cancers cutanées hm 14 01 14
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Les Tumeurs Cutanées
H.MaillardService de Dermatologie
CH Le MansFMC Le Bailleul le 14 01 14
Soit la tumeur est primitive: tumeur épithéliale ou mélanique ou vasculaireSoit secondaire= métastase cutanée d’une tumeur profonde
I- Tumeurs bénignes1) Tumeurs mélanocytaires= naevus
1) Rares à la naissance: naevus congénital (possibilité de transformation en mélanome)
2) Apparition dans l’enfance3) Plusieurs formes cliniques: plans,
surélévés (naevus dermiques), halo naevus
Toute exérèse doit faire l’objet d’un examen anatomopathologique
2) Tumeurs épithéliales1) Kératoses séborrheiques
2) Kératoacanthome:
Tumeurs des glandes annexes
SpiradénomeFibrofolliculomeTricodiscomeHidradénome
Sd Birt Hogg DubbéFibrofolliculomes prolifération circonscrite de collagène et de fibroblastes
autour des follicules pileux distordus à partir desquels les cellules basaloïdes font protusion dans le stroma fibromineux
TricodiscomesKystes pulmonairesTumeurs rénales Oncotytomes bénins, carcinome malin à cellules
chromophobes, à cellules clairesGêne sur chromosome p 11.2
Kystes épidermiques+ostéomes des mandibules+polypose intestinaleFibromes cutanés= Sd de GardnerAutosomique dominantMutation gêne APC (5 q21-q22)
II- Tumeurs malignes primitives1) Tumeurs épithéliales: carcinomes
Carcinomes basocellulaires (CBC): les plus fréquents (2/3 des carcinomes cutanés chez le sujet immunocompétent) sont des tumeurs d'évolution lente qui ne métastasent pour ainsi dire jamais. Carcinomes épidermoïdes (CE) : évolution locale beaucoup plus agressive et peuvent métastaser. Ils représentent 1/3 des carcinomes cutanés. Carcinomes annexiels, issus des annexes épithéliales, pilo-sébacées et sudorales, rares (1%), mais agressifs et susceptibles de métastaser.
I. LE CARCINOME BASOCELLULAIRE
I. Facteurs favorisants:I. SoleilII. Radiations ionisantesIII. Arsenic chronique
II. CliniqueI. Papule translucide parcourue de télangiectasiesII. Parfois noduleIII. Forme pigmentéeIV. pas d’atteinte des muqueuses
Le carcinome basocellulaire (CBC)Généralités
Tumeur maligne la plus fréquemment diagnostiquée au monde1,2
Exposition aux UVA: une des causes majeures du CBC (entraine des altérations répétées de l’ADN et des mutations génétiques1,3)
Caractéristiques du CBC : croissance lente invasion limitée des tissus mous4
La chirurgie guérit la majorité des cas de CBC; cependant, chez certains patients, progression vers un CBC avancé5
1. Rubin AI et al. N Engl J Med 2005;353:2262–92. Lear JT et al. J R Soc Med 1998;91:585–8
3. Caro I, Low JA. Clin Cancer Res 2010;16:3335–94. Walling HW et al. Cancer Metastasis Rev 2004;23:389–402
5. Lear JT et al. J R Soc Med 1998;91:585–8
80 % tête et cou
15 % tronc
5 % membres supérieurs, inférieurs ou autres sites
Localisations :
Traitement du carcinome basocellulaire
Superficiel: Aldara (imiquimod) crèmeChirurgie
Infiltrant, nodulaire: chirurgie+++Si inopérable (ou métastatique): vismodegib per os
Carcinomes basocellulaires multiples+kystes odontogéniques des mâchoires+pits palmaires =Syndrome de Gorlin
Calcifications ectopiques intracrâniennesAnomalies du squelette (côtes, crâne)Retard mental 5%10% développent un medulloblastomeLié à une mutation du gêne PTCH1 (AD, pénétrance complète, expressivité variable)
II. LE CARCINOME EPIDERMOIDEI. Facteurs favorisants:
les kératoses photo-induites (kératoses actiniques ou solaires ou encore dite « séniles ») ; les radiodermites ; les cicatrices de brûlures et autres cicatrices ; les plaies chroniques telles que les ulcères de jambes ; le lichen scléreux génital, le lichen érosif buccal ; certaines lésions muqueuses virales à PVH.Traitements immunosuppresseurs: IMUREL, PROGRAF, CELLCEPT, Biothérapies (anti TNF)
II. CliniqueI. Lésion croûteuse, jaunâtre, indurée avec ulcération centraleII. Elle peut parfois prendre un caractère végétant ou
bourgeonnant.III. Atteinte des muqueuses
Lésions pré-cancéreuses: kératoses actiniques
Traitement des lésions précancéreuses. Recommandations
2011Les moyens médicaux: Cryothérapie Électrocoagulation Gel au diclofénac (SOLARAZE) 5 FU local (EFUDIX) Imiquimod (ALDARA) PDT: photosensibilisant ( ALA) + lumière rouge:
destruction des cellules dyskératosiques pat production d’une porphyrie
1 nouveauté
Traitement des lésions précancéreuses. Recommandations
2011Notion de champ de cancérisationChirurgie: toujours possible mais fortement concurrencée.Cryothérapie : rapide, peu coûteuse, accessible. Efficacité operateur-dependanteLaser, curetage électrocoagulation sont des méthodes de destruction possibles mais mal evaluéesLes crèmes 5-FU et imiquimod et la PDT : sont des méthodes efficaces, aux effets secondaires locaux plus ou moins vifs mais en général tolérables. Traitements de 1ere intention des KA multiples.La crème 5-FU : a le meilleur rapport cout/efficacité - tolerance.5-FU et imiquimod : leur efficacité est patient-dépendante.La crème diclofenac: est bien tolerée mais semble moins efficace que les précédents.La PDT : coûteuse, non remboursable, peu accessibleImiquimod : a utiliser prudemment si un traitement immunosuppresseur est en cours (transplantes).Nouveau traitement: PICATO sur 2 ou 3 jours
Carcinome épidermoïde intra épidermique: maladie de Bowen
Traitement de la maladie de Bowen et des carcinomes in situ
Lésion de petite taille: 2 options :- exérèse avec controle anapath- cryothérapie ≪ agressive ≫ (durée optimale de congélation: 10, 20, 40 sec?), a 3 conditions :- éviter de traiter les jambes et les zones à trophicité précaire,- vérification du diagnostic par biopsieSi la chirurgie et la cryothérapie semblent difficiles (lésions étendues ou multiples ou zonescicatrisant mal) : chimiothérapie locale: 5-FU, PDT, imiquimod à 2 conditions : vérification diagnostique par biopsie préalable et surveillance après traitement.
Carcinome épidermoïde infiltrant
III. Traitement:I. Chirurgie+++II. Curage ganglionnaire si besoinIII. Voire chimiothérapie: cysplatine, voire
cetuximabIV. Traitement préventif
Photoprotection et suivi régulier des patients à risques
Traitement des lésions précancéreuses.
II. Le merkelhome (carcinome neuro-endocrine)
I. Facteurs favorisants:UVImmunodépression: HIV, médicamenteuseMerkel Cell Polyoma virus
II. CliniqueI. Nodule rouge, parcouru de télangiectasies
Evolution: récidives++, atteinte ganglionnaireTraitement:Chirurgie + recherche de gg sentinelleRadiothérapie adjuvante, ou palliativechimiothérapie: etoposide, doxorubicine,
sels de platine
Dermatofibrosarcome de Darier Ferrand
Précvalence 1/1000Sarcome cutané primitifCellules CD34 +Ttt: chirurgie largeMohs +++
Mélanome:
Incidence triplée entre 1980 et 2005 et a été estimée àIncidence 7 à 9 nouveaux cas pour 100000 habitantsPlus élévée dans l’ouest: 11,4
9 780 nouveaux cas en 2011 en FranceEnviron 1600 décès par an en France
Mélanome:1) Facteurs de risque
1) Antécédent familial mélanome2) Phototype clair (1,2)3) Nombre de coups de soleil (80 % des
expositions solaires ont lieu avant l'âge de dix-huit ans). 2009, le Centre International de Recherche sur le Cancer a classé les UV artificiels comme cancérigènes certains pour l’homme
4) Nombreux naevi (plus de 20)5) Naevus dysplasiques ou congénitaux
2) Clinique1) Lésion pigmentée2) Critères ABCDE
1) A: asymétrie2) B: Bords irréguliers3) C: couleur hétérogène4) D: diamètre>6mm5) E: évolutivité (changement de couleur,
augmentation de taille)
3) Formes anatomocliniques mélanome superficiel extensif SSM, (60 à 70
% des cas) d'évolution initialement horizontale, puis assez rapidement verticale ;
mélanome nodulaire (10 à 20 % des cas) d'évolution très rapidement verticale
mélanome acral (2 à 10 % des cas) des paumes, plantes. Au niveau des ongles il réalise une bande longitudinale pigmentée d’au moins 5 mm de largeur ;
mélanome de Dubreuilh (5 à 10 % des cas) des zones cutanées atrophiques dégradées par des expositions solaires régulières pendant des décennies (visage du sujet âgé) ;
mélanomes des muqueuses (tache noire plane).
Présentation Clinique du Mélanome Cutané
Œil nu
Dermatoscopie
Naevus jonctionnel
MÉLANOME SSM CLARK II BRESLOW 0,35MM
Œil nuDermatoscopie
MÉLANOME SSM CLARK III BRESLOW 0,75
Œil nuDermatoscopie
Exérèse initiale
Diagnostic de Mélanome
Calcul de l’indice de Breslow
PronosticRapport de la commission d’orientation sur le cancer,
DGS, Janvier 2003
Épaisseur % de survie à 5 ans< 0,76 mm 96
0,76 à 1,49 87
1,5 à 2,49 75
2,5 à 3,99 66
> 4 mm 47
Le traitement initial du mélanome
Bilan d’extension initialExamen clinique primordialDépistage d’une extension locale d’une atteinte ganglionnaire d’un autre Mélanome d’une Naevus dysplasique
Pas de marqueur biologique disponibleIntérêt de l’écho ganglionnaire et du TEP
Prise en charge chirurgicale
Exérèse initiale Diagnostic de Mélanome Calcul de l’indice de Breslow
Reprise d’une marge de sécurité Standard: adaptée à l’épaisseur de la tumeur
Analyse du ganglion sentinelle Option: dans certaines conditions
Curage ganglionnaire Standard: si N+ clinique Non recommandé si N0 clinique
Marges d’exérèse de la tumeur initiale
Epaisseur (Breslow) Marge recommandéeMélanome in situ 0,5 cmM. Dubreuilh non invasif 1 cm (0,5 cm si difficile)
Breslow: de 0 à 1 mm 1 cm
de 1,01 à 2 mm
1-2 cm
de 2,01 à 4 mm
2 cm
> 4 mm 2-3 cm
Prise en charge chirurgicale
Exérèse initiale Diagnostic de Mélanome Calcul de l’indice de Breslow
Reprise d’une marge de sécurité Standard: adaptée à l’épaisseur de la tumeur
Analyse du ganglion sentinelle Option: dans certaines conditions
Curage ganglionnaire Standard: si N+ clinique Non recommandé si N0 clinique
Critères d’indication du groupe français de cancérologie
cutanée Critères d’inclusion
Indice de Breslow ≥ 1,5mm ou diminué à 0,75mm en cas de signes histologiques de régression
Age ≥ 18 ans Absence de ganglion
palpable Accord du patient
Critères d’exclusion Tumeurs de localisation
muqueuse ou oculaire Métastases Exérèse d’emblée
carcinologique du mélanome
Femme enceinte Refus du patient
Procédure
Premier temps Exérèse simple du mélanome
Deuxième temps Reprise chirurgicale des marges carcinologiques du
mélanome Recherche et prélèvement du ganglion sentinelle Délai minimum : 7-10 jours Délai maximum : 2 mois
Repérage par lympho-scintigraphie
Injection de colloïde En intra-dermique strict
aux 4 points cardinaux de la tumeur ou de la cicatrice
Scintigraphie dynamique Un cliché par minute
pendant 30 à 60 minutes
Lymphoscintigraphie statique
1 à 2 clichés
GS = foyer hyperfixant et persistant
Localisation avec un crayon cobalt 57
Repérage sur la peau à l’aide d’un feutre
Procédure chirurgicale
Repérage du GS Sonde de détection
gamma
Incision en regard du
site marqué au feutre
indélébile au niveau du
signal maximal
Procédure chirurgicale
Dissection guidée par
la sonde
Signal détecté par la
sonde gamma
Ganglion repéré = GS
GS prélevé
Mesure de l’activité ex vivo
Sonde de détection gamma mise au contact du ganglion prélevé
Signal détecté Ganglion prélevé =
GS
Mesure de l’activité résiduelle in vivo
Sonde de
détection gamma
placée dans le
site où le GS a
été prélevé
Absence de
signal résiduel
Procédure histo-pathologique
Classiquement Histologie standard
Coloration hématoxyline éosine
Immunohistochimie
HMB45, PS100, Mélana
Biologie moléculaire pour certains RT-PCR : tyrosinase, MART-1
Place à déterminer
GS positif
Métastases fantômes Cellules isolées dans le sinus périphérique du ganglion
Micrométastases
Quelques cellules fixées dans le parenchyme ganglionnaire
Envahissement métastatique franc
Partiel, total, avec ou sans rupture capsulaire
Contraintes de la procédure
Anesthésie le plus souvent générale DMS allongée Complications
Hématome, lymphocèle, lymphangite, neurapraxie, infection du site opératoire
Pas d’augmentation du risque de métastases en transit Facteurs de risque : nombre de GS prélevés, habitude des
équipes, comorbidités
Intérêt pronostique
Intérêt pronostique du GS largement démontré, intégré dans la classification AJCC depuis 2000
Considéré actuellement comme le meilleur facteur de risque de récidive et de survie pour les patients atteints d’un mélanome de stade I ou II AJCC 15,5 à 55% de récidives en cas de GS+ 6,1 à 10% de récidives en cas de GS-
Création de groupes homogènes pour l’inclusion dans des protocoles thérapeutiques
Conséquences thérapeutiques actuelles
Classiquement
GS positif Curage
GS négatif Pas de curage
GS + ou indice de Breslow supérieur à 1,5mm
Interféron
Conclusion
Technique séduisante
Morbidité faible pour les équipes entraînées
Marqueur pronostic le plus puissant pour les mélanomes de stade I et II AJCC
Permet l’inclusion des mélanomes à haut risque dans des protocoles de traitement adjuvant
Intérêt thérapeutique du curage précoce toujours à évaluer
Prise en charge chirurgicale
Exérèse initiale Diagnostic de Mélanome Calcul de l’indice de Breslow
Reprise d’une marge de sécurité Standard: adaptée à l’épaisseur de la tumeur
Analyse du ganglion sentinelle Option: dans certaines conditions
Curage ganglionnaire Standard: si N+ clinique Non recommandé si N0 clinique
Stade (AJCC 2001)
T. Primitive Ganglions métastases
0 In situ 0 0
IA < 1mm, U- 0 0
IB < 1mm, U+ 0 0
1-2mm, U- 0 0
IIA 1-2mm, U+ 0 0
2-4mm, U- 0 0
IIB 2-4mm, U+ 0 0
> 4mm, U- 0 0
IIC > 4mm, U+ 0 0
IIIA U- microM 0
IIIB U+ microM 0
U- < 3 ggls cliniq + histo 0
N en transit 0
IIIC U+ < 3 cliniq + histo 0
> 4 ggls, N en Tr +ggls 0
IV M1, M2, M3(ou LDH+)
Traitements adjuvantssi Breslow < 1,5 mm et N0 clinique
Standard = aucun traitement adjuvant n’est indiqué (accord d’expert)
Traitements adjuvants
Breslow > 1,5 mm et /ou N+ histologique
Standard: le curage prophylactique est contre-indiqué
Options:Pas de traitement adjuvant Interféron alpha faible dose (patients N-) Interféron alpha forte dose (patients N+)Essais thérapeutiques
Non recommandés:Levamisole, BCG, Dacarbazine, perfusion
de membre isolé:
Suivi des patientsImportance de l’examen clinique Nécessité de l’éducation des patientsIntérêt relatif des explorations paracliniquesDépistage familial
Mélanome <1.5 mm : surveillance clinique tous les 6 mois 10 ans puis 1 fois par an .Mélanome >1,5 : surveillance tous les 3 mois, 5 ans, puis tous les 6 mois, 5 ans, puis une fois par an
Le dépistage précoce est la clé du pronostic
Chimiothérapie : stade métastatique
Les différentes molécules
Les indications thérapeutiques
Mécanismes d’action et classification Modification covalente de l’ADN: AlkylantsMoutardes à l’azote (cyclophosphamide, chlorambucil), NitrosoUrées (Fotémustine, Carmustine), Organoplatines (Cisplatine), Triazènes (Dacarbazine, temozolomide)
Induction ou stabilisation de coupures d’ADN: IntercalantsInhibiteurs de la topoisomérase I, et II Antibiotiques: Anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine, Daunorubicine), Bléomycine (scindant ADN), Non antibiotique: Etoposide Action sur la biosynthèse de l’ADN: AntimétaboliquesAntagonistes: foliques ( Methotrexate ), puriques ( mercaptopurine , cladribine), pyrimidiques (5-FU ou fluorouracile), autre: fludarabine, gemcitabine Interaction avec la tubuline: poisons du fuseauInhibiteurs de la polymérisation de la tubuline ( Vinca-alcaloides: Vincristine, vindésine, vinblastine), Etoposide, et de sa dépolymérisation ( taxoides: Docétaxel, Paclitaxel)Autres cytotoxiques: Asparaginase, Trétinoine…
Dacarbazine, DTIC, Déticène°Fiche technique 1
Flacon poudre 100 mg. Reconstitution: 10 mg/ml (couleur incolore à jaune Pâle)Conservation: 8h à T° ambiante, 24h entre +2 et +8°CDilution dans 50 à 500 ml (G5% ou autre…)Administration par perfusion IV protégée de la lumière sur 1/2h minimum Posologie de 500 à 1250 mg/m² sur 1 à 5 jours
Dacarbazine: Fiche technique -2
C. I.: Grossesse, Allaitement et Hypersensibilité au produit
Précautions d’emploi: contrôle NFS, plaquettes, créatininémie,
transaminases, TP et INR sous anticoagulants Extravasation: risque moyen (irritation)
Effets indésirables: Nadir J21 Vomissements: G3, Hématologiques: G2, Alopécie: G2
Fotémustine, Muphoran°:Fiche technique
Ampoule de poudre de 208 mg, reconstitution: 50mg/mlDilution dans 250 ml de G5%Conservation: 8h à 25°C max., 72h à +4°Administration par perfusion IV protégée de la lumière++ sur 1h maximum. Posologie: 100mg/m² J1,8,15 puis après 4-5 semaines tous les 21j.
Fotémustine: Fiche technique-2
C. I.: Grossesse, allaitement. Hypersensibilité au produit.
Précautions d’emploi: Contrôle NFS, plaquettes, bilan hépatique,TP et INR
sous anticoagulants Perfuser à l’abri de la lumière toxicité hématologique accrue par la Dépakine
• Effets indésirables: Nadir J30 Leuco-thrombopénie: G2-3 Digestifs: G1-2 Hépatiques: G1-2 Toxicité pulmonaire: rare
Temozolomide, TEMODAL°
• prise orale, cp à 5, 20, 100 et 250 mg• bonne pénétration méningée • 150 à 200 mg/m2 de J1 à J5• Tous les 28 jours• CI: idem Déticène• EI:
Troubles digestifs Toxicité hématologique
Cisplatine, CYSPLATYL°
• CI : idem et insuffisance rénale
• Doses: 100 mg/m2 J1 tous les 21 à 28 jours
• Précaution d’emploi : émétisant, hydratation
• Effets indésirables Toxicité digestive, rénale Hématologique
Réponses observées
• Etudes de phase III : Réponses globales monochimiothérapie :
20 à 30%
• Étude multicentrique phase III comparant DTIC et Foté en 1ère ligne Taux de réponse totale:
F: 15,5% vs DTC: 7,2% (p = 0,053)
Les nouveautés: thérapie ciblée
• Ipilimumab: anticorps anti CTLA4 YERVOY en IV Augmente la durée de survie
• Anti cKIT• Vemurafenib: anti BRAF ZELBORAF per os
Supériorité par rapport à dacarbazine• Anti MEK en étude
Mutations BRAFV600
Membrane RTK
Y-PY-P Ras GTP
Autres effecteurs
Facteurs decroissance
Raf
MEK
ERK
P
P
B-RafV600
Signalisationnormale
Signalisation anormale
Prolifération cellulaireanormale
P
ERK
P
MEK
Prolifération cellulairenormale
Les mutations BRAF V600 induisent une hyperactivation de la protéine BRAF.
BRIM-3Taux de réponse objective
(RECIST 1.1)
RC RP Taux de réponse globale p
Vemurafenib 0,9 % 47,5 % 48,4 %
Dacarbazine 0 5,5 % 5,5 % 0,001
Chapman PB et al. ASCO 2011 LBA4 actualiséPaul B. Chapman et al. NEJM juin 2011
Indications thérapeutiques
• Doivent être discutées en Réunion de Concertation Pluridisplinaire (R.C.P.)
• Indiquée au stade métastatique,
• pas d’indication adjuvante (après chirurgie)
Stratégies thérapeutiques• Monochimiothérapie
Déticène ou Muphoran en première ligne. Temodal ou Cisplatine en 2 ème , 3ème ligne Si méta cérébrale : muphoran ou témodal
• Ligne maintenue tant qu’il n’y a pas progression de la maladie,évaluation à 3 mois.
• Pas de supériorité des polychimiothérapies sur les monochimiothérapies
• Amélioration grâce aux thérapies ciblées• Prise en compte de la qualité de vie
• Mélanome <1.5 mm : surveillance clinique tous les 6 mois 10 ans puis 1 fois par an .
• Mélanome >1,5 : surveillance tous les 3 mois, 5 ans, puis tous les 6 mois, 5 ans, puis une fois par an
• Le dépistage précoce est la clé du pronostic
Arrêter la toast attitude !!
Tumeurs vasculairesI. Angiome plan mature
I. Tâche rouge violacée présente à la naissance
II. Peuvent parfois s’accompagner de convulsions (Sd se Sturge Webber Krabe: atteinte du V1)
II. Angiome immature• Phase de croissance dans la petite
enfance• Puis disparition vers l’âge de 4-6 ans• Peut poser des problèmes en fonction
de la localisation: paupières, larynx++
Métastases cutanées