cap 02 fisiologia renal comprehensive clinical nephrology
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La función principal del riñón es mantener un medio interno estable
por la retención selectiva o eliminación del agua, electrolitos y otros
solutos. Esto se logra mediante tres procesos: (1) la filtración de la
sangre circulante del glomérulo para formar un ultrafiltrado de plasma
en el espacio urinario (espacio Bowman), (2) la reabsorción selectiva
(de fluido tubular a la sangre) a través de las células que recubren el
renal túbulo, y (3) la secreción selectiva (a partir de sangre capilar
peritubular tubular fluido).
ESTRUCTURA GLOMERULAR Y ULTRAESTRUCTURA
El proceso de formación de orina comienza por la producción de un
ultrafiltrado de plasma. El Capítulo 1 describe la anatomía glomerular y
ultraestructura, por lo que esta discusión sólo proporciona los
elementos esenciales para la comprensión de cómo se forma el
ultrafiltrado. La vía para la ultrafiltración del plasma desde el
glomérulo al espacio Bowman consiste en endotelio fenestrado capilar
el, la membrana basal capilar, y la capa visceral de células epiteliales
(podocitos) de Bowman cápsula; los podocitos tienen cuerpos
celulares grandes y hacen contacto con la membrana basal
exclusivamente por procesos citoplásmicos del pie. Las células
mesangiales, que llenan los espacios entre los capilares, tienen
propiedades contráctiles y son capaces de alterar el área de superficie
disponible para la filtración capilar.
La filtración se determina principalmente por el tamaño molecular y la
forma del soluto y, en mucha menor medida, por su carga. El punto de
corte tamaño no es absoluta; resistencia a la filtración comienza en un
radio molecular efectivo de un poco menos de 2 nm, mientras que las
sustancias con un radio efectivo superior a aproximadamente 4 nm no
se filtran en absoluto. Las fenestraciones entre las células endoteliales
de los capilares tienen un diámetro de 50 a 100 nm.Los procesos de
pie podocitos tienen huecos con un diámetro de 30 a 40 nm, aunque
estas hendiduras de filtración están puenteados por los diafragmas de
hendidura, que a su vez son penetradas por pequeños poros. Los
diafragmas de hendidura probablemente constituyen la principal
barrera de filtración, aunque tanto el endotelio (por impedir el paso de
las células sanguíneas) y la membrana basal contribuyen. El "espacio
sub podocitos" también proporciona una resistencia adicional y
variable para la filtración glomerular.Además, los podocitos y las
células endoteliales están cubiertos por una glycocalyx compuesto de
glicoproteínas, glicosaminoglicanos cargados negativamente, y
proteoglicanos, y la membrana basal es rica en proteoglicanos
heparán sulfato. Esta acumulación de cargas negativas fijas restringe
aún más la filtración de iones grandes, con carga negativa,
principalmente proteínas (Fig. 2-1).Así, con un radio efectivo (3,6 nm)
que permite la filtración significativa, la albúmina es normalmente casi
completamente excluida. Si se pierden estas cargas negativas fijas,
como en algunas formas de la enfermedad temprana o leve glomerular
(por ejemplo, enfermedad de cambios mínimos), los aumentos de
filtrabilidad de albúmina y los resultados de proteinuria. Aunque se ha
propuesto que la albúmina es normalmente filtra y después se
reabsorbe casi por completo a lo largo del túbulo proximal, la evidencia
es controversial.
La barrera glomerular se considera generalmente como un filtro unidireccional
pasiva. Sin embargo, estudios recientes indican que la presión de filtración
genera una diferencia de potencial entre los capilares glomerulares y espacio
de Bowman. Aunque pequeño en magnitud, esta diferencia de potencial
puede ayudar a aclarar el filtro de forma continua, la conducción proteínas
cargadas negativamente tales como la albúmina del diafragma de ranura y de
vuelta a la sangre.
LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR
En el nivel de la única glomérulo, la fuerza motriz para la filtración glomerular
(la presión neta de ultrafiltración) es determinada por los gradientes de
presión hidrostática y netos oncótica (osmótica coloidal) entre el plasma y el
filtrado glomerular en el espacio de Bowman. La tasa de filtración glomerular
único nefrón (SNGFR) se determina por el producto de la presión de
ultrafiltración neta y el coeficiente de ultrafiltración; siendo este último un
material compuesto de la superficie disponible para la filtración y la
conductividad hidráulica de las membranas glomerulares. Por lo tanto, la tasa
de filtración glomerular de un solo nefrona es la siguiente:
Kf[(Pgc−Pbs)−(gc−bs )]
dondeKf es el coeficiente de ultrafiltración, Pgc es la presión capilar
glomerular hidrostática (~ 45 mmHg), Pbs espacio Bowman presión
hidrostática (~ 10 mmHg), πgc es capilar glomerular presión oncótica (~
25 mmHg), y πbs espacio Bowman presión oncótica (0 mm Hg).
Presión de ultrafiltración neta es de aproximadamente 10 mm Hg en el
extremo aferente del penacho capilar. Como la filtración del plasma de la
sangre procede a lo largo de los capilares glomerulares, las proteínas se
concentraron y el de la presión oncótica capilar glomerular (πgc) aumenta.
En teoría, hacia el final eferente de un capilar glomerular, πgc puede ser
igual al gradiente de presión hidrostática red, en la que la presión del
punto de ultrafiltración caería a cero: el equilibrio de filtración en el riñón
humano se acercó, pero rara vez (o nunca) obtenido (figura 2. -2).
La tasa de filtración glomerular totales (TFG) es la suma de los SNGFRs
de las nefronas que funcionan en cada riñón. El rango normal de GFR es
amplia, pero por lo general citado en alrededor de 120 ml / min por área
de 1,73 m2 de superficie. TFG se puede medir con técnicas de
eliminación renal. El aclaramiento renal de cualquier sustancia no
metabolizada por los riñones es el volumen de plasma necesaria para
proporcionar esa cantidad de la sustancia excretada en la orina por
unidad de tiempo. Se trata de un volumen virtual que puede expresarse
matemáticamente como sigue:
CyUy /PyV
donde Cy es el aclaramiento renal de y; Uy y Py es la concentración de y
en la orina y plasma, respectivamente; y V es la tasa de flujo de orina. Si
una sustancia se filtra libremente por el glomérulo y se reabsorbe o no
secretada por el túbulo, su aclaramiento renal es igual a la TFG; es decir,
el aclaramiento renal mide el volumen de plasma se filtra a través de los
glomérulos por unidad de tiempo. Los diversos métodos para medir la
TFG y sus trampas se discuten en el Capítulo 3.
MEDICIÓN DE FLUJO DE PLASMA RENAL
El uso de la técnica de compensación y la disponibilidad de sustancias
que sufren tanto la filtración glomerular y secreción tubular
prácticamente completa (o efectiva) han hecho posible medir el flujo
plasmático renal (FPR; típicamente ~ 650 ml / min). Para-aminohipúrico
ácido (PAH, hipurato) es un ácido orgánico que se filtra por el glomérulo
y se secreta activamente por el túbulo proximal a través de los
transportadores de aniones orgánicos en las membranas celulares. La
cantidad de PAH encontrado en la orina es la suma de que se filtraba
más que secretadas. Aclaramiento de PAH es un marcador robusto de
RPF cuando la concentración en plasma es de menos de 10 mg / dl,
porque la mayoría de la PAH alcanzar los capilares peritubulares se
eliminan por secreción tubular.Bajo estas circunstancias, poco PAH
aparece en plasma venoso renal y la cantidad encontrada en los
aproximados de orina finales que entregan a los riñones en el plasma.
Por Consiguiente:
RPF x PPAH = UPAH x V or RPF= (UPAH x V)/ PPAH = PAH clearance
Donde Upah y PPAH son las concentraciones de PAH en la orina y
plasma, respectivamente, y V es la tasa de flujo de orina. El flujo
sanguíneo renal (RBF) se puede calcular como sigue:
RBF [RPF/(100 −Hematocrit)]100
Típicamente, RBF es de aproximadamente 1.200 ml / min.
La limitación más importante de este método es la extracción renal
de PAH, que es siempre menor que 100%. A altas concentraciones de
plasma, mayor que 10 a 15 mg / dl, las proteínas de transporte
tubular se saturan, la secreción tubular fraccionada de PAH declina, y
cantidades considerables de HAP aparece en las venas renales.En
estas circunstancias, el despacho de HAP subestima
significativamente FPR. En pacientes con insuficiencia hepática o
renal, la producción de toxinas y ácidos orgánicos débiles puede
interferir con la secreción de HAP o causar daño tubular, lo que
conduce a la inhibición del transporte de PAH. Ciertos medicamentos,
como probenecid, son ácidos orgánicos y compiten con HAP por la
secreción tubular, reduciendo así espacio libre HAP. Además, la
expresión de las proteínas de transporte que median la secreción de
la HAP se hormonalmente regulada, y la liquidación de la HAP, por
tanto, puede cambiar independientemente de la verdadera FPR.
Autorregulación del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración
glomerular
Aunque las variaciones fisiológicas agudas en la presión sanguínea
arterial causan inevitablemente cambios en la FSR y la TFG
correspondiente, estos son de corta duración debido a los
mecanismos de compensación regresan tanto FSR y la TFG a la
normalidad en unos pocos segundos. Este es el fenómeno de la
autorregulación (Fig. 2-3). La autorregulación se consigue
principalmente a nivel de las arteriolas aferentes y cree que resulta
de una combinación de los dos mecanismos siguientes:
Figura 2-1 Efectos del tamaño y la carga eléctrica en la filtrabilidad.
A, riñón normal. B, la pérdida de cargas negativas fijas. Filtrabilidad de 100%
indica que la sustancia se filtra libremente; es decir, su concentración en el
espacio de Bowman es igual que en el plasma capilar glomerular. Para las
moléculas y iones pequeños (por ejemplo, Na +, Cl-), la carga no tiene efecto sobre
la filtrabilidad; pero para los iones cuyo radio efectivo molecular excede 1,6 nm,
los aniones se filtran con menos facilidad que las moléculas neutras o cationes.
Así cantidades insignificantes de albúmina (aniones) son normalmente filtradas. Si
se pierden las cargas negativas fijas de las membranas basales glomerulares,
como a principios de nefropatía de cambios mínimos, cobrar sin influencias ya
filtrabilidad; En consecuencia, la filtración de albúmina significativa se produce.
Figura 2-2 presiones de filtración glomerular a lo largo de un capilar de
glomerular.El gradiente de presión hidrostática (? P = Pgc - PBS) es relativamente
constante a lo largo de la longitud de un capilar, mientras que el gradiente de
presión oncótica opuesto (Δπ = πgc) aumenta a medida que el fluido libre de
proteínas se filtra, reduciendo así la presión neta de ultrafiltración. Dos curvas se
muestran, uno en el que se alcanza el equilibrio de filtración y uno en el que no es
más que se acercaron.
Reflejo miogénico. Arteriolar aferente pared del músculo liso se
contrae automáticamente cuando la presión de perfusión renal
aumenta.
Retroalimentación tubuloglomerular (TGF). El aumento de la entrega
de cloruro de sodio (NaCl) a la región mácula densa de la nefrona
(especializada placa de las células en el extremo distal de ascendente
del miembro de Henle) resulta de los aumentos en la presión de
perfusión renal y causa vasoconstricción de la arteriola aferente
suministro de glomérulo de la misma nefrona.
Debido a que estos mecanismos de restauración tanto RBF y Pgc a la
normalidad, también se invierte el cambio inicial de la TFG. El sistema
TGF es posible debido a la aparato yuxtaglomerular (ver Capítulo 1),
que consiste en la región mácula densa de cada nefrona y el
glomérulo adyacente y arteriolas eferentes y aferentes (Fig. 2-4). El
mediador principal de TGF es el trifosfato de adenosina (ATP). El
aumento de la entrega de NaCl a la mácula densa conduce a una
mayor absorción de NaCl por estas células, lo que desencadena la
liberación de ATP en el espacio extracelular circundante. Se cree que
el ATP tiene un efecto vasoconstrictor directo, que actúa sobre
purinoceptores P2X1 sobre las células arteriolar aferente; aunque la
evidencia también indica que nucleotidasas presentes en esta región
se degradan ATP a adenosina, que, actuando sobre los receptores A1
arteriolar aferente, también puede causar vasoconstricción. La
sensibilidad de TGF es modulada por la angiotensina II producida
localmente, óxido nítrico, y ciertos eicosanoides (véase la discusión
más adelante).
La regulación TGF de la tasa de filtración puede ser más compleja de
lo que normalmente se describe, con evidencia de diafonía reguladora
entre la nefrona distal y la vasculatura en sitios más allá de la mácula
densa, así como para la sincronización del flujo de sangre a través de
redes de nefronas en respuesta a cambios en la entrega de sodio.A
pesar de la autorregulación renal, una serie de factores extrínsecos
(nerviosos y humorales) puede alterar la hemodinámica renal.
Cambios independientes o desiguales en la resistencia de los aferentes y
eferentes glomerulares arteriolas, junto con alteraciones en Kf (cree que
como resultado en gran parte de la contracción mesangial celular /
relajación), puede dar como resultado desproporcionada, o incluso en
contraste, los cambios en el FSR y la TFG.Además, los cambios en la
resistencia vascular regional pueden alterar la distribución del flujo
sanguíneo en el riñón. Por ejemplo, la vasoconstricción medular puede
afectar el flujo de sangre de todo el riñón porque la sangre puede ser
desviado a través de la corteza: sin embargo, esto hace que la hipoxia
médula y vulnerable a la lesión isquémica.Figura 2-5 indica cómo, en
principio, los cambios en la resistencia arteriolar aferente y eferente puede
afectar ultrafiltración neta.
Figura 2-3 autorregulación renal del flujo sanguíneo renal y la tasa de
filtración glomerular. Si la presión sanguínea arterial media está en el
intervalo de 80 a 180 mm Hg, las fluctuaciones en la presión arterial tienen
sólo efectos marginales en el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración
glomerular. Este es un mecanismo intrínseco y puede ser modulada o
anulado por factores extrínsecos.
Figura 2-4 retroalimentación túbulo glomerular. Los cambios en la entrega de NaCl a la región mácula densa de la rama ascendente gruesa de Henle causan bucle cambios en el calibre de las arteriolas aferentes. La respuesta está mediada por el trifosfato de adenosina (ATP), ya sea directamente o después del metabolismo a la adenosina, y modulada por otros agentes producidos localmente como la angiotensina II y el óxido nítrico. El aumento de la máculadensaentregaNaClenaferente
constricciónarteriolar, reduciendo así la TFG..........
Figura 2-5 hemodinámica glomerular. Los cambios en la resistencia arteriolar
aferente o eferente alterarán el flujo sanguíneo renal y (normalmente) la presión
neta de ultrafiltración. Sin embargo, el efecto sobre la presión de ultrafiltración
depende de los cambios relativos en aferentes y eferentes resistencia arteriolar.
El efecto global sobre la tasa de filtración glomerular dependerá no sólo sobre el
flujo sanguíneo renal y la presión neta de ultrafiltración, sino también en el
coeficiente de ultrafiltración (Kf; véase la Tabla 2-1).
La Tabla 2-1 describe los factores vasoactivos que alteran la
hemodinámica renal (véase el Control Integrado de la función renal).
Además, el daño a la arteriola aferente renal, como en pacientes con
hipertensión y enfermedad renal progresiva, también puede interferir
con los mecanismos autorreguladores renales.
TRANSPORTE TUBULAR
Transporte vectorial es movimiento neto de sustancias a partir de fluido
tubular a la sangre (reabsorción), o viceversa (secreción). La membrana
celular hacia el fluido tubular (luminal o apical) debe tener diferentes
propiedades que la membrana frente a la sangre (peritubular o
basolateral). Tales epitelios se dice que son "polarizada", permitiendo
así que el movimiento neto de sustancias a través de la célula (ruta
transcelular). La unión estrecha, que es un punto de contacto cerca de
la parte apical de las células adyacentes, limita agua y soluto
movimiento entre las células (ruta paracelular).
Transporte de solutos a través de las membranas celulares utiliza
cualquiera de los mecanismos pasivos o activos.
Transporte pasivo
La difusión simple siempre se produce por un gradiente electroquímico,
que es un compuesto de la gradiente de concentración y el gradiente
eléctrico. Con una molécula no disociada, solamente el gradiente de
concentración es relevante, mientras que para un ion cargado, el
gradiente eléctrico debe también ser considerado. La difusión simple no
requiere una fuente de energía directa, aunque un proceso de
transporte activo es generalmente necesaria para establecer la
concentración inicial y los gradientes eléctricos.
La difusión facilitada (o difusión mediada por portador) depende de una
interacción de la molécula o ion con una proteína específica soporte de
membrana que facilita su paso a través de la bicapa lipídica de la
membrana celular.
En casi todos los casos de transporte mediado por portador en el riñón,
dos o más iones o moléculas comparten el portador; un resto se mueve
hacia abajo de su gradiente electroquímico, mientras que el otro (s) se
mueven en contra del gradiente.
La difusión a través de un canal de membrana (o poro) formado por
proteínas específicas integrales de membrana es también una forma de
difusión facilitada, ya que permite cargar y moléculas lipofóbicos pase a
través de la membrana a una velocidad alta.
Transporte activo
Movimiento de los iones directamente en contra de un gradiente
electroquímico ("cuesta arriba") requiere una fuente de energía y se
conoce como el transporte activo. En las células, esta energía se deriva
de la producción de ATP y su hidrólisis. El más importante mecanismo
de transporte celda activa es la bomba de sodio, que extruye iones de
sodio (Na +) desde el interior de la célula a cambio de iones de potasio
(K +) desde fuera de la célula. En el riñón, este proceso se limita a la
membrana basolateral. La bomba Na deriva la energía de la hidrólisis
enzimática de ATP y por lo tanto se denomina con más precisión Na +,
K + -ATPasa.Intercambia + 3Na para 2K + y es electrogénica porque
extruye una carga neta positiva de la célula; Na +, K + -ATPasa es un
ejemplo de un mecanismo de transporte activo primario. Otros procesos
activos primarios bien definidos de transporte en el riñón son el protón
secretoras de H + -ATPasa, importante en la secreción de iones de
hidrógeno en la nefrona distal, y la Ca2 + -ATPasa, en parte responsable
de la reabsorción de calcio.
Actividad del basolateralNa +, K + -ATPasa se basa el funcionamiento
de todos los procesos de transporte pasivo descritos anteriormente. Se
asegura de que la concentración intracelular de Na + se mantiene baja
(10 a 20 mmol / l) y la concentración de K + de alta (~ 150 mmol / l),
en comparación con sus concentraciones extracelulares (~ 140 y 4
mmol / l, respectivamente).
Tabla 2-1 fisiológica y las influencias farmacológicas sobre la hemodinámica glomerular. El efecto general en la tasa de filtración glomerular (TFG) dependerá del flujo sanguíneo renal, presión neta de ultrafiltración, y el coeficiente de ultrafiltración (Kf), que es controlada por la contracción de células mesangiales y la relajación. Los efectos se muestran son los que se observan cuando se aplican los agentes (o inhibido) en forma aislada; los cambios reales que se producen dependen de la dosis y se modulan por otros agentes. ACE, la enzima convertidora de la angiotensina; ARA-II, bloqueadores de los receptores de angiotensina; ANP, péptido natriurético auricular; AINE, esteroides antiinflamatorios: PGE2 / PGI2, prostaglandinas E2 e I2.
* En la práctica clínica, la TFG es por lo general ya sea disminuido o no afectado.
El modelo de bomba de filtración de transporte de sodio utiliza el
gradiente electroquímico establecido y mantenido por la bomba de Na
para permitir "fuga" de Na + en la célula a través de una variedad de
proteínas de transporte de membrana. Estos pueden ser los canales de
Na + (en la nefrona distal) o proteínas específicas de transporte de
membrana que par Na + entrada a la afluencia (symport o
cotransporte) o salida (antiporte o contratransporte) de otras moléculas
o iones.En varias partes de la nefrona, glucosa, fosfato, aminoácidos, K
+, e iones cloruro (Cl-) pueden todos ser co-transportados con Na +; por
otra parte, H + y Ca2 + pueden countertransported contra la entrada de
Na +. En cada caso, la molécula no-Na o ion es transportado en contra
de su gradiente electroquímico, utilizando la energía derivada del
movimiento "cuesta abajo" de Na +. Su dependencia final sobre la Na
+, K + -ATPasa los hace mecanismos de transporte activo secundario.
TRANSPORTE EN SEGMENTOS ESPECIFICOS DE LA NEFRONA
Dada una tasa de filtración glomerular normal, aproximadamente 180
litros de plasma (en gran parte libre de proteínas) se filtra cada día, lo
que exige la reabsorción masiva por toda la nefrona. Figura 2-6 muestra
los principales mecanismos de transporte que operan a lo largo de la
nefrona (excepto el asa de Henle, tratado por separado).
Túbulo proximal
El túbulo proximal está adaptado para la reabsorción mayor del filtrado
glomerular.Las células epiteliales tienen microvellosidades (borde en
cepillo) en su superficie apical que proporcionan una gran área de
absorción, y la membrana basolateral tiene pliegues, aumentando
también el área de superficie.
Los principales mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona
Figura 2-6 Principales mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona. Las principales proteínas de transporte de solutos en la membrana apical y
basolateral de las células tubulares en regiones específicas de la nefrona. Estequiometría no está indicado; 1 en todos los casos: no es 1. Los círculos
rojos representan transporte activo primario; círculos blancos representan el transporte portador mediada (activo secundario); cilindros representan los
canales iónicos. En el túbulo proximal (PCT), Na + entra en la célula a través de un intercambiador de Na + -H + y una serie de cotransportadores. En el
túbulo contorneado distal (DCT), Na + entra en la célula a través de la tiazida sensible cotransportadorNa + -CL-.
En las células principales del conducto colector cortical, Na + entra a través del canal de sodio epitelial (ENAC). En todos los casos, Na + se extruye a
partir de las células a través de la Na + basolateral, K + -ATPasa. Los transportistas en la rama gruesa ascendente de Henle se tratan por separado (ver
Fig. 2-10).
Las células son ricas en mitocondrias (concentrada cerca de la
membrana basolateral) y se basan principalmente en el metabolismo
aeróbico, haciendo así el túbulo proximal susceptible a la lesión
hipóxica. El túbulo contorneado proximal (PCT, parsconvoluta) hace que
los dos primeros tercios del túbulo proximal; el último tercio es el túbulo
proximal recta (pars recta). Sobre la base de las diferencias
estructurales y funcionales sutiles, el epitelio del túbulo proximal se
subdivide en tres segmentos: S1 conforma el segmento corto inicial de
la PCT; S2, el resto del PCT y el segmento cortical del pars recta; y S3, el
segmento medular de la recta pars.
La isoforma NHE3 del Na + -H + intercambiador (antiporte) es la
principal vía de Na + entrada en las células del túbulo proximal. Una
batería de transportadores especializados también se expresa en la
membrana apical, el acoplamiento de Na + de entrada a la de otras
especies. Por lo tanto, la proteína de las cuentas del túbulo proximal
para la mayor parte de Na +, K +, Cl-, y bicarbonato (HCO3-) reabsorción,
y la reabsorción casi completa de la glucosa, los aminoácidos, y las
proteínas de bajo peso molecular (por ejemplo, unión a retinol, α - y β-
microglobulina) que han superado la barrera de filtración.La mayoría de
los otros solutos filtrados también se reabsorben en cierta medida en el
túbulo proximal (por ejemplo, ~ 60% de calcio, 80% de fosfato, 50% de
urea). La expresión constitutiva de acuaporina 1 (AQP1) canales de
agua en ambas membranas confiere una gran permeabilidad hidráulica.
Aproximadamente el 65% del agua filtrada se reabsorbe en el túbulo
proximal y es isosmótica porque las uniones entre las células son fugas
y incapaz de sostener una gran gradiente osmótico transepitelial. En la
sección final del túbulo proximal (finales S2 y S3), no hay secreción de
ácidos y bases orgánicas débiles, incluyendo la mayoría de los
diuréticos y los HAP.
Asa de Henle
El asa de Henle se define anatómicamente como que comprende la
recta pars del túbulo proximal (gruesa rama descendente), la
descendente delgada y ascendente extremidades (ascendente
extremidades delgadas están presentes sólo en las nefronas de larga
bucle), la rama ascendente gruesa, y la mácula densa. Además de su
papel en el mantenimiento de la reabsorción de solutos (Na +, Cl-, K +,
Ca2 +, Mg2 +), el asa de Henle es responsable de la capacidad del
riñón para generar un concentrado o diluido de orina, que se describe
en detalle más adelante. La rama gruesa de Henle también produce la
proteína de Tamm-Horsfall, también llamado uromodulin, normalmente
la proteína más abundante en la orina.Papeles fisiológicos de
uromodulina no se definen con exactitud. Uromodulina puede contribuir
a la homeostasis del sodio, actuar como un inhibidor de la cristalización
constitutiva de calcio en el líquido tubular y también ayudar a proteger
el riñón de la inflamación y la infección. Estudios genéticos humanos
han asociado uromodulina expresión con el riesgo de alteración de la
enfermedad renal crónica; mutaciones en el gen que codifica causan
trastornos autosómicos dominantes rara de lesión renal y la formación
de quistes, hiperuricemia, y disminución progresiva de la función renal.
Nefrona distal
El túbulo distal comprende tres segmentos: el túbulo contorneado distal
(DCT), donde se produce sensible a tiazidasNaCl reabsorción a través
de un cotransportador de NaCl apical (NCC); el túbulo de conexión
(CNT), cuya función es esencialmente intermedia entre la de la DCT y la
del segmento siguiente; y el conducto de recogida inicial, hecho del
mismo tipo de célula epitelial como el conducto colector cortical (véase
Fig. 2-6).Dos tipos de células forman el conducto colector cortical. La
célula predominante, la célula principal (o de células CD), es
responsable de la reabsorción de Na + y la secreción de K + (así como
la reabsorción de agua; véase la discusión más adelante).
Na + entra en la célula principal desde el lumen a través de canales
apicales epiteliales de sodio (ENaC) y sale por el Na + basolateral, K +
-ATPasa. Este proceso es electrogénico y establece una diferencia de
potencial transepitelial-lumen negativo. K + entra en la célula principal
por el mismo basolateralNa +, K + -ATPasa y las hojas por las vías de
transporte de K + en ambas membranas; sin embargo, la
despolarización relativa de la membrana apical (causada por Na +
entrada) favorece la secreción de K + en el lumen, la ruta principal
para el que es a través de exterior potasio medular (ROMK) canales
renales.El otro tipo de célula a finales del túbulo distal y conducto
colector cortical, la célula intercalada (IC), es responsable de la
secreción de H + (por tipo A, o α, las células IC) o la secreción de
HCO3- (por tipo B, o β, IC células) en la orina final (véase la Fig. 2-6).
En el conducto colector medular hay una transición gradual en el
epitelio. Hay menos y menos células IC, mientras que las células
principales, como se modifican de tal manera que reabsorben Na +,
pero, a falta de canales de K + apical, no secretan K +.
Las figuras 2-7, 2-8 muestran los sitios de Na + y K + reabsorción /
secreción lo largo de la nefrona. La Tabla 2-2 describe las
consecuencias fisiopatológicas de defectos genéticos conocidos en
algunos de los principales transportistas de la nefrona (véase el
Capítulo 49 para más detalles).
Figura 7.2 manejo de sodio renal a lo largo de la
nefrona. Figuras fuera de la nefrona representan
el porcentaje aproximado de la carga filtrada
reabsorbido en cada región. Figuras dentro de la
nefrona representan los porcentajes restantes.
La mayoría de sodio filtrada se reabsorbe en el
túbulo proximal y asa de Henle; control normal
del día a día de la excreción de sodio se ejerce
en la nefrona distal.
Figura 2-8 manejo de potasio renal a lo largo de
la nefrona. No se dan cifras de porcentajes
reabsorbido o permanecer en todas las regiones
ya que la información cuantitativa es
incompleta, pero la mayoría de potasio filtrada
se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal
y gruesa rama ascendente de Henle;
aproximadamente el 10% de la carga filtrada
llega a principios del túbulo distal. La secreción
mediante la conexión de las células del túbulo y
las células principales en el finales de los
conductos colectores-túbulo distal cortical es
variable y es el principal determinante de la
excreción de potasio.
BALANCE GLOMERULOTUBULAR
Debido a que la proporción de Na + se filtró excretada en la orina es
tan pequeño (normalmente <1%), se deduce que sin un cambio
compensatorio en la reabsorción, incluso los pequeños cambios en la
carga filtrada podría causar cambios importantes en la cantidad
excretada. Por ejemplo, si la TFG fueron a un aumento de 10%, y la
tasa de reabsorción permanecido sin cambios, Na + excreción
aumentaría más de 10 veces. Sin embargo, una característica
intrínseca de la función tubular es que la extensión de la reabsorción
de Na + en un segmento dado nefrona es de aproximadamente
proporcional a la entrega de Na + a ese segmento. Este proceso se
llama equilibrio glomerulotubular. En perfecto equilibrio, tanto la
reabsorción y la excreción de Na + cambiarían exactamente en la
misma proporción que el cambio en la tasa de filtración glomerular,
pero el equilibrio glomerulotubular suele ser menos que perfecto. La
mayoría de los estudios se han centrado en el túbulo proximal porque
el equilibrio glomerulotubular por este segmento sirve para estabilizar
la entrega de Na + y de fluido a la nefrona distal, lo que permite la
secreción eficiente de K + y H +. Sin embargo, reabsorción de Na + en
la rama gruesa de Henle y túbulo distal es también dependiente de
entrega. Esto explica en parte por qué los diuréticos que actúan sobre
el túbulo proximal son relativamente ineficaces en comparación con
aquellos que actúan más distal.Con diuréticos distales de actuar, hay
menos margen aguas abajo más de compensatoria reabsorción de Na
+. Esto también explica por qué la combinación de dos diuréticos (que
actúan en diferentes sitios de la nefrona) causa una diuresis más
llamativa y natriuresis.
El mecanismo de equilibrio glomerulotubular no se entiende
completamente. En el túbulo proximal, factores físicos (fuerzas de
Starling) que operan a través de las paredes capilares peritubulares
pueden estar involucrados. La filtración glomerular de un fluido
esencialmente libre de proteínas significa que el plasma dejando los
glomérulos arteriolas eferentes y en el suministro de los capilares
peritubulares a una presión relativamente alta oncótica, favoreciendo
la reabsorción de fluido de los túbulos proximales. Si la TFG se redujo
en ausencia de un cambio en el flujo plasmático renal, la fracción de
filtración (relación TFG-RPF) caería. Capilar peritubular presión oncótica
también se reduciría, y la tendencia de la vasculaturaperitubular a
tomar fluido reabsorbido por el túbulo proximal se vería disminuido.
Backflux de este fluido se cree que ocurre a través de las fugas)
(uniones estrechas, lo que reduce la reabsorción neta (Fig. 2-9). Sin
embargo, este mecanismo podría trabajar sólo si la TFG cambió en
ausencia de un cambio correspondiente en RPF; si los dos cambiaron
en paralelo, la fracción de filtración se quedaría constante, sin cambio
en la presión oncótica.
Un segundo factor que contribuye a el equilibrio glomerulotubular en el
túbulo proximal podría ser filtradas de las cargas de glucosa y
aminoácidos; si sus cargas aumentan debido al aumento de la TFG, las
tasas de Na + glucosa-junto y la reabsorción de aminoácidos en el
túbulo proximal también aumentará. También se ha propuesto que las
microvellosidades borde en cepillo tubular proximal cumplen una
función "mechanosensing", la transmisión de los cambios en el par
(causada por las tasas de flujo tubular alterados) a citoesqueleto de
actina de las células y modulando así la actividad del transportador.
Los mecanismos son desconocidas, pero la liberación de mediadores
paracrinos, tales como ATP, dopamina, o angiotensina II en el líquido
lumen puede contribuir.
Aunque los nervios simpáticos renales y ciertas hormonas pueden
influir en la reabsorción en el túbulo proximal y asa de Henle, en
circunstancias normales los efectos combinados de la autorregulación
y el equilibrio glomerulotubular asegurar que una carga relativamente
constante de filtrado glomerular se entrega al túbulo distal. Se trata de
los segmentos finales de la nefrona que ejercen control normal del día a
día de la excreción de Na +. La evidencia indica un papel importante para
el difunto DCT13 y la CNT. Además del conducto colector. La aldosterona,
secretada por la corteza suprarrenal, estimula los receptores de
mineralocorticoides en las células principales y células CNT, que conduce
a la generación del suero proteína reguladora y inducible por
glucocorticoides quinasa 1 (SGK1), que a su vez aumenta la densidad de
canales de Na + (ENaC) en la membrana apical (véase Fig. 2-6). Esto
estimula la absorción de Na + y despolariza más la membrana apical, lo
que facilita la secreción de K + a finales del túbulo distal / conducto
colector cortical. La aldosterona también estimula la reabsorción de Na +
y K + secreción por la regulación al alza de Na + basolateral, K + -ATPasa.
Los receptores de mineralocorticoides tienen igual afinidad in vitro para
la aldosterona y otros corticosteroides adrenales, tales como cortisol. Las
concentraciones circulantes de cortisol enormemente superiores a los de
la aldosterona, pero in vivo de los receptores de mineralocorticoides
muestran especificidad para la aldosterona debido a la presencia a lo
largo de la nefrona distal de la enzima 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 2, que inactiva cortisol en las proximidades del receptor.
Las mutaciones en el gen que codifica 11β-hidroxi esteroide
deshidrogenasa 2, o la inhibición de la enzima por los derivados de ácido
glicirretínico (que se encuentra en el regaliz) pueden causar hipertensión
de la estimulación excesiva y no regulada de Na + de transporte por el
cortisol (véase también el Capítulo 40).
Figura 2-9 Factores físicos y la reabsorción tubular proximal. Influencia de los
capilares peritubulares presión oncótica en la reabsorción neta en los túbulos
proximales. La captación de reabsorbate en capilares peritubulares se determina
por el equilibrio de presiones hidrostáticas y oncótica través de la pared capilar. En
comparación con los de los capilares sistémicos, la hidrostática capilar peritubular
(PPC) y (πpc) presiones oncóticos son de baja y alta, respectivamente, por lo que
se favorece que la captación de reabsorbate tubular proximal en los capilares. Si
disminuye la presión oncótica capilar peritubular (o aumenta la presión
hidrostática), menos líquido se recoge, aumenta la presión intersticial y más fluido
pueden tener fugas de nuevo en el lumen paracelular; Por lo tanto, la reabsorción
neta en los túbulos proximales se reduciría.
SISTEMA DE CONTRACORRIENTE
Una función importante del asa de Henle es la generación y el
mantenimiento del gradiente osmótico intersticial que aumenta desde
la corteza renal (~ 290 mOsm / kg) a la punta de la médula (~ 1.200
mOsm / kg). Como se indica en el capítulo 1, las asas de Henle de
nefronas superficiales se convierten en la unión entre la médula
exterior e interior, mientras que las de nefronas profundas (nefronas
bucle largo) penetrar en la médula interna en diversos grados. Los
bucles de Henle anatómicas reabsorben aproximadamente 40% de Na
+ se filtró, principalmente en la pars recta y la rama ascendente gruesa
(TAL), y aproximadamente 25% de agua filtrada, en el pars recta y las
extremidades descendente delgadas de nefronas profundas. La
evidencia sugiere que la rama descendente delgada de nefronas
superficiales es relativamente impermeable al agua.Tanto la
extremidad delgada ascendente (que se encuentra sólo en nefronas
profundos) y el TAL son esencialmente impermeables al agua, aunque
Na + se reabsorbe-pasivamente en la rama ascendente delgada, pero
activamente en el TAL. El TAL también funciona como un sistema de
bomba de fugas; la basolateralNa +, K + - ATPasa mantiene la fuerza
motriz electroquímico para pasiva entrada Na + desde el lumen a través
de la Na + -2Cl -. K + cotransportador (NKCC-2) y, en mucha menor
medida, el Na + -H + intercambiador (Fig 2 -10).El apical NKCC-2 es el
lugar de acción de los diuréticos de asa como la furosemida y
bumetanida. Na + sale de la célula a través de la Na + K + -ATPasa, y Cl-
y K + salida a través de los canales iónicos basolateral y un
cotransportador K + -CL-. K + también vuelve a entrar en el lumen a
través de canales de la membrana apical. Este "reciclaje" de K + en el
lumen tubular es necesario para el funcionamiento normal de la Na + -
2Cl - K + cotransportador porque la disponibilidad de K + es un factor
limitante para el transportador (concentración de K + en el fluido
tubular es mucho menor que Na + y Cl- ).Reciclaje de potasio también
es en parte responsable de generar la diferencia de potencial
transepitelial lumen positivo que se encuentra en el TAL, que impulsa
reabsorción de Na + adicional a través de la vía paracelular; para cada
Na + reabsorbido por la ruta transcelular, otro se reabsorbe paracelular
(véase Fig. 2-10). Otros cationes (K +, Ca2 +, Mg2 +) también son
reabsorbidos por esta vía. La reabsorción de NaCl a lo largo de la LAT en
la ausencia de la reabsorción de agua significativa significa que el fluido
tubular dejando este segmento es hipotónica; Así, el TAL también se
llama el segmento de dilución.
La reabsorción en el TAL de soluto sin agua genera una "horizontal"
gradiente osmótico de aproximadamente 200 mOsm / kg entre el fluido
túbulo y el intersticio. Esta separación es el efecto osmótico sola. La
disposición en forma de U del asa de Henle, en el que el flujo en la rama
ascendente es en la dirección opuesta a aquella en la extremidad
Figura 2-10 mecanismos de transporte en la rama gruesa ascendente de Henle. El
principal mecanismo de entrada celular es el cotransportadorNa + -K + -2Cl-.
La diferencia de potencial transepitelial impulsa el transporte paracelular de Na +,
K +, Ca2 + y Mg2 +.
Figura 2-11 multiplicación Contracorriente por asa de
Henle. La nefrona dibujado representa un profundo (bucle
largo) nefrona. Las cifras representan osmolalidades
aproximadas (mOsm / kg). Equilibrio osmótico se produce
en la rama descendente delgada de Henle, mientras NaCl
se reabsorbe en el ascendente extremidad impermeable al
agua; líquido hipotónico se entrega al túbulo distal. En
ausencia de vasopresina, este fluido permanece hipotónico
durante su paso por el túbulo distal y el conducto colector,
a pesar del gran gradiente osmótico que favorece la
reabsorción de agua. Por lo tanto, se forma un gran
volumen de orina diluida. Durante la secreción de
vasopresina máxima, el agua se reabsorbe por el gradiente
osmótico, de manera que el fluido tubular se convierte en
isotónica en el conducto colector cortical yhipertónica en el
conducto colector medular. Se forma un pequeño volumen
de orina concentrada.
descendente, multiplica el efecto solo para generar una mucho más
grande vertical (corticomedular) gradiente osmótico por un proceso
llamado contracorriente multiplicación (Fig. 2-11).El fluido que entra la
extremidad descendente desde el túbulo proximal es isotónica (~ 290
mOsm / kg). Al encontrar la hipertonicidad del fluido intersticial medular
(causada por NaCl reabsorción en orden ascendente del miembro
impermeable al agua), el fluido en la rama descendente entra en el
equilibrio osmótico con su entorno, ya sea por la entrada de soluto en la
rama descendente (nefronas superficiales) o por salida de agua por
ósmosis (nefronas profundas). Estos hechos, junto con la continuación
de NaCl reabsorción en la rama ascendente, dan lugar a un aumento
progresivo de la osmolaridad medular de la unión corticomedular a
punta papilar.Existe un gradiente osmótico similar en la rama
descendente delgada, mientras que en cualquier nivel en la rama
ascendente, la osmolalidad es menor que en el tejido circundante. Por
lo tanto, el líquido hipotónico (~ 100 mOsm / kg) se entrega a la túbulo
distal. En última instancia, la fuente de energía para la multiplicación
contracorriente está activa la reabsorción de Na + en el TAL. Como se
indicó anteriormente, la reabsorción de Na + en la rama ascendente
delgada es pasivo, aunque el mecanismo todavía no se entiende.
Papel de la Urea
Las extremidades delgadas de asa de Henle son relativamente
permeable a la urea (ascendente más permeable que descendente),
pero el TAL y allá son urea impermeable hasta el tramo final del
conducto colector medular interior. Durante antidiuresis, la reabsorción
de agua inducida por vasopresina de los conductos colectores
concentra urea tal que en la medular interior terminal de conducto
colector, hay un gran gradiente de concentración entre el fluido luminal
y el intersticio. Esta sección del conducto colector medular interno
expresa transportadores de urea (UT-A1 y UT-A3), permitiendo la
reabsorción pasiva de la urea en el intersticio medular interior. Este
proceso es también bajo el control de la vasopresina (ADH).Los
intercambios de urea intersticiales con capilares vasa recta (véase la
sección siguiente) y un poco de urea entra en el segmento S3 de la
recta pars y el descendente y ascendente extremidades delgadas; que
se devuelve a los conductos colectores medular interiores para ser
reabsorbidos. El resultado neto de este proceso de reciclaje urea es
añadir urea al intersticio medular interior, lo que aumenta la
osmolalidad intersticial. El hecho de que la alta concentración de urea
dentro del conducto colector medular se equilibra con una
concentración similarmente alta urea en el intersticio medular permite
que grandes cantidades de urea para ser excretados sin incurrir en la
pena de una diuresis osmótica, ya que la urea en el conducto colector
se representa osmóticamente ineficaz. Por otra parte, la alta
concentración de urea en el intersticio medular también debe aumentar
la extracción de agua osmótica de las extremidades descendente
delgadas de nefronas profundas, aumentando así la concentración de
Na + intraluminal dentro de las extremidades delgadas descendente.
Aunque hasta se pensaba hace poco este proceso para preparar pasiva
reabsorción de Na + de las ramas ascendentes finos, los ratones con
deleción genética de UT-A1 y UT-A3 tienen una concentración de urea
reducido en gran medida en el intersticio medular interno sino un
gradiente de NaCl intersticial normal. Por lo tanto los mecanismos
responsables para el gradiente electrolito medular interna aún no están
claros. Cabe destacar, sin embargo, que la fuerza de conducción
definitiva para la multiplicación contracorriente está activa la
reabsorción de Na + en el TAL. Por esta razón, los diuréticos de asa
interrumpen el gradiente osmótico, y las mutaciones genéticas en las
vías que contribuyen a la reabsorción de Na + eficiente en el TAL
causan el síndrome de Bartter pérdida de sal (véase el capítulo 49).
Vasos rectos
Si los capilares que suministran la médula renal tenían una disposición
anatómica más convencional, estos vasos pronto disipar el gradiente
osmótico medular debido a la equilibración del intersticio hipertónica con
la sangre capilar isotónica. Esto no sucede en una medida apreciable, ya
que la disposición en forma de U, se asegura de que la entrada de solutos
y la pérdida de agua en los vasos rectos descendente se ven
compensados por la pérdida de soluto y la entrada de agua en la recta
ascendente vasa. Este es el proceso de intercambio de contracorriente y
es totalmente pasiva (Fig. 2-12).
Hipoxia medular renal
Intercambio contracorriente por los capilares medulares se aplica también
al oxígeno, que se difunde desde descendente a ascendente vasos rectos,
sin pasar por las regiones más profundas. Este fenómeno, combinado con
el transporte de Na + dependiente de la energía en curso en el (medular
externa) TAL, hace que el tejido medular relativamente hipóxico. Así, la
presión parcial de oxígeno normalmente disminuye desde
aproximadamente 50 mm Hg en la corteza a 10 mm Hg en la médula
interna. De hecho, la administración de furosemida, que inhibe el
consumo de oxígeno en el TAL, aumenta la oxigenación medular. Como
parte de la adaptación a este ambiente relativamente hipóxico, las células
medulares tienen una capacidad mayor para la glucólisis que las células
corticales. Por otra parte, una serie de proteínas de choque térmico se
expresan en la médula, que ayudan a la supervivencia celular mediante la
restauración de las proteínas dañadas y mediante la inhibición de la
apoptosis.
El grado de hipoxia medular depende del equilibrio entre el flujo
de sangre medular (influenciado por células contráctiles llamadas
pericitos) y el consumo de oxígeno en el TAL. En salud, este equilibrio está
modulada por una variedad de agentes paracrinosautocrinos / (por
ejemplo, el óxido nítrico, eicosanoides, ATP, adenosina; véase la discusión
más adelante), varios de los cuales puede aumentar la oxigenación
medular mediante la reducción de la contracción simultánea de pericitos
y el transporte TAL. Algunos casos de nefropatía inducida por contraste
radiológico resultado-de una perturbación del equilibrio entre la oferta y la
demanda de oxígeno, con una lesión medular hipóxico consecuente en el
que las adaptaciones celulares normales se sienten abrumados, con la
subsiguiente apoptosis y muerte celular necrótica.
Figura 2-12 intercambio contracorriente por los vasos rectos. Las cifras representan osmolalidades aproximadas (mOsm / kg). Las paredes de los capilares vasa recta son altamente permeable, pero la disposición en forma de U de los vasos minimiza la disipación del gradiente osmótico medular. Sin embargo, debido equilibración a través de las paredes de los capilares no es instantánea, se extrae una cierta cantidad de soluto desde el intersticio.
VASOPRESINA (HORMONA ANTIDIURÉTICA) Y LA REABSORCIÓN DE
AGUA
La vasopresina u hormona antidiurética (ADH), un nonapéptido es
sintetizado en las neuronas especializadas de los núcleos supraóptico
y paraventricular. ADH se transporta desde estos núcleos a la hipófisis
posterior y se libera en respuesta a los aumentos en la osmolalidad
del plasma y disminuye la presión arterial. Osmorreceptores se
encuentran en el hipotálamo, y también hay entrada a esta región de
barorreceptores arteriales y receptores de estiramiento auricular.Las
acciones de la vasopresina son mediados por los receptores de tres
subtipos: V1a, V1b y V2. Los receptores V1a se encuentran en el
músculo liso vascular y se acoplan a la vía de inositol fosfato; que
causan un aumento en Ca2 + intracelular que resulta en la
contracción. Receptores V1a también se han identificado en la
membrana apical de varios segmentos de la nefrona; la activación por
vasopresina luminal puede influir Na + transporte en estos
segmentos.Receptores V1b se encuentran en la pituitaria anterior,
donde la vasopresina modula la liberación de la hormona
adrenocorticotrópica. Receptores V2 se encuentran en la membrana
basolateral de las células principales a finales del túbulo distal y de
toda la longitud del conducto colector; que están acoplados por una
proteína Gs a la generación de adenosínmonofosfato cíclico, lo que
conduce finalmente a la inserción de acuaporina 2 (AQP2) canales de
agua en la membrana apical de este segmento de lo contrario el agua
impermeable (Fig. 2-13). En la forma ligada al cromosoma X de la
diabetes insípida nefrogénica, la forma hereditaria más común, el
receptor V2 es defectuoso.
Varias acuaporinas se han identificado en el riñón. AQP1 se encuentra
en las membranas apical y basolateral de todos los túbulos
proximales y de la extremidad descendente delgada de nefronas-
largos bucles; es en gran parte responsable de la permanente de alta
permeabilidad al agua de estos segmentos. AQP3 se expresa
constitutivamente en la membrana basolateral de las células CNT y
células principales medulares corticales y exterior. AQP4 se expresa
constitutivamente en la membrana basolateral de las células principales
medulares exteriores y la recolección de células medulares conducto
interior; sin embargo, AQP2 es responsable de la permeabilidad al agua
variable de la tarde túbulo distal y los conductos colectores.La liberación
de vasopresina aguda provoca yendo y viniendo de AQP2 desde las
vesículas intracelulares a la membrana apical, mientras que los niveles
de vasopresina crónicamente elevada aumentar la transcripción y
traducción del gen que codifica AQP2. La inserción apical de AQP2
permite la reabsorción de agua, impulsada por la alta osmolaridad
intersticial que se logra y se mantiene por el sistema de contracorriente.
La vasopresina también contribuye a la eficacia de este sistema
mediante la estimulación de la reabsorción de Na + en el TAL y la
reabsorción de urea a través de los transportadores de UT-A1 y UT-A3 en
el interior conducto colector medular. En el (raro) autosómica y (aún más
raro) autosómicos recesivos formas dominantes de la diabetes insípida
nefrogénica, AQP2 es anormal y / o no trasladar a la membrana apical.
Más frecuentemente, los defectos en AQP2 shuttling contribuyen a los
defectos de orina de concentración de asociados tanto con la
hipopotasemia y la hipercalcemia. Con hipopotasemia crónica, la
expresión AQP2 en el conducto colector se reduce, lo que posiblemente
refleja la supresión generalizada de las proteínas centrales a la
concentración de la orina y la reducción en el gradiente osmótico
medular. Con la hipercalcemia, el aumento de Ca2 + intraluminal
concentraciones activan el receptor sensible al calcio apical, impidiendo
de este modo la inserción de AQP2 en la membrana apical. Además, la
estimulación de un receptor de calcio en la membrana basolateral de la
TAL inhibe el transporte de soluto en este segmento de la nefrona, a
través de la inhibición de las apicales NKCC-2 y ROMK canales,
reduciendo así el gradiente osmótico medular.
CONTROL INTEGRADO DE LA FUNCIÓN RENAL
Una de las principales funciones de los riñones es la regulación del
volumen de la sangre, a través de la regulación del volumen circulante
efectivo, un volumen conceptual que refleja el grado de plenitud de la
vasculatura. Esto se consigue en gran medida mediante el control del
contenido de sodio del cuerpo. El Capítulo 7 describe los mecanismos
implicados en la regulación del volumen circulante eficaz. Esta discusión
presenta algunos de los sistemas mediadores más importantes.
PRESIÓN HIDROSTÁTICA INTERSTICIAL RENAL Y ÓXIDO NÍTRICO
Incrementos agudos en plomo de la presión arterial a natriuresis de
presión. Debido a que la autorregulación no es perfecto, parte de esta
respuesta está mediada por el aumento de RBF y la TFG (véase Fig. 2-3),
pero la causa principal se reduce la reabsorción tubular resultante de un
aumento de la presión hidrostática intersticial renal (RIHP). Un RIHP
elevada reduce la reabsorción neta en el túbulo proximal mediante el
aumento de flujo a través de la espalda paracelular las uniones estrechas
de la pared tubular (véase la Fig. 2-9). El aumento de la RIHP se cree que
dependerá de óxido producido intrarenally nítrico (NO) y modulado por
especies reactivas del oxígeno. Por otra parte, el aumento de la
producción de NO en las células mácula densa, que contienen la isoforma
neuronal (tipo I) de la sintasa de óxido nítrico (nNOS), embota la
sensibilidad de TGF, permitiendo así una mayor prestación de NaCl a la
nefrona distal sin incurrir en una disminución TGF-mediada en TFG.
Otra acción renal de NO resulta de la presencia de inducible (tipo II) óxido
nítrico sintasa (iNOS) en las células mesangiales glomerulares. La
producción de NO Local contrarresta la respuesta contráctil mesangial a
los agonistas como la angiotensina II y endotelina (véase la discusión
más adelante). Por otra parte, el NO puede contribuir a la regulación del
Figura 2-13 Mecanismo de acción de la vasopresina (hormona
antidiurética). La vasopresina V2 se une a receptores en la membrana
basolateral de las células principales conducto colector y los aumentos
de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular de producción,
haciendo que la inserción de acuaporina 2 (AQP2) canales de agua
preformados en la membrana apical a través de reacciones intermedias
que implican la proteína quinasa A. El agua permeabilidad de la
membrana basolateral, que contiene acuaporinas 3 y 4, está
permanentemente alta. Por lo tanto, la secreción de vasopresina permite
el movimiento transcelular de agua del lumen para intersticio. AC, la
adenilatociclasa.
flujo sanguíneo medular. Localmente sintetiza NO compensa los efectos
vasoconstrictores de otros agentes en los pericitos de los vasos rectos
descendente, y se reduce la reabsorción de Na + en el TAL; ambas
acciones ayudan a proteger la médula renal de hipoxia. NO también
puede promover la natriuresis y diuresis a través de acciones directas en
el túbulo renal. Por lo tanto, además de su efecto sobre la LAT,
localmente producido NO inhibe la Na + y agua reabsorción en el
conducto colector.
Los nervios simpáticos renales
Las reducciones en la presión arterial y / o resultado de la presión venosa
central en aferente reducida señalización de barorreceptores arteriales y
receptores de volumen auricular, lo que provoca un aumento reflejo de la
descarga nerviosa simpática renal. Esto reduce urinaria excreción de Na
+ en al menos tres maneras: (1) constricción de las arteriolas aferentes y
eferentes glomerulares aferentes (predominantemente), lo que reduce
directamente RBF y la TFG, y reduciendo indirectamente RIHP; (2) la
estimulación directa de la reabsorción de Na + en el túbulo proximal y el
TAL de asa de Henle; y (3) la estimulación de la secreción de renina por
las células arteriolar aferente (véase la discusión más adelante).
Hiperactividad simpática renal ha sido asociado con la retención de Na +
y la hipertensión experimental. Los estudios clínicos recientes indican que
los efectos bilaterales denervación simpática eferente reducciones
duraderas en la presión arterial en pacientes con hypertension34
resistentes (véase también el Capítulo 38).
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es fundamental para
el control de volumen del líquido extracelular (ECFV) y la presión arterial.
La renina se sintetiza y se almacena en las células arteriolar aferente
especializadas que forman parte del aparato yuxtaglomerular y se libera
en la circulación en respuesta a (1) aumento de la secreción nervioso
ympathetic renal, (2) la reducción de estiramiento de la arteriola aferente
después de una reducción en la perfusión renal presión, y (3) reducen la
entrega de NaCl a la región mácula densa de la nefrona (véase Fig. 2-4).
La renina cataliza la producción del decapéptido angiotensina I (Ang I) a
partir de angiotensinógeno (sintetizado en el hígado) circulante. Ang I está
a su vez, convertido por la conversión de la angiotensina omnipresente
enzima (ACE) en el octapéptido angiotensina II. Ang II influye en el control
de ECFV y la presión arterial de la siguiente manera:
Causas vasoconstricción arteriolar general, incluyendo aferente
renal y (sobre todo) arteriolas eferentes, lo que aumenta la
presión arterial, pero la reducción de RBF. La tendencia de Pgc
para aumentar se compensa con Ang II inducida por la
contracción de células mesangiales y la reducción de Kf; por
tanto, el efecto global sobre la TFG es impredecible.
Estimula directamente la reabsorción de sodio en el túbulo
proximal.
Estimula directamente tiazida sensible cotransport.36 NaCl
Estimula la secreción de aldosterona de la zona glomerular de
la corteza suprarrenal. Como se describió anteriormente, la
aldosterona estimula la reabsorción de sodio en el túbulo distal
y el conducto colector.
Los eicosanoides
Los eicosanoides son una familia de metabolitos del ácido araquidónico
(AA) producido enzimáticamente por tres sistemas: la ciclooxigenasa, con
dos isoformas, COX-1 y COX-2, ambos expresados en el riñón; citocromo
P-450 (CYP-450); y lipoxigenasa. Los eicosanoides renales principales
producidos por el sistema de la COX son las prostaglandinas E2 (PGE2) e
I2 (PGI2), ambos de los cuales son vasodilatadores renales y actúan para
amortiguar los efectos de los agentes vasoconstrictores renales (por
ejemplo, Ang II, norepinefrina) y el vasoconstrictor tromboxano A2. En
circunstancias normales, PGE2 y PGI2 tienen un efecto mínimo en la
hemodinámica renal, pero en situaciones de estrés, tales como
hipovolemia, ayudan a proteger el riñón de los cambios funcionales
excesivas.
En consecuencia, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
que son inhibidores de la COX, pueden provocar caídas espectaculares
en la TFG. PGE2 también tiene efectos tubulares, inhibiendo la
reabsorción de Na + en el bucle TAL de Henle, así como tanto Na + y la
reabsorción de agua en el conducto colector. La acción de PGE2 en el
TAL, junto con un efecto dilatador en pericitos vasa recta, es otro
mecanismo de regulación paracrina que ayuda a proteger la médula
renal de la hipoxia. Esto puede explicar por qué la inhibición de la COX-2
puede reducir el flujo sanguíneo medular y provocar la apoptosis de las
células intersticiales medulares.
El metabolismo de AA por renales CYP-450 enzimas produce ácidos
epoxieicosatrienoicos (SET), 20-hidroxieicosatetraenoico ácido (20-
HETE), y di hydroxyeicosatrienoic ácidos (DHETs). Estos compuestos
parecen tener múltiples efectos autocrinos / paracrinos / segundo
mensajero en la vasculatura renal y túbulos aún no está completamente
desenredado. Al igual que con las prostaglandinas, EETs son agentes
vasodilatadores, mientras que 20-HETE es un potente constrictor
arteriolar renal y puede estar implicado en el efecto vasoconstrictor de
la Ang II, así como el mecanismo de TGF. 20-HETE también constriñe los
pericitos vasa recta y puede estar implicado en el control del flujo de
sangre medular. Algunas evidencias sugieren que localmente producido
20-HETE y EET pueden inhibir la reabsorción de sodio en el túbulo
proximal y TAL. De hecho, CYP-450 metabolitos de AA pueden contribuir
a la reabsorción tubular proximal reducida visto en natriuresis de
presión.
El tercer sistema enzima que metaboliza AA, el sistema de la
lipoxigenasa, se activa (en leucocitos, mastocitos y macrófagos) durante
la inflamación y la lesión, y no se considera aquí.
La ciclooxigenasa-2 está presente en células mácula densa y tiene un
papel crítico en la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares
(células granulares) en respuesta a la reducción de la entrega NaCl a la
mácula densa. Una dieta baja en sodio aumenta la COX-2 expresión en
la mácula densa y aumenta simultáneamente la secreción de renina; la
respuesta renina es prácticamente abolida en COX-2 ratones deficientes
en o durante la inhibición farmacológica de la COX-2. Por tanto, es
probable que la hyporeninemia observada durante la administración de
los AINE es en gran medida una consecuencia de la inhibición de la COX-
2. Además de la COX-2, la enzima prostaglandina E sintasa se expresa
en células mácula densa, y el director del COX-2 producto responsable
de mejorar la secreción de renina aparentemente es PGE2, que actúa
sobre receptores específicos identificados en células yuxtaglomerulares;
no está claro si PGI2 también se sintetiza en las células de la mácula
densa.Como se discutió previamente, nNOS (tipo I isómero) también
está presente en las células mácula densa y produce NO que embota
TGF. NO también tiene un papel permisivo en la secreción de renina,
aunque el mecanismo no se entiende. El aumento de la mácula densa
expresión COX-2 inducida por una dieta baja en sodio es atenuada
durante la administración de los inhibidores selectivos de nNOS, lo que
ha llevado a la especulación de que el NO es responsable del aumento
de la COX-2 la actividad y el consiguiente aumento en la secreción de
renina yuxtaglomerular . Figura 2-14 Diagrama de las funciones
establecidas y propuestas de la COX-2 y nNOS en la mácula densa.
Péptido natriurético auricular
Si aumenta el volumen de sangre de manera significativa, el tramo de
la aurícula resultante estimula la liberación de péptido natriurético
auricular (ANP) de miocitos auriculares. Esta hormona aumenta la
excreción de sodio, a través de la supresión de la renina y la liberación
de aldosterona y un efecto inhibidor directo sobre la reabsorción de
sodio en el conducto colector medular. ANP también puede aumentar la
TFG ya que las dosis altas provocan vasodilatación arteriolar aferente y
la relajación de células mesangiales (aumentando así Kf; véase la Tabla
2-1).
Las endotelinas
Las endotelinas son péptidos vasoconstrictores potentes a los que la
vasculatura renal es exquisitamente sensible. Las endotelinas
funcionan principalmente como agentes autocrina o paracrina. El riñón
es una rica fuente de endotelinas, la isoforma predominante siendo la
endotelina-1 (ET-1). ET-1 se genera a través de la vasculatura renal,
incluyendo las arteriolas eferentes y aferentes, donde causa
vasoconstricción, posiblemente mediada por 20-HETE, y las células
mesangiales, lo que provoca la contracción (es decir, disminuye Kf). En
consecuencia, la ET-1 renal puede causar profundas reducciones en
FSR y la TFG (ver Tabla 2-1).
En contraste con su efecto sobre la tasa de filtración glomerular, ET-1
puede actuar sobre el túbulo renal para aumentar urinaria Na + y la
excreción de agua. ET-1 los niveles son más altos en la médula en el
TAL y, de manera más prominente, la medular interior conducto colector
renal. La distribución de los receptores de endotelina renales (ETA y
ETB) refleja los sitios de producción; el receptor predominante en la
médula interna es ETB. Los ratones con la recogida de eliminaciones-
conducto específico de cualquiera de los receptores de ET-1 o ETB
exhibir hipertensión saltsensitive, mientras que ETA resultados
deleción-conducto específico en ningún fenotipo renal obvio. Ratones
ET-1 knockout también muestran una mayor sensibilidad a la
vasopresina que lo hacen los ratones de tipo salvaje. Hay más pruebas
de que los efectos natriuréticos y diuréticos de estimulación medular
ETB están mediados por el NO. En conjunto con la evidencia de que la
ET-1 puede inhibir la reabsorción de Na + en el TAL medular (también
probablemente mediada por el NO), estos resultados destacan la
importancia potencial de la ET-1 / NO interacciones en el control de Na
+ y la excreción de agua.
Las purinas
Aumento de la evidencia indica que purinas extracelulares, tales como
ATP, difosfato de adenosina (ADP), adenosina, y ácido úrico pueden
actuar como agentes autocrina o paracrina dentro de los riñones
mediante la activación de receptores específicos de la superficie
celular. Purinoceptores se subdividen en receptores P1 y P2.
Receptores P1 son sensibles a la adenosina y son más generalmente
conocidos como receptores de adenosina (A1, A2a, A2b y A3).
Receptores P2 son sensibles a los nucleótidos (por ejemplo, ATP, ADP) y
se subdividen en P2X (receptor ionotrópico) y P2Y (metabotrópicos)
receptores, cada categoría tiene un número de subtipos. Como se
indicó anteriormente, A1 y los receptores P2X1 se encuentran en
arteriolas aferentes y median la vasoconstricción. Purinoceptores
también se encuentran en las membranas apical y basolateral de las
células tubulares renales. La estimulación de los receptores A1
Aumenta la reabsorción tubular proximal e inhibe conducto colector
reabsorción de Na +, mientras que la estimulación de los receptores P2
generalmente tiene un efecto inhibitorio sobre el transporte tubular. Así
nucleótidos aplicado luminally, actuando en una variedad de subtipos
de receptores P2, puede inhibir la reabsorción de Na + en el túbulo
proximal, túbulo distal y conducto colector; y la estimulación de los
receptores P2Y2 en el conducto colector inhibe la reabsorción de agua-
vasopresina sensible.
Figura 2-14 Interacciones entre mácula densa y arteriola aferente: mediadores
propuestos de la secreción de renina y la retroalimentación túbulo glomerular.
Tanto óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) sistemas de enzimas ciclooxigenasa-
2 (COX-2) y están presentes en las células de la mácula densa. El aumento de la
entrega de NaCl a la mácula densa estimula la entrada de NaCl en las células a
través del cotransportadorNa + -K + -2Cl-. Esto causa la constricción arteriolar
aferente a través de la adenosina o adenosina trifosfato (ATP) y también inhibe
la actividad de COX-2; Este último efecto podría ser mediada parcialmente a
través de la inhibición de la (mediada por nNOS) óxido nítrico (NO). Generación
de prostaglandina E2 (PGE2) por la COX-2 estimula la liberación de renina. PGE2
tambiénmodula la vasoconstricción, como lo hace NO.