Cancers du rectumCancers du rectum Aspects anatomopathologiquesAspects anatomopathologiques

Anne ChevallierService d’anatomie

PathologiqueHôpital Archet

Nice, 7 Février 2014

Cancers du rectumCancers du rectum

Classification histologique (OMS Classification histologique (OMS 2010) 2010) Adénocarcinomes +++

•Lieberkühniens

•Autres

•Colloides ou mucineux

•A cellules en bague

•Médullaires

Cancers du rectumCancers du rectum

Evolution majeure du traitement du cancer rectal (T3-T4)

Exérèse totale du mésorectum = TME

Traitements néo-adjuvantsRadiothérapieChimiothérapie

Diminution de récidives locales

Augmentation du taux de réponse tumorale (résécabilité)

Rôle du pathologisteRôle du pathologistePrise en charge des pièces Prise en charge des pièces opératoiresopératoires

Facteurs pronostiques +++

Particularités pour le rectumExamen macroscopique rigoureux :

qualité de l’exérèse du mésorectum et échantillonnage précis

Examen microscopique : marge de résection circonférentielle (CRM) ou clairance et degré de réponse tumorale après traitement néoadjuvant

Examen Examen anatomopathologiqueanatomopathologique

Importance de la STANDARDISATIONExamens macro et microscopiques

Guide de pratique du Royal College of Pathologists 2007

« Recommendations for the reporting of surgically resected specimens of colorectal carcinoma » Human Pathol Canada 2007

Conférence de consensus du Collège des Pathologistes Américains 1999

SFP , INCa (CRFS)

Compte rendus

Inspection de pièce au mieux < 1 heure post chirurgie,

fraîche, non fixée, non ouverte

Photos

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Evaluation de la qualité de Evaluation de la qualité de l’exérèse du mésorectum l’exérèse du mésorectum (complète ++)(complète ++)

Quirke P et al. Lancet 1986

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Fascia mesorecti

Témoin de la qualité de la chirurgie

Etroitement liée au risque de

récidive locale (dépots tumoraux microscopiques laissés en place)

Quirke P et al. Lancet 1986

Qualité de l’exérèse du Qualité de l’exérèse du mésorectummésorectum

Nagtegaal ID et al. J Clin Oncol 2002

Evaluation qualité de Evaluation qualité de l’exérèse du mésorectum : l’exérèse du mésorectum : 3 grades3 grades

Grades 3 2 1

Mésorectum Complet Presque complet

Incomplet

Aspect Intact, lisse Modérément épais,

irrégulier

Peu épais

Plaies du mésorectum

Absente, < 5 mm

> 5 mm, musculeuse non visible

Musculeuse visible

Effet de cône

Absent Modéré Présent

CRM Lisse, régulière Irrégulière Irrégulière

Qualité de l’exérèse du Qualité de l’exérèse du mésorectummésorectum

Pour cancer du haut rectum : exérèse exérèse du mésorectum jusqu'à 5cm sous pôle inférieur du mésorectum jusqu'à 5cm sous pôle inférieur

de la lésionde la lésion Pour cancer du bas rectum avec marge distale < 1cm : amputation abdominopérinéale en évitant « dissection en cône »

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Encrage de la surface du mésorectum

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Mesure de la pièce à l’état frais et des marges longitudinales : marge distale distance entre le pôle inférieur de la tumeur et la recoupe distale du rectum qui doit être = ou > 1 cm sur

pièce non fixée et non tractée Ouverture de la pièce sur la face antérieure, en s’arrêtant à 1 cm de part et d’autre de la tumeur ou de zone lésionnelle

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Fixation formolée au moins 48h au mieux 72h

Pièce débitée en tranches circulaires de 3-4 mm d’épaisseur

Tranches étalées

(photos)

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Prélever Les échantillons tumoraux

. au moins 5 blocs au niveau de site tumoral avec surface mésorectum encrée, extension max

. si tumeur < 3cm ou si pas de tumeur résiduelle, prélever la totalité de la lésion ou cicatrice

. avec grandes coupes si possible

Les limites d’exérèse

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Prélever Tous les ganglions et tous

les nodules du méso avec surface du mésorectum encrée

Moyenne 12 ganglions/pièce recommandée ++ : (7- 14)

Souvent moins : traitement néo adjuvant, particularité anatomique

Examen macroscopiqueExamen macroscopique

Nagtegaal ID et al. European J Cancer 2002

Rullier A et al. Am J Surg Pathol 2008

ganglion

Examen microscopiqueExamen microscopiqueFacteurs histopronostiques Facteurs histopronostiques T,N,RT,N,R

pTNM 7 ème édition (2009)

R : Etat des limites d’exérèse (CRM+++)

Extension locale - TExtension locale - T ypT après thérapeutique néo-adjuvante

Seules les cellules tumorales viables sont prises en compte +++

Extension pariétaleT0, Tis, T1, T2, T3, T4

T4 : dépassement du fascia recti et/ou envahissement d’un organe de voisinage

ypT0 = tumeur stérilisée : fibrose ou plages colloides acellulaires

Statut ganglionnaire - NStatut ganglionnaire - N

ypN après thérapeutique néoadjuvante

N0 = pas de ganglion envahi (même si nombre de

ganglions recommandés non ateint)

N1 = 1 à 3 ganglions envahis

N2 = 4 ganglions ou plus envahis

ypNO : groupe hétérogène de même pronostic: ganglion non métastatique , ganglion stérilisé

Statut ganglionnaire - NStatut ganglionnaire - N

N1c « dépôt tumoral » dans le tissu adipeux périrectal, dans territoire de drainage lymphatique , sans tissu lymphatique résiduel , sans métastase ganglionnaire

Réticences de certains pour utiliser cette classification:

- hétérogénéité de ces lésions

- mauvaise reproductibilité

Micrométastases

- Détection histologique de un ou plusieurs foyers tumoraux de 0,2 à 2mm = N1mic

- des amas tumoraux < à 0,2mm ou cellules tumorales isolées ou détectés par immunohistochimie = N0

Valeur pronostique ?

Etat des limites d’exérèse - Etat des limites d’exérèse - RR

Hermanek P et al. TNM supplement 1993 Springer Berlin.1993

Etat des limites d’exérèse - Etat des limites d’exérèse - RR

Etat des marges longitudinales et surtout de la marge distale : envahie R1 si <ou= à 1mm

Etat de la CRM : marge de résection circonférentielle +++ : facteur prédictif de la récidive locale +++, de survenue de métastases et de la survie

Quirke P.Lancet. 1986Nagtegaal ID.J Clin Oncol.2008

CRM : plus petite distance en mm entre la surface du mésorectum encrée et toute structure tumorale

CRM – mesure histologique CRM – mesure histologique ++++++

CRMCRM

Seuil Marge non saine= marge < ou = 1 mm

= R1 Marge saine = marge > 1 mm :

préciser la clairance en mmUne CRM < à 2 mm est également

prédictive de rechute locale (Nagtegaal, 2002)

Importance de l’examen histologique car après traitement néoadjuvant il n est pas toujours aisé se déterminer cette marge en imagerie (fibrose++)

Cellules carcinomateuses à moins de 1mm Envahie

Non envahie

Cellules carcinomateuses sur limite

Envahie

Réponse tumorale après Réponse tumorale après thérapeutique néoadjuvante : thérapeutique néoadjuvante : plusieurs définitionsplusieurs définitions

Réduction du volume tumoral: réponse pariétale

Différence entre le pTN et ypTN: diminution

Régression tumorale: réponse cellulaireBaisse densité cellulaire

Modifications histologiques ulcérationscalcificationsflaques de mucusfibrosevasculopathie

Grades

Downstaging - pronosticDownstaging - pronostic

La réduction tumorale induite par le downstaging permet d’obtenir une CRM négative (résécabilité)

Pour certains downstaging = réponse objective

Avantage : objectivité du ypTN Limite: faible fiabilité de évaluation

préopératoire (surtout pour N)

Evaluation de la régression Evaluation de la régression tumorale : grades tumorale : grades

Evaluation semi-quantitative de la proportion de cellules résiduelles / remaniements (territoires fibreux ou colloides)

Réponse complète à absence de réponse Nombreux systèmes de grading

Grade Dworak/ Mandard +++Grade de Rodel/ RuoGrade de RCPathRyan (Mandard modifié)Wheeler autres….

grade 0 : pas de régression

grade 1: masse tumorale prédominante, peu de fibrose

grade 2: quelques groupes de cellules tumorales, fibrose prédominante

grade 3: très peu de cellules au sein de tissu fibreux avec ou sans flaques de mucus

grade 4: pas de cellule tumorale, fibrose = régression ou réponse totaleDworak O et al, Int J Colorect Dis 1997

Grades de DworakGrades de Dworak0

1

2

3

4

Evaluation de la régression Evaluation de la régression tumorale : grades tumorale : grades

Avantage : Très bon témoin à court terme de radiosensibilité et chimiosensibilité de la tumeur, en plus du downstaging

Limites : Dépendance / échantillonnage tumoral Mauvaise reproductibilité inter-observateurs

surtout pour évaluer les régressions minimes : Intérêt de diminuer le nombre d’items (3 plutôt que 5)

Impact clinique / autres paramètres (downstaging, CRM)

Non prise en compte des phénomènes de régression des GG initialement métastatiques

Stérilisation tumorale Stérilisation tumorale ypTONOypTONO

Aucune cellule tumorale viable identifiée dans le rectum ou les ganglions :ypTONO

Excellent pronostic : récidive locale, survie sans événement

Reliquat colloïde uniquement ?Collège des pathologistes américains, études récentes (Shia

J,2011) = réponse histologique complèteMultiplier les prélèvements et les niveaux

Réponses particulières au Réponses particulières au traitementtraitement

Réponse colloïde ( 30%): flaques de mucine renfermant ou non des cellules carcinomateuses

Extension dans la paroi rectale variablePeut être objectivée dans les ganglionsPhysiopathologie débattueImpact pronostique controversé

Phénotype endocrine: Signification débattueSignification débattue

Shia et al.2002 et 2011Rullier A et al.2005

Autres facteurs Autres facteurs histopronostiqueshistopronostiques

Facteurs classiques Différenciation tumorale (grade 3 peu différencié ou haut

grade) Type histologique : à cellules indépendantes, à petites

cellules / médullaires , colloïde (MSI +) Envahissement vasculaire Engainements péri nerveux

Nouveaux facteurs Mode d’extension expansif ou invasif (budding)

Infiltrat lymphoïde : proposition immunoscore (sous population TCD3, CD8, mémoire CD45RO)

Recherche du phénotype Recherche du phénotype d'instabilité microsatellitaired'instabilité microsatellitaire

Instabilité beaucoup plus rares que pour colon (1 à 3% quelque soit âge, avec ATCD familial au 1er degré de cancer du

Définition: défaut du système de réparation de bases qui entraine des non-réparations, des erreurs de réplication par l’ADN polymérase , plus préférentiellement au niveau des microsatellites

qui se traduisent par un phénotype microsatellite instable: MSI, dù à une altération du système Mismatch Repair: MMR (système de réparation des mésappariements des bases)

Ces tumeurs MSI sont déficientes pour le système MMR : dMMR

Les autres sont MSS et proficiente pour système MMR : pMMR

Indications : Suspicion syndrome de Lynch

Tumeurs de stade II avec facteurs de mauvais pronostic

Recherche du phénotype d'instabilité Recherche du phénotype d'instabilité microsatellitairemicrosatellitaire

2 techniques complémentaires et bien corréléesImmunohistochimie:des protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 recherche d’une extinction d’une protéine du système MMR traduisant une mutation du gène correspondant : 4 protéines qui fonctionnent en tandem (MLH1-PMS2;MSH2-MSH6)

si extinction du binôme MLH1-PMS2, rechercher mutation du gène BRAF, qui si elle existe oriente vers nature sporadique (et non un syndrome de Lynch)

Biologie moléculaire:Recherche d une instabilité des microsatellites par comparaison des microsatellites de ADN de tumeur avec ceux du tissu sain (taille différente) à l aide de plusieurs marqueurs microsatellites

Problèmes après traitementExtinction de protéine MSH6 en immunohistochimie sans instabilité en

biologie moléculaire

Régression tumorale : peu de cellules tumorales analysables pour la biologie moléculaire

Tumeurs MSI Tumeurs MSI

Meilleur pronostic (stade II :T3 T4 N0++)des protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2

Sensibilité aux chimiothérapies adjuvantes particulières: 5FU (stade II :T3 T4 N0++)

Souvent associées à une importante infiltration

lymphoide Lien probable avec le meilleur pronostic : bonne réponse

immune antitumorale

Recherche de Mutations KRAS /BRAFRecherche de Mutations KRAS /BRAF

Technique de biologie moléculaire (régression tumorale)

Indication : maladie métastatiqueRecherche de Mutations KRAS/NRAS

desprotéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Protéines RAS (gène RAS protooncogène) sont impliquées dans les voies de signalisation de EGFR jouant un rôle important dans le développement tumoral en régulant protéines impliquées dans prolifération, survie, diffusion métastatique,angiogénèse et différentiation tumorale

Statut KRAS : sauvage (normal) ou muté

Mutation (codons 12 et 13 exon 2)= marqueur d agressivité et facteur de résistance aux thérapies ciblées anti EGFR

Recherche de Mutations BRAFGène BRAF est également un protooncogène impliqué dans les voies de

signalisation KRAS-MAPkinase

Mutation (V600E exon 15):facteur de résistance aux thérapies ciblées anti EGFR

Chez sujet sans mutation de KRAS

PerspectivesPerspectives

Meilleures analyses des modifications induites par les traitements néoadjuvants– Mieux définir la réponse complète pour pouvoir envisager une

chirurgie d’épargne rectale dans les tumeurs localement avancées

– Classification intégrant la régression au niveau des ganglions

– Mieux préciser impact clinique des anomalies comme : réponse colloide , phénotype endocrine

Etablissement de facteurs prédictifs de la réponse aux traitements

Intérêt de la biopsie préthérapeutique +++ pour biologie moléculaire

ConclusionConclusion

Examen anatomopathologique +++

Standardisé Reproductible Pronostique = Mésorectum, N+

+,T, CRM, Différentiation tumorale, Emboles, Engainements, Réponse tumorale

Cancers de l’anusCancers de l’anusAspects anatomopathologiquesAspects anatomopathologiques

Anne ChevallierService d’anatomie

PathologiqueHôpital Archet

Nice, 7 Février 2014

Le canal analDéfinition chirurgicale : de la jonction anorectale (1 ou 2 cm au dessus de lignepectinée) à la jonction anocutanée

Sphincter Sphincter externeexterne

Zone cutanéeZone cutanée

Ligne pectinéeLigne pectinée

Sphincter Sphincter interneinterne

Colonnes analesColonnes anales

RectumRectum

Muqueuse colo Muqueuse colo rectalerectale

Zone transitionnelleZone transitionnelle

Epithelium Epithelium malpighienmalpighien Définition anatomique :

de la ligne pectinée à la jonction anocutanée

Définition histologique : de la limite supérieure de la zone transitionnelle à la jonction anocutanée

Le canal anal Zone supérieure : muqueuse

glandulaire de type colique

Zone intermédiaire ou transitionnelle ATZ: Hauteur variable Épithélium transitionnel Jonction avec muqueuse

glandulaire très irrégulière Îlots de muqueuse glandulaire

ou malpighienne Glandes anales

Zone inférieure : Épithélium malpighien fin, non

kératinisé Jonction imprécise avec peau

de la marge Mélanocytes, cellules

endocrines

La marge anale

Pas toujours aisé de savoir si point de départ dans canal ou au niveau de marge

Dernière classification OMS les distingue sur critères cliniques simples Tumeur visible ou non en totalité après traction

douce sur les fesses Un cancer est péri-anal ou de la marge anale s il

est visible entièrement après traction douce et s il est situé dans rayon de 5 cm autour de l anus

Pour pathologiste , cette distinction repose sur renseignements cliniques +++

Classification histologiques OMS 2010 pour les tumeurs du canal anal et tumeurs de la marge anales assimilées aux tumeurs cutanées

Cancers du canal analCancers du canal anal

Classification histologique (OMS Classification histologique (OMS 2010) 2010) Carcinomes épidermoides (80 %)

Adénocarcinomes Autres : carcinomes neuroendocrines,mélanomes, lymphomes ...

Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïde Association fréquente avec HPV (Human Association fréquente avec HPV (Human

Papilloma Virus) +++Papilloma Virus) +++

Terrain : Femme > 50ansTerrain : Femme > 50ans

Facteurs de risqueFacteurs de risque

Infection à HPV:HPV 16, 18 : 90 % chez femme, Infection à HPV:HPV 16, 18 : 90 % chez femme, 63 % chez homme63 % chez homme

Activité sexuelle: homosexuels masculins, Activité sexuelle: homosexuels masculins, partenaires multiples, pratiques sexuelles, partenaires multiples, pratiques sexuelles, coinfections avec autres MST génitales coinfections avec autres MST génitales

Immunosuppression chronique (greffes rénales)Immunosuppression chronique (greffes rénales) Infection par le VIH, avec CD4 bas, homosexuels Infection par le VIH, avec CD4 bas, homosexuels

masculins masculins Tabac Tabac

Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïdeLésions précancéreuses : intraépithélialesLésions précancéreuses : intraépithéliales

Dépistage (HIV ++) : Frottis anauxDépistage (HIV ++) : Frottis anaux Condylomes acuminés avec néoplasie Condylomes acuminés avec néoplasie

intraépithélialeintraépithéliale• Condylomes avec coinfection HPV bas et haut Condylomes avec coinfection HPV bas et haut

risque oncogénique :immunodéprimés +++risque oncogénique :immunodéprimés +++

Néoplasies intraépithéliales en muqueuse Néoplasies intraépithéliales en muqueuse plane plane • HPV à haut risque HPV à haut risque • Canal anal : Canal anal : AINAIN (néoplasie intraépithéliale anale) (néoplasie intraépithéliale anale)

• 2 grades préconisés aujourd'hui (2 grades préconisés aujourd'hui (AIN de bas AIN de bas gradegrade : AIN1 et de  : AIN1 et de AIN de haut gradeAIN de haut grade : AIN 2 et  : AIN 2 et 3)3)

• Marge anale : PSIN (néoplasie intraépithéliale Marge anale : PSIN (néoplasie intraépithéliale cutanée périanale) idemcutanée périanale) idem

• Actuellement terme générique Actuellement terme générique « « lésions intraépithéliales malpighiennes » (SIL) de bas et » (SIL) de bas et de haut gradede haut grade

Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïde

A partir de zone transitionnelleA partir de zone transitionnelle

Sous types pouvant être mentionnés mais Sous types pouvant être mentionnés mais classification OMS 2010 simplifiée car manque classification OMS 2010 simplifiée car manque de reproductibilité de reproductibilité

carcinomes épidermoïdes à larges cellules carcinomes épidermoïdes à larges cellules kératinisants, kératinisants,

carcinomes épidermoïdes à larges cellules non carcinomes épidermoïdes à larges cellules non kératinisants,kératinisants,

Carcinomes basaloides (ex cloacogeniques Carcinomes basaloides (ex cloacogeniques transitionnels)transitionnels)

Sous types de mauvais pronosticSous types de mauvais pronostic• Carcinome anaplasique à petites cellules Carcinome anaplasique à petites cellules • Carcinomes épidermoides avec microkystes mucineuxCarcinomes épidermoides avec microkystes mucineux

Versant cutané : carcinome épidermoide périanal de Versant cutané : carcinome épidermoide périanal de meilleur pronosticmeilleur pronostic

Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïde

Traitement le plus souvent non chirurgical , Traitement le plus souvent non chirurgical , conservateur avec utilisation de conservateur avec utilisation de radiochimiothérapie pour les plus grosses radiochimiothérapie pour les plus grosses tumeurs tumeurs

Biopsie préthérapeutique Biopsie préthérapeutique

Difficultés d évaluer un reliquat tumoral post Difficultés d évaluer un reliquat tumoral post thérapeutique : biopsie non recommandéethérapeutique : biopsie non recommandée

Pronostic : TNM 7ème éditionPronostic : TNM 7ème édition

Stade T : taille ++Stade T : taille ++ Statut Ganglionnaire Statut Ganglionnaire

Carcinome verruqueuxCarcinome verruqueux

Condylome géant ou tumeur de Buschke-Condylome géant ou tumeur de Buschke-Lowenstein Lowenstein

Lésion végétante en chou fleur de grande taille ( Lésion végétante en chou fleur de grande taille ( 12cm) 12cm)

HPV 6 - 11HPV 6 - 11

Pronostic : TNM 7ème éditionPronostic : TNM 7ème édition

Localement agressifLocalement agressif Pas de métastasePas de métastase

Carcinomes basocellulaires de la Carcinomes basocellulaires de la marge analesmarge anales

Non associés à HPV Non associés à HPV A différencier des carcinomes épidermoides : A différencier des carcinomes épidermoides :

pronostic différent pronostic différent Traitement par chirurgie localeTraitement par chirurgie locale Pas ou très rares métastases Pas ou très rares métastases

IHCIHCBerEp4 +BerEp4 +

AdénocarcinomesAdénocarcinomes

ADK en muqueuse analeADK en muqueuse anale• De type colorectal De type colorectal • Développé dans ilots de muqueuse glandulaire de Développé dans ilots de muqueuse glandulaire de

zone transitionnelle zone transitionnelle

ADK périanalADK périanal• ADK des glandes anales ADK des glandes anales

• ADK sur fistules anorectales : « fistulovégétant »ADK sur fistules anorectales : « fistulovégétant »

Maladie de pagetMaladie de pagetLésion précancéreuse :ADK

intraépithélial

2 entités• Soit associée à un tumeur maligne 50 % :ADK colorectal

+++ : extension pagétoide de la tumeur invasive

• Soit isolée 50 % : risque de récidive et d'invasion

ConclusionConclusion

Cancers de l'anus

Carcinomes épidermoides HPV Lésions précancéreuses

Dépistage par Frottis