada con las estaciones del año. El diclofenac se utiliza para inflamación posoperatoria. Queda por establecer la eficacia de esos compuestos en el tratamiento de edema macular quistoide, así como de inflamación intrarretiniana de la mácula.

La feniramina (cap. 25) y la antazolina, ambos antagonistas de los receptores HI , están formuladas en combinación con la nafazolina, un vasoconstrictor, para alivio de conjuntivitis de origen alérgico. La estructura química de la antazolina es:


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ANTAZOLlNA

El cromolín sódico ha encontrado uso limitado en el tratamiento de conjuntivitis que se cree está mediada por alergeno, como la conjuntivitis vernal (o primaveral).

Inmunosupresores y antimitóticos. Consideraciones generales. La principal aplicación de estos tipos de medicamentos en oftalmología se relaciona con el uso de 5-fluorouracilo y de mitomicina C en intervenciones quilÚrgicas corneales y para corregir glaucoma. Ciertas enfermedades sistémicas con manifestaciones oculares graves que ponen en peligro la visión, como enfermedad de Behget, granulomatosis de Wegener, artritis reumatoide y síndrome de Reiter, requieren inmunosupresión sistémica (cap. 52). Aplicaciones terapéuticas. En la intervención quitúrgica para glaucoma, tanto el 5-fluorouracilo como la mitomicina C mejoran los resultados de la intervención quilÚrgica de filtración al limitar el proceso de cicatrización de la herida posoperatorio. La mitomicina C se utiliza durante el transoperatorio como una aplicación subconjuntival única en el sitio de la trabeculotomía (Chen, 1983). Se ejerce cuidado meticuloso para evitar penetración intraocular, puesto que la mitomicina C es en extremo tóxica para las estructuras intraoculares. El 5-fluorouracilo regularmente se usa durante la evolución posoperatoria, y se suministra por vía subconjuntival (Fluorouracil Filtering Surgery Study Group, 1989).

En la intervención quirúrgica de córnea se ha utilizado mitomicina C por vía tópica después de excisión de pterigión, una membrana no vascular que puede crecer hacia la córnea (Kunitomo y Mori, 1 962).

Fármacos y agentes biológicos usados en cirugía oftálmica

Uso de enzimas como recursos coadyuvantes en intervención quirúrgica del segmento anterior. La a-quimotripsina (masa molecular de 25 kDa) es una proteasa dispuesta en tres cadenas de polipéptidos, que es selectiva para enlaces péptidos adyacentes a aminoácidos aromáticos. Esta enzima se utiliza a una dilución de 1 :5 000 o 1 : 1 O 000 en pacientes seleccionados con cataratas, para lisis zonular cuando las zónulas que sostienen el cdstalino con cataratas muestran inestabilidad mecánica, de modo que la bolsa capsular no apoyará con seguridad un lente intraocular. El uso de a-quimotripsina en las intervenciones quirúrgicas estándar para cataratas fue frecuente entre

1960 y 1980, pero hoy ha quedado reemplazado por métodos quilÚrgicos más complejos, salvo ante dislocación de cristalino. El efecto adverso de la a-quimotripsina que se observa más a menudo es un aumento transitorio de la presión intraocular por restos zonulares digeridos que obstruyen la red trabecular.

La hialuronidasa despolimeriza el ácido hialurónico, un mucopolisacárido, en espacios de tejido intersticial. Esta enzima suele utilizarse para aumentar la anestesia local (p. ej., en bloqueo retrobulbar del nervio óptico). No hay complicaciones directas debidas al uso de este compuesto. Con todo, las inyecciones retrobulbares de anestésicos a menudo perforan el globo ocular o penetran en el nervio óptico, y pueden conducir a depresión del sistema nervioso central a consecuencia de difusión hacia la vaina del nervio óptico.

Las sustancias viscoelásticas ayudan en la intervención quirúrgica ocular al conservar espacios, mover tejido y proteger superficies (Liesegang, 1990). Esas sustancias se preparan con hialuronato, condroitín sulfato o hidroxipropilmetilcelulosa, y comparten las caracteristicas fisicas de importancia: viscosidad, flujo de corte, elasticidad, cohesividad y posibilidad de colocación de una cubierta. Se emplean de manera casi exclusiva en intervenciones quirúrgicas del segmento anterior. Las complicaciones relacionadas con las sustancias viscoelásticas se asocian con aumento transitorio de la presión intraocular después del procedimiento quirúrgico.

Queratopatía corneal en bandas. El ácido etilendiaminotelraacético (EDTA) es un quelante que puede usarse para eliminar una queratopatía en banda (es decir, un depósito de calcio a nivel de la membrana de Bowman en la córnea).

Sustitutivos del humor vítreo. El uso primario de estos sustitutivos es la refijación de la retina después de vitrectomía y procedimientos de exfoliación de membrana para vitreorretinopatía proliferativa complicada, y tracción de desprendimientos de retina (Peyman y Schulman, 1 994; Chang, 1994). Pueden seleccionarse varios compuestos, entre ellos gases, líquidos perfluorocarbonados, y aceite de silicona (cuadro 65-9). Con la excepción del aire, los gases se expanden debido a la interacción con el oxígeno, el dióxido de carbono y el nitrógeno sistémicos, y esta propiedad los hace deseables para taponar de manera temporal áreas de la retina. Empero, el uso de esos gases expansivos conlleva el riesgo de complicaciones por presión intraocular alta, gas por debajo de la retina, edema de la córnea, y formación de cataratas. Los gases se absorben durante un periodo de días, para el aire, hasta dos meses, para el perfluoropropano.

Los perfluorocarbonos líquidos tienen densidades de 1 .76 a 1 .94, y son útiles para aplanar la retina cuando hay humor vítreo, porque los perfluorocarbonos son más densos que este último. Asimismo, en caso de dislocación del


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Sustitutivo del humor vítreo

Gases no expansivos Aire Argón Dióxido de carbono Helio Criptón Nitrógeno Oxigeno Xenón

Gases expansivos Hexafluoruro de azufre (SF 6)

Octafluorociclobutano (C,F,)

Perfluorometano (CF,)

Perfluoroelano (c,F 6)

Perfluoropropano (C,F,)

Perfluoro-n-bulano (C,F 10) .

Perfluoropentano (C,F ,,)

Aceites de silicona Aceites de silicona no fluorados Fluorosilicona Aceites de silicona de

"alta tecnología"

Cuadro 65�9.Sustitutjvos del humor vítreo·

Estructura química

F F ... I ... F F-l' F

F F F

�#� F F

F I

F - C - F I F

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F - C - C - F I I F F

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F F F F F I I I I I

F - C - C - C - C - C - F I I I I I F F F F F

(CH3hSiO[(CH3hSiOl"Si(CH,h (CH3hSiO[(C3H4F3)(CH,)SiOl"Si(CH3h (CH3l3SiO[(C6Hs)(CH3)SiOlnSi(CH,h

• Véanse más detalles en Parel y Vi11ain. 1994, y Chang, 1994. es, centistoke (medición de la viscosidad cinemática).

Capítulo 65 Farmacología ot:ular 1745

Características (Duración o viscosidad)

Duración de cinco a siete días

Duración de un día

Duración de l O a 14 días

Duración de l O a 14 dias

Duración de 30 a 35 días

Duración de 55 a 65 días

Límite de viscosidad de 1 000 a 30 000 es Límite de viscosidad de 1 000 a 10 000 es Puede terminar como trimeti1siloxi (que

se muestra) o polifenilmetilsiloxano. no se ha informado la viscosidad


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1 746 Sred/m XVI Oftalm% gia

cristalino hacia el humor vítreo, una inyección de perfluorocarbono líquido en posición posterior hará que el cristalino flote en dirección anterior, lo que da pie á una manipulación quirúrgica más fácil. Este líquido es en potencia tóxico si permanece en contacto crónico con la retina.

El aceite de silicona ha tenido uso extenso tanto en Europa como en Estados Unidos para taponamiento a largo plazo de la retina (Peyman y Schulman, 1994; Parel y Villain, 1 994). Las complicaciones por uso de aceite de silicona incluyen glaucoma, formación de cataratas, edema corneal, queratopatía en banda corneal y toxicidad retiniana.

Hemostasia quirúrgica y trombolíticos. Un componente de importancia de casi todos los procedimientos quirúrgicos, la hemostasia, por lo general se logra por medio de coagulación mediada por temperatura. En intervenciones quirúrgicas intraoculares selectivas, la trombina tiene utilidad en la hemostasia. La administración de trombina por vía intravítrea a veces resulta útil para controlar hemorragia intraocular durante vitrectomía. Cuando se administra por vía intraocular, puede sobrevenir una respuesta inflamatoria en potencia importante, pero es posible minimizar esta reacción mediante irrigación abundante después de que se logra hemostasia. Este factor de la coagulación también puede aplicarse por vía tópica por medio de gasas empapadas en la conjuntiva y la esclerótica expuestas, en las cuales la hemostasia puede constituir un desafio debido al rico aporte vascular.

Dependiendo de la localización intraocular de un coágulo, puede haber problemas importantes relacionados con la presión intraocular, la degeneración retiniana y la visión inadecuada persistente. El activador del plasminógeno hístico (t-PA) (cap. 54) se ha utilizado durante intervenciones quirúrgicas intraoculares para ayudar a evacuar un hipema (sangre en la cámara anterior), un coágulo subretiniano, O hemorragia vítrea que no desaparece. También se ha administrado t-PA por vía subconjuntival dentro de la cámara (esto es, administración intraocular controlada en el segmento anterior) para producir lisis de coágulos sanguíneos que obstruyen un sitio de filtración de glaucoma (Ortiz y col., 1988). La principal complicación relacionada con el uso de t-PA es la hemorragia.

Toxina botulínica tipo A en el tratamiento de estrabismo, blefarospasmo y trastornos relacionados. La toxina botulínica tipo A (BOTOX) se ha usado para tratar estrabismo, blefarospasmo, síndrome de Meige y tortícolis espasmódica (Jankovic y Hallet, 1 994). Al evitar la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, la toxina botulínica A por lo general causa parálisis temporal de los músculos en donde se inyecta de manera local. La variabilidad de la duración de la parálisis puede relacionarse con la tasa de aparición de anticuerpos contra la toxina, regulación ascendente de receptores posinápticos colinérgicos

nicotínicos, y regeneración aberrante de fibras nerviosas motoras en la unión neuromuscular. Las complicaciones vinculadas con esta toxina comprenden doble visión (diplopía) y párpado caído (ptosis).

Ojo ciego y doloroso. La inyección retro bulbar de alcohol absoluto o al 95% puede aliviar el dolor crónico relacionado con ojo ciego y doloroso. Este tratamiento va precedido por administración de anestesia local. La infiltración local de los nervios ciliares proporciona alivio sintomático del dolor, pero puede haber daño de otras fibras nerviosas, lo que origina parálisis de los músculos extraoculares, incluso los de los párpados o queratitis neuroparalítica. Las fibras sensitivas de los nervios ciliares se pueden regenerar, y a veces se necesitan inyecciones repetidas para controlar el dolor.

Compuestos usados para ayudar en el diagnóstico ocular

Diversos compuestos se utilizan en el examen ocular (entre ellos, midriáticos y anestésicos tópicos, así como colorantes para valorar la integridad de la superficie corneal), para facilitar la intervención quirúrgica intraocular (como midriáticos y mióticos, anestésicos tópicos y locales), y para ayudar a hacer un diagnóstico en casos de anisocoria (fig. 65-5) Y anormalidades retinianas (p. ej., medios de contraste por vía intravenosa). Ya se comentaron los compuestos que tienen efectos en el sistema nervioso autónomo. Los usos diagnósticos y terapéuticos de colorantes por vía tópica e intravenosa, y de anestésicos tópicos, se abordan más adelante.

Usos diagnósticos en el segmento anterior y la parte externa del globo ocular. La epífora (o lagrimeo), y los problemas en la superficie de la córnea y la conjuntiva, son trastornos oculares externos que se encuentran con frecuencia. Los colorantes fluoresceína y rosa de bengala se utilizan para valorar esos problemas. La fluoresceína, disponible como una solución alcalina al 2% y como una tira de papel impregnada, revela defectos epiteliales de la córnea y la conjuntiva, así como escape de humor acuoso que puede ocurrir después de traumatismo o intervención quirúrgica ocular. En presencia de epífora, se utiliza fluoresceína para ayudar a determinar la permeabilidad del sistema nasolagrimal. Además, este colorante se usa como parte del procedimiento de la tonometría con aplanamiento (medición de la presión intraocular), y para ayudar a determinar el ajuste apropiado de lentes de contacto rígidos y semirrígidos.

El rosa de bengala, que también está disponible como solución y como tÍras de papel saturadas, tiñe tejido desvital izado en la córnea y la conjuntiva. Ese patrón de tinción es útil para valorar áreas expuestas que son la posible con-


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secuencia de cualesquiera de los siguientes: un trastorno neuromuscular, como parálisis de Bell; un problema anatómico originado por enfermedad ocular de Graves, o una quemadura del párpado que causa contracturas de la piel, o un problema fisiológico relacionado con decremento de la producción de lágrimas,

Usos diagnósticos en el segmento posterior, La integridad de las barreras hematorretiniana y del epitelio pigmentado retiniano pueden examinarse de manera directa por medio de angiografia retiniana con el uso de administración por vía intravenosa de j1uoresceína sódica o verde de indocianina, cuyas estructuras se muestran al final de este párrafo. De los compuestos que se utilizan para ayudar en el diagnóstico, los colorantes por vía intravenosa están entre los más tóxicos. Esos compuestos suelen causar náuseas, pero también pueden precipitar una reacción alérgica grave en individuos susceptibles.

NaO

COONa

o FLUORESCEINA SODICA

VERDE DE INDOCIANINA

Uso de anestésicos en procedimientos oftálmicos

Los anestésicos tópicos que se utilizan en clínica en oftalmología comprenden cocaína, proparacaína y tetracaína (cap. 1 5). Los dos últimos se utilizan por vía tópica para efectuar tonometría, extraer cuerpos extraños en la conjuntiva y la córnea, y manipular el sistema canalicular naso lagrimal. La cocaína puede usarse por vía intranasal en combinación con anestesia tópica para canular el sistema naso lagrimal.

Los anestésicos locales, por lo general lidocaína y bupivacaína, se emplean para anestesia tanto por infiltración como por bloqueo retrobulbar para intervención quirúrgica (véanse las estructuras químicas y las propiedades farmacológicas en el capítulo 1 5; McGoldrick y Mardirossian, 1995). Las complicaciones y los riesgos potenciales se relacionan con reacciones alérgicas, perforación del globo ocular e inyecciones vasculares y subdurales.

Capitulo (55 Farmacologia ocular 1747

Los anestésicos generales y la sedación son coadyuvantes de importancia para el cuidado de enfermos para intervención quirúrgica y examen de los ojos. Casi todos los compuestos inhalados y los depresores del sistema nervioso central se relacionan con decremento de la presión intraocular. La excepción parece ser la ketamina, que se ha relacionado con aumento de dicha presión. Ante rotura del globo ocular, la anestesia debe seleccionarse con sumo cuidado para evitar compuestos que despolarizan los músculos extraoculares, lo que puede suscitar expulsión del contenido intraocular.

Otros fármacos para tratamiento oftálmico

Vitaminas y oligoelementos. Consideraciones generales.

Las propiedades químicas, las deficiencias nutricionales y los requerimientos de vitaminas hidrosolubles (cap. 62) y liposolubies (cap. 63) en seres humanos se comentan en otras secciones de esta edición. En el cuadro 65-10 se resume la comprensión actual de las vitaminas relacionadas con la función de los ojos y las enfermedades de los mismos. Aplicaciones terapéuticas. Ante deficiencia nutricional, la xeroftalmía, una enfennedad progresiva caracterizada por nictalopía (ceguera nocturna), xerosis (sequedad), y queratomalacia (adelgazamiento de la córnea) que pueden conducir a perforación, pueden revertirse mediante tratamiento con vitamina A (WHO/ UNICEF/IVAGG Task Force, 1988). Empero, una vez que la córnea se perfora sobreviene ceguera rápida e irreversible. También se cree que la vitamina A participa en la diferenciación epitelial, y puede tener cierta intervención en la cicatrización de heridas del epitelio corneal (Ubels y col., 1 985; Hatchell y col., 1 985). En la actualidad, no hay datos que apoyen el liSO de vitaminaA por vía tópica para queratoconjuntivitis seca en ausencia de una deficiencia nutricional. Se han examinado las participaciones terapéuticas potenciales de las vitaminas A y E en la retinitis pigmentaria (retina tigroide) (Berson y col., 1 993).

Otra deficiencia nutricional característica que tiene manifestaciones oculares es la ambliopía por consumo de alcohol/tabaco, que típicamente aparece como una atrofia óptica temporal, con decremento correspondiente de la visión, y defectos característicos de los campos visuales (Lessell, 1 994). Esta neuropatía óptica suele ser irreversible.

La atrofia girada es una degeneración retiniana autosómica recesiva causada por deficiencia de la omitina aminotransferasa mitocondrial. Se caracteriza por hiperomitinemia, nictalopía, y atrofia coriorretiniana progresiva acompañada de pérdida cada vez mayor de los campos visuales. Parece ser que los complementos de piridoxina o vitamina 86 pueden tener una participación en el tratamiento de este error congénito del metabolismo (Weleber y Kennaway, 198 1 ).

Se ha dado mucha atención al uso de antioxidantes, en particular vitaminas e y E, Y de oligoelementos, para prevenir la formación de cataratas (Chylak, 1994) y proteger la retina contra el daño oxidativo propuesto inducido por luz ultravioleta (Egan y Seddon, 1 994; West y col., 1 994). Se ha emitido la hipótesis de que'las vías oxidativas generan radicales libres, que pueden intervenir en la patogenia de la degeneración macular y la fonnación de cataratas. Despierta interés que la concentración de ácido ascórbico en el humor acuoso es 25 veces más alta que en el


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Cuadro 65-10.Efectos oftálmicos de deficiencias de vitaminas seleccionadas y de deficiencia de zinc·

Deficiencia Efectos en el segmento anterior Efectos en el segmento posterior

Vitamina A (retino1) Conjuntiva (manchas de Bitot, xerosis)

Córnea (queratomalacia; queratopatía punteada) Retina (nictalopía; alteraciones de la síntesis

de rodopsina); epitelio pigmentado retiniano (hipopigmentación)

Bl (tiamina)

B6 (piridoxina) B12 (cianocobalamina)

C (ácido ascórbico) E (tocoferol)

K

Zinc

Córnea (neovascularización)

Cristalino (¿formación de cataratas?)

Conjuntiva (hemorragia) Cámara anterior (hipema)

Nervio óptico (atrofia temporal con defectos correspondientes del campo visual)

Retina (atrofia girada) Nervio óptico (atrofia temporal con defectos

.correspondientes del campo visual)

Retina y epitelio pigmentado retiniano (¿degeneración macular?)

Retina (hemorragia)

Retina y epitelio pigmentado retiniano (¿degeneración macular?)

• Véanse las propiedades bioquímicas y los requerimientos nutricionales en seres humanos en los capítulos 62 y 63. Véase también Chambers, 1994.

plasma en seres humanos (DeBerardinis y col., 1 965). Hasta la fecha, ningún estudio ha explicado de manera adecuada las funciones bioquímicas y fisiológicas de la vitamina C, pero esta observación notoria ciertamente conduce a especular respecto a un posible efecto protector contra la radiación ultravioleta.

Agentes humectantes y sustitutivos de lágrimas. Consideraciones generales. El tratamiento actual de los ojos secos por 10 general incluye instilación de lágrimas artificiales y de lubri· cantes oftálmicos. En general, los sustitutivos de lágrimas son soluciones hipotónicas o isotónicas compuestas de electrólitos, surfactantes, preservadores y algún compuesto para aumentar la viscosidad, que prolongan el tiempo de residencia en el fondo de saco y la película de lágrimas precorneal. Los fármacos de uso frecuente para incrementar la viscosidad comprenden polímeros de celulosa (como carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y metilcelulosa), alcohol polivinílico, polietilenglicol, aceites minerales, glicerina y dextrán. Los sustitutivos de lágrimas están disponibles como preparaciones que contienen preservadores o sin ellos. Algunas formulaciones de lágrimas también están combinadas con un vasoconstrictor, como la nafazolina, la fenitefrina o la tetrahidrozolina. En otros países, en ocasiones se utiliza ácido hialurónico como un compuesto viscoso; de cualquier modo, esta enzima no ha quedado aprobada para uso en Estados Unidos.

Los ungüentos lubricantes están compuestos de una mezcla de petrolato blanco, aceite mineral, lanolina líquida o en alcohol, y a veces un preservador. Esas formulaciones altamente viscosas causan visión borrosa considerable, y por ende se utilizan principalmente al acostarse o ante padecimientos con sequedad ocular intensa.

Esas sustancias acuosas y en ungüentos sólo son sustitutivos adecuados de la película de lágrimas precorneal, que en realidad es una barrera trilaminar "líquida, acuosa y de mucina" que se entiende poco (véase antes). Hasta la fecha, ningún estudio ha demostrado la eficacia clínica del tratamiento de la sequedad

ocular con sustitivos de lágrimas. En consecuencia, la U.S. Food and Drug Administration ha restringido el uso de los componentes sustitutivos de lágrimas a productos que se expenden sin prescripción. Se ha investigado la ciclosporina para el tratamiento del síndrome de ojo seco (Kaswan y col., 1 989), pero todavía no está clara su utilidad terapéutica en el tratamiento de sequedad ocular. Aplicaciones terapéuticas. Muchos padecimientos oculares locales y enfermedades sistémicas pueden afectar la película de lágrimas precomeal. Las enfermedades oculares locales, como blefaritis, rosácea ocular, penfigoide ocular, quemaduras por sustancias químicas, o distrofias cornea les, pueden alterar la superficie ocular y cambiar la composición de las lágrimas. La terapéutica apropiada del ojo seco sintomático incluye tratamiento de la enfennedad acompañante, y quizá la adición de sustitutivos de lágrimas. También hay diversos padecimientos sistémicos que pueden manifestarse por sí mismos con ojos secos sintomáticos, entre ellos síndrome de Sjogren. artritis reumatoide, deficiencia de vitamina A, síndrome de Stevens-Johnson y tracoma. El tratamiento de la enfermedad sistémica puede no eliminar las molestias propias de ojo seco sintomático; puede estar indicado tratamiento crónico con sustitutivos de lágrimas, u oclusión quirúrgica del sistema de drenaje lagrimal.

Osmóticos y fármacos que afectan la anhidrasa carbónica. Consideraciones generales. Los principales osmóticos para uso ocular comprenden: glicerina, isosorbide, manitol (cap. 29) y solución salina hipertónica. Con la disponibilidad de esos compuestos, el uso de urea para tratar incremento agudo de la presión intraocular es casi obsoleta. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral son un útil coadyuvante para los fármacos que se administran por vía tópica para tratar glaucoma. Las propiedades farmacológicas de esta clase de diuréticos (esto es acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida) se describen en detalle en el capítulo 29, y en este capítulo ya se comentó su uso ante glaucoma. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también se emplean para tratar seudotumor cerebral en el tratamien-


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to de cefalalgia, así como para tratar neuropatía óptica vinculada con presión ¡ntracraneal alta. Aplicaciones terapéuticas. Los oftalmólogos en ocasiones usan glicerina, isosorbide y manitol para el tratamiento a corto plazo de aumentos agudos de la presión intraocular. Esos compuestos se utilizan a veces durante el intraoperatorio para deshidratar el humor vítreo antes de procedimientos quirúrgicos en el segmento anterior. Muchos individuos con glaucoma agudo no toleran los medicamentos por vía oral debido a náuseas. En consecuencia, la administración de manitol, o acetazolamida, o ambos, por vía intravenosa, puede preferirse en lugar de la administración de glicerina o isosorbide por vía oral. Esos compuestos han de usarse con precaución en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva o insuficiencia renal. En diabéticos se prefiere isosorbide en lugar de glicerina, porque este último compuesto se metaboliza con rapidez hacia glucosa.

El edema de la córnea es un signo clínico de disfunción del endotelio comeal, y los osmóticos por vía tópica pueden deshidratar con eficacia la córnea. La identificación de la causa del edema comeal guiará el tratamiento, y es posible que los osmóticos por vía tópica, como la solución salina hipertónica, pennitan posponer la necesidad de intervención quirúrgica en forma de un trasplante de córnea. Se dispone de cloruro de sodio en formulaciones acuosa o en ungüento. También se dispone de glicerina por vía tópica; empero, dado que causa dolor en el momento del contacto con la córnea y la conjuntiva, el uso de glicerina por via tópica se limita a la valoración urgente de las estructuras del ángulo de filtración. En general, cuando aparece edema comeal consecutivo a glaucoma agudo, se prefiere el uso de un osmótico por vía oral para ayudar a reducir la presión intraocular, en lugar de la glicerina por vía tópica, que simplemente elimina de modo transitorio el exceso de líquido de la córnea. La reducción de la presión intraocular ayudará a eliminar el líquido excesivo de la córnea de manera más pennanente para permitir tanto observar el ángulo de filtración mediante gonioscopia, como una visualización clara del iris, como la que se requiere para efectuar iridotomía con láser.

PERSPECTIVAS

La farmacología ocular ha evolucionado como una subdivisión de la farmacología. Un ejemplo de esta evolución es la investigación de antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos en el tratamiento de muchas formas de glaucoma. Los avances continuos en la comprensión de la farmacología oftálmica sólo se lograrán como resultado de nueva información acerca de procesos celulares, biológicos y fisiológicos básicos de diversas regiones oculares. Es posible que los esfuerzos concomitantes en genética médica permitan identificar genes defectuosos de los cuales dependen enfermedades específicas, y así generar desafios para la aplicación del tratamiento con genes a enfermedades específicas de los ojos (cap. 5).

La especulación acerca de las direcciones futuras en farmacología ocular incluye enfoque de genes para retinitis pigmentaria; fármacos alternativos para disminuir la presión intraocular en el tratamiento de glaucoma (esto es,


prostaglandina F'm Y ácido etacrínico), e inmunorregulación (p. ej., estrategias de tratamiento para vitreorretinopatía proliferativa, retinitis y uveítis).

Retinitis pigmentaria. Hay modelos adecuados de retinitis pigmentaria en animales para la investigación de enfoque hacia genes o intervención farmacológica con el fin de prolongar la degeneración de los fotorreceptores o revertirla. La retinitis pigmentaria constituye un grupo de enfermedades degenerativas hereditarias de la retina, que se caracterizan por ceguera nocturna y pérdida progresiva del campo visual periférico (Heckenlively, 1 988). En la retinitis pigmentaria autosómica dominante, se han descrito más de 60 mutaciones del gen que codifica para la rodopsina, en el cromosoma 3 . Se han identificado varias mutaciones en el gen que codifica para la periferinalRDS en el cromosoma 6 (Humphries y col., 1 993), Y se ha demostrado que los defectos en varios otros cromosomas originan retinitis pigmentaria, incluso al menos tres variedades ligadas a X. La rodopsina se expresa en fotorreceptores de bastones, y el gen que codifica para la periferina/RDS se expresa en células tanto bastones como conos. Aun cuando se han identificado mutaciones específicas de esos productos de genes, se desconoce el efecto de esos productos proteínicos de genes anormales sobre el fenotipo de la retinitis pigmentaria autosómica dominante, y sobre el destino final de la degeneración de fotorreceptores.

Glaucoma. Se anticipa que en el futuro cercano hay probabilidades de que queden disponibles varios fármacos nuevos para disminuir la presión intraocular. Esos incluyen a la prostaglandina F2a•

Estudios clínicos indican que el derivado isopropil éster de la prostaglandina F2u,PhXA34, disminuye la presión intraocular, con efectos adversos mínimos (Camras y col., 1 989), Estudios en monos cynomolgus indican que este derivado de prostaglandina actúa al incrementar el flujo de salida uveoscleral es decir la vía de drenaje no convencional del humor acuoso (Crawford y Kaufman, 1987). Se anticipan más estudios clínicos para determinar si este compuesto será una adición útil o no al tratamiento de glaucoma.

Otra estrategia para la terapéutica del glaucoma yace en enfocar el citosqueleto trabecular y alterar su morfologia para aumentar el flujo de salida paracelular e intercelular. El fármaco modelo para dicha estrategia celular es el ácido etacrínico, un diurético muy activo (Epstein y col., 1987; Erickson-Lamy y col., 1 992; Melamed y col., 1992; cap. 29).

Inmunorregulación. Es probable que los procesos inmunoreguladores del ojo surjan como una importante área de terapéutica. El oftalmólogo recibiría con agrado una comprensión de la patogenia de las enfennedades oculares dependientes de factores inmunitarios como la enfermedad de Graves, la categoría amplia de enfermedades de uveítis, granulomatosis de Wegener, síndrome de ojo seco y enfermedades por alteración comea1, por nombrar tan sólo algunos ejemplos de trastornos oculares crónicos y en potencia resistentes al tratamiento. En la actualidad, se utilizan terapéuticas inespecíficas para esas enfennedades que plantean desafios en clínica.

La tolerización (desensibilización) oral y un mecanismo inmunorregulador alternativo, llamado desviación inmunitaria


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relacionada con la cámara anterior, son nuevas áreas de investigación en oftalmología que se muestran promisorias (Niederkorn, 1990). Se están reclutando pacientes para valorar la eficacia terapéutica potencial de la tolerización oral con antígeno S retiniano también conocido como arres tina, o con extracto retiniano bruto, o ambos, para uveítis intennedia o posterior. En modelos de ratones de desviación inmunitaria relacionada con la cámara anterior, se observa una respuesta inmunitaria estereotípica que muestra deficiencia selectiva de hipersensibilidad específica para antígeno, para el antígeno inyectado en la cámara anterior (Wilbanks y col., 1991; Wilbanks y Streilein, 1991). Este fenómeno se reprodujo en un pequeño número de ojos de mono cynomolgus con el uso de ovalbúmina como antígeno (Eichhorn y col., 1993). Los resultados de ese tipo de estudios sobre la tolerización oral y la desviación inmunitaria relacionada con la cámara anterior pueden proporcionar es-

trategias terapéuticas alternativas para tratar algunas de las enfermedades inflamatorias y proliferativas oculares en seres humanos.

Además de los prospectos mencionados para farmacología ocular, se están investigando muchos sistemas nuevos de suministro no corneal de fármacos (Mitra, 1 993). Se espera que el suministro de fármacos dirigido sea muy especializado para el ojo, dadas las limitaciones de acceso regional a las estructuras del ángulo de filtración, el cristalino, la retina y el nervio óptico. Esos temas de liberación, además de las formulaciones más nuevas de medicamentos, genes o antígenos (y sus combinaciones), anuncian una desafiante e interesante era de investigación para la farmacología ocular.

Véase una descripción más completa acerca de alteraciones de la visión y el movimiento ocular en el capítulo 1 9 en Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 3a ed., McGrawHill Interamericana de España, 1994.

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capitulo 65

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