Tratament1. Tumorile superficiale ale vezicii urinare (stadiile Ta, T1) Protocolul Asociatiei Romane de Urologie(Revista Romana de Urologie, vol V, nr 3-4, 1999, pag. 211)1. Rezectia transuretrala cu biopsii de pat si margini tumorale2. Tratament instilational cu BCG sau citoststice3. Electrorezectia transvezicala4. Laser-vaporizarea5. Alte operatii (cistectomia partiala, radicala).Tratamentul leziunilor Ta-T1 (dupa Ghidul European Association of Urology) [169]Parametrii cu valoare prognostica pentru recidiva , in ordine descrescatoare sunt:1. Numarul tumorilor prezente in momentul diagnosticului2. Rata recidivelor; o recidiva la 3 luni3. Dimensiunile tumorii: o tumora voluminoasa are sanse de recidiva mai mare4. Gradul de anaplazie.Pentru evolutia spre infiltratie, elementele G si T sunt cele mai importante. Tumorile de la nivelul colului vezical au prognosticul rezervat, recidivand la 5 ani 21%.Tumorile vezicale superficiale (TVS) se divid pe baza factorilor de prognostic in: tumori cu risc scazut: unice,Ta, G1, sub 3cm tumori cu risc mare: T1G3, multifocale sau cu recidive multiple, Cis intermediare: toate celelalte tumori , Ta-1, G1-2, multifocale, peste 3 cm.O instilatie cu citostatic (epirubicin sau mitomycine) sub 6 ore dupa TUR pentru TVS scade rata recidivelor cu 50% (Osterlinck).1.1. Rezectia transuretrala sau/si fulguratiaMetoda de electie in tratamentul tumorilor vezicale superficiale este rezectia endoscopica transuretrala (TUR-V). Aceasta se efectueaza dupa pregatirea preoperatorie prealabila a pacientului, in continuarea cistoscopiei exploratorii si sub aceeasi anestezie.Rezectia endoscopica reprezinta tratamentul primar al tumorilor vezicale superficiale, cu viza de radicalitate, care permite pe langa indepartarea intregii tumori vizibila miscroscopic, obtinerea de specimen pentru examenul histopatologic de diagnostic si stadiere; controlul rezectiei prin prelevarea de biopsii din suprafata de rezectie, cat si prelevarea de biopsii randomizate pentru a controla starea uroteliului macroscopic normal.Prin specimenele tumorale recoltate, rezectia endoscopica permite obtinerea diagnosticului de certitudine de tumora maligna, evaluarea profunzimii invaziei parietale T, deci si a radicalitatii rezectiei si stabilirea grading-ului histologic de malignitate G.Se recomanda biopsii randomizate mai ales in caz de tumori multiple si mai mari de 3 cm [103].Prelevarea de biopsii de camp urotelial vezical aparent normal, este in prezent o atitudine disputata intre partizanii ideii ca, in acest fel este posibila descoperirea concomitentei Tis, mult mai agresiva decat tumora primara exofitica si cei care invoca riscul implantarii iatrogene de celule tumorale, exfoliate in timpul cistoscopiei si rezectiei, in zonele de mucoasa denudata de aceste biopsii.Alte avantaje ale rezectiei endoscopice in tratamentul tumorilor vezicale superficiale sunt: comoditatea atat pentru pacient cat si pentru operator, mai ales cand se efectueaza cu control pe monitor. este bine tolerata. exclude plaga parietala cu toate complicatiile care deriva de aici (mai rau tolerata, cu dureri la mobilizare, supuratii, dehiscente, fistule, insamantare tumorala pe transa de sutura, restante tumorale neobservate, etc). permite mobilizarea precoce a pacientului.A. Tehnica rezectiei standardDistingem 3 modalitati de efectuare (Mauermayer, Dragan P) [163]:Rezectia orizontala sau rezectia paralela. Este practicata in cazul tumorilor de marime mijlocie, solitare, situate la distanta de orificiile ureterale. Indepartarea tesutului tumoral se efectueaza in straturi succesive, suprapuse, paralele cu baza tumorii. Se ajunge, treptat la baza tumorii ce se va putea rezeca corect, cu hemostaza adecvata.

a. b.Figura 75. a,b) Rezectie transuretrala a unei tumori vezicale superficiale.Se evidentiaza muschiul vezicii urinare.Rezectia verticala: consta in indepartarea tumorii de sus in jos, pe un ax perpendicular pe baza tumorii. Frecvent aceste 2 metode se folosesc asociat.Rezectia primara a pediculului: utilizata in cazul tumorilor mici, papilare, pediculate, atunci cand abordarea pediculului se poate face din lateral. Partea exofitica urmeaza sa fie extrasa ca atare sau morselata cu ansa rezectoscopului.Trebuie sa se faca distinctia dintre tesutul tumoral si cel sanatos. Stratul muscular are o coloratie roza si aspect reticulat al fasciculelor sale; tesutul grasos este galben stralucitor. Tesutul perivezical o arie gri sau albastruie. Tesutul tumoral este amorf, gelatinos.II. Rezectia transuretrala de tip diferential (TURV-D)-Biopsia Bressel:Rezectia endoscopica de tip diferential (dupa Prof. Dragan P) permite reconstructia fidela a tumorii vezicale, poate depista daca tumora a fost indeparatata in totalitate sau daca persista tesut tumoral in una dintre cele 6 fragmente rezecate. Tehnic, se efectueaza in felul urmator: se rezeca partea exofitica a tumorii (constituind esantionul 1) se rezeca din marginile patului tumoral, orele 12,3,6,9 (esantioanele 2,3,4,5) pentru a evidentia tesutul tumoral restant se efectueaza o biopsie din centrul patului tumoral (esantionul 6).Cele 6 esantioane se examineaza de catre anatomo-patolog. Daca unul dintre esantioane este pozitiv se repeta rezectia, in aceiasi maniera, din zona respectiva. Limitele rezectiei endoscopice transuretrale sunt date de: imposibilitatea pasajului prin uretra (stricturi, cai false, tumori prostatice voluminoase, etc). localizarea tumorii intr-o zona greu accesibila (perete vezical anterior in imediata vecinatate a colului vezical). tumora situata in diverticul vezical (risc mare de perforatie vezicala). asocierea tumorii cu alte leziuni (litiaza vezicala multipla sau voluminoasa). purtatorii de stimulator cardiac (risc de dereglare a acestuia).Complicatiile rezectiei endoscopice transuretrale pot fi: sindromul post-TUR se datoreaza rezorbtiei unei cantitati mari de lichid de spalare in circulatia sanguina, conducand la cresterea valorilor tensiunii arteriale, tahicardie, dispnee si falsa anemie (prin dilutia mare). Se intalneste foarte rar pentru ca, de obicei, suprafata de rezectie la nivelul peretelui vezical nu este mare. infectia urinara poate aparea ca urmare a nerespectarii regulilor de asepsie si antisepsie in timpul operatiei. hemoragia masiva este, de obicei, controlabila tot endoscopic, prin electrocoagulare locala. In caz de hemoragie masiva incontrolabila endoscopic, aceasta se rezolva chirurgical deschis imediat, sub aceeasi anestezie. perforatia vezicala poate fi subperitoneala sau intraperitoneala. Perforatia vezicala subperitoneala, care lasa peritoneul indemn, se poate rezolva favorabil printr-o sonda uretro-vezicala, atunci cand perforatia este mica si este recunoscuta imediat. Daca perforatia este mare, nu este recunoscuta imediat in timp util sau in caz de perforatie intraperitoneala, rezolvarea trebuie sa fie imediata prin chirurgie deschisa (in primul caz incizie, aspiratie, sutura si drenaj, iar in al doilea laparotomie abdominala cu aspiratie, lavaj abundent, sutura si drenaj multiplu). rezectia incompleta a tumorii este poate cea mai grava complicatie a rezectiei endoscopice. Facuta cu buna stiinta sau nerecunoscuta si fara control al rezectiei sau abandonata fara nici un gest ulterior de completare, acest fapt atrage o foarte mare responsabilitate din partea medicului terapeut si agravarea stadiului initial al bolii care ar fi putut beneficia de tratament curativ.O metoda mai noua in tratamentul endoscopic al tumorilor vezicale superficiale se bazeaza pe utilizarea LASER-ilor medicali si anume vapozarea tumorilor cu LASER (Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation). Avantajele acestei metode constau in posibilitatea efectuarii sub analgo-sedare in doze mici, utilizarea unui instrumentar mai fin ce traumatizeaza mai putin mucoasele si efectuarea hemostazei concomitent cu vaporizarea tumorii, ceea ce ar conduce la minimalizarea posibilitatii de diseminare a celulelor tumorale pe cale hematogena. Cel mai folosit LASER este Neodynium YAG. Dezavantajul major al acestei metode este dat de imposibilitatea recoltarii de specimen tumoral pentru examenul histopatologic.1.2. CistectomiaCistectomia totala este rar necesara la pacientii cu tumori superficiale; exeptie fac doar tumorile papilare nerezecabile sau/si carcinoamele in situ care nu raspund la terapia intravezicala. Pentru aceste cazuri selectionate, rata de supravietuire este buna. Brackner si col. afirma ca pacientii in stadiile Ta si T1 tratati prin cistectomie au avut rata de supravietuire comparabila cu a persoanelor de aceeasi varsta cu ei din populatia sanatoasa. Amling [7], pe 220 de cazuri cu Ta, Tis, T0 sau T1 cu G mare sau recidive multiple, a efectuat cistectomie. Mortalitatea a fost de 2,3%. Supravietuirea la 5 ani a fost de 88%, 100%, 80% si respectiv 76%.Memorial Hospital, pe 76 de pacienti cu cistectomie pentru tumori vezicale superficiale are urmatoarele supravietuiri la 5 respectiv 10 ani: Tis - 96%; T1 - 91,7%; respectiv 83% [48].Statistica de la Mainz pe 246 de cazuri a continut 55 de cazuri pT1 cu cistectomie imediat dupa diagnostic, cu o supravietuire la 5 ani de 90% [239]. Alti 39 de pacienti cu pT1 au fost operati dupa prima recidiva. Supravietuirea acestora la 5 ani a fost de 28,5% (Stockle) [239].La pacientii cu tumori vezicale de grad mare cu o responsivitate scazuta la terapia conservatoare si la care s-a efectuat imediat cistectomia, rata de supravietuire la 5 ani a fost de aproape 80%, spre deosebire de alti pacienti la care s-a temporizat cistectomia si la care in momentul deciziei de a efectua cistectomia aveau deja infiltrare musculara sau chiar mai mult, si deci un prognostic rezervat (Freeman si col., 1995) [46]. 182 de pacienti cu Ta, Tis, T1 la 34% pe piesa de cistectomie tumora a fost invaziva, si numai limitate la peretele vezical (organ confined). La cazurile cu pT3a N+ supravietuirea a fost de 6,9 ani. Intr-adevar la pacientii cu tumori de grad mare, tumori superficiale cu recurenta crescuta sau Tis, la momentul cand se ia in calcul cistectomia, aproximativ 1/3 aveau evidente microscopice de stadiu mai avansat si aproximativ din pacientii cu stadiu crescut (invazie musculara sau chiar mai mult) aveau deja extensie extravezicala sau metastaze. In concluzie, cu cat cistectomia (la pacientii cu risc crescut) se efectueaza mai repede cu atat posibilitatea de vindecare este mai mare (Malkowicz 1990, Wishnow, 1992) [136,181,259].1.3. Tratamentul adjuvantTeoretic, tumorile vezicale superficiale papilare T1 pot fi vindecate radical prin exereza completa in timpul rezectiei endoscopice. Cu toate acestea, aproximativ 50% dintre acestea recidiveaza in primii 5 ani dupa indepartarea tumorii primare si 80% in urmatorii 10 ani. Nu rareori, recidivele au o evolutie mai agresiva decat tumora primara, spre invazie si/sau metastazare.Tratamentul tumorilor vezicale superficiale, in afara rezectiei transuretrale a acestora, presupune in majoritatea cazurilor si o forma de complementare terapeutica.Diferitele forme de complementare terapeutica urmaresc: prevenirea aparitiei recidivelor sau prelungirea intervalului de timp in aparitia recidivelor si eventual, scaderea grading-ului.Tratamentul adjuvant al tumorilor vezicale superficiale este variat si include ca posibilitati chimioterapia sistemica, chimioterapia instilationala, imunoterapia instilationala, chimio-imunoterapia intravezicala, imunoterapia orala si radioterapia.1.3.1. Tratamentul sistemicChimioterapia sistemica si-a diminuat importanta in tratamentul tumorilor vezicale superficiale atat de mult incat, in ultima vreme, nici nu mai este pomenita. Ea a fost mult depasita de tratamentul intravezical, mai ieftin, mult mai bine suportat si mult mai usor de administrat.Cel mai eficace citostatic s-a dovedit a fi Cisplatinum-ul care, folosit singur, are rezultate favorabile in aproximativ 30% din cazuri. Din aceasta cauza, acesta a fost inclus in aproape toate schemele terapeutice care au fost folosite in diverse combinatii de-a lungul timpului.Cele mai folosite combinatii in tratamentul tumorilor vezicale superficiale au fost: M-VAC (Metotrexat, Vinblastina, Adriamicin si Cisplatinum) si CMV (Cisplatinum, Metotrexat si Vinblastina). O comparatie intre cele doua scheme terapeutice a aratat o rata de raspuns favorabil mult mai buna in cazul M-VAC (69%) fata de CMV (28%) [273].1.3.2. Tratamentul intravezicalDupa rezectia endoscopica a tumorii vezicale primare, exista 60 80% sanse de recidiva. Majoritatea recidivelor sunt tumori noi.Instilatiile intravezicale cu diferiti agenti antitumorali au demonstrat ca produc rezultate benefice in tratamentul sau profilaxia tumorilor vezicale.Rezultatele studiilor efectuate au aratat un beneficiu semnificativ statistic in tratamentul adjuvant, instilational intravezical cu agenti citotoxici sau imunomodulatori.Particularitatile fiecarui caz in parte sunt factori importanti in a determina care dintre pacienti si pentru cat timp va beneficia de tratamentul adjuvant.Din acest punct de vedere, concluziile EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer ) sunt [103]: 1. pacientii cu mai putin de o recidiva/an sau cu tumora primara si solitara pTaG2-G3 sau pT1G1-G2-G3 pot beneficia de o singura instilatie cu agent citotoxic la 6 24 ore dupa TUR-V.2. tumora solitara pTaG1 poate fi tratata numai prin TUR-V.3. terapia adjuvanta cu agenti citotoxici trebuie instituita cat mai repede posibil dupa TUR-V.4. pentru pacientii tratati cu agenti citotoxici imediat dupa TUR-V (6 24 ore), o cura de 6 luni este suficienta sau de 12 luni la pacientii la care, dintr-un motiv sau altul, instilatia intravezicala imediata nu se poate efectua.5. agentii terapeutici citotoxici: Thiotepa, Epodyl, Mitomycin C, Doxorubicin si Cis-platinum, au avut rezultate comparabile in toate studiile efectuate.6. la pacientii cu risc mic sau mediu de recidiva, Mitomycin C si BCG si-au dovedit cea mai buna eficacitate in a preveni recidivele in timp ce, la pacientii cu risc crescut, BCG este mult superior Mitomycin C sau Doxorubicinei.7. tratamentul de prima linie al Cis este BCG.8. BCG poate fi folosit cu succes ca tratament de linia a doua in caz de esec a chimioterapiei intravezicale.Intrebarile la care insa nu s-a obtinut raspuns sunt [103]:1. Daca rezultatele tratamentului profilactic depind de dozele folosite si2. Daca un tratament de linia a doua cu chimioterapice are eficienta la pacientii la care a esuat terapia intravezicala primara cu chimioterapic sau imunoterapic cu BCG.Chimioterapia intravezicalaMajoritatea cazurilor cu cancer vezical prezinta modificari pre-noeplazice ale uroteliului, pe toata suprafata lui, detectabile histologic la momentul diagnosticului tumorii primare.Acest lucru traduce ceea ce poarta denumirea de maladie de camp urotelial. Timpul necesar acestor modificari sa progreseze catre formarea tumorii si factorii ce intervin in cresterea tumorala nu sunt inca foarte bine cunoscuti.Probabil ca principala cauza a aparitiei recidivelor tumorale se datoreaza modificarilor in campul urotelial, dar se banuieste si posibilitatea implantarii celulelor tumorale care plutesc in lichidul intravezical dupa rezectia transuretrala, in tesut urotelial sanatos [229].Recidivele apar la 60 80% din pacientii operati pentru tumori vezicale superficiale. Global, pentru stadiile Ta si T1, rata supravietuirii la 5 ani este excelenta 90% [244].Cele mai multe dintre recidivele tumorale vezicale superficiale prezinta acelasi stadiu si grading si sunt rezolvate prin rezectii locale repetate.Locatia unica in vezica urinara face ca mucoasa acesteia sa fie accesibila aplicatiilor locale de agenti atat chimiostatici cat si imunostimulatori. Datorita pozitiei superficiale a acestor tumori, toate celulele maligne si premaligne sunt expuse sistematic unei concentratii intraluminale de medicamente care nu ar putea ajunge aici (deloc sau in concentratii foarte mici) daca ar fi administrate prin curentul sanguin, intravenos.Nu toti pacientii cu tumori vezicale superficiale au nevoie de tratament instilational intravezical. Indicatiile terapiei intravezicale includ [229] urmatoarele: tumori primare multiple recidive tumorale multiple grading tumoral mare G3 tumori in stadiul T1 citologie urinara pozitiva post-TUR-V displazie sau Cis in biopsiile randomizate.In acelasi timp, scopurile terapiei intravezicale urmaresc [229]: preventia sau intarzierea aparitiei recidivei eradicarea eventualei prezente de cancer rezidual microscopic sau Cis prevenirea progresiei tumorale reducerea indicatiilor de cistectomie radicala mentinerea sau prelungirea calitatii vietii.In timp ce prevenirea sau prelungirea timpului de aparitie a recidivelor tumorale este un scop atins, cel mai important tel a devenit preventia progresiei tumorale.Studiile efectuate pana in prezent inca nu au stabilit daca chimioterapia intravezicala ar reduce rata progresiei tumorale.Studii comparative prospective s-au facut cu mai multe tipuri de medicamente [103]: agenti alchilanti Thiotepa, Mitomycin C, Cis-platinum, Acid gama-linoleic, Suramin. antibiotice antitumorale Epirubicin, Doxorubicin, Valrubicin, Estramustin.Alte medicamente ca 5-fluorouracil, Mitoxantrone sau Etoglucid nu au fost investigate niciodata pe studii mari, controlate ori s-au scos din uz.Asa cum au aratat studiile EORTC Genito-Urinary Group si ale Medical Research Council, citostaticele pot fi instilate in vezica la cateva ore de la operatie fara a produce complicatii severe.In aceste studii, administrarea intravezicala timpurie de Epirubicin (80 mg in 50 ml de ser fiziologic), in primele 6 ore dupa TUR-V, la pacientii cu tumori vezicale solitare stadiate Ta si T1 indiferent de G, a redus rata de aparitie a recidivei/an la 50% din cazuri pe o perioada de urmarire medie de 2 ani.Instilatia intravezicala cu Thiotepa a fost introdusa in anul 1961 de Jones si Swinney [citat de 122]. Mitomycin C a fost studiata initial in Japonia. Evaluarea raspunsului terapeutic al utilizarii chimioterapicelor analizate separat sau prin comparatie, a dus la acumularea unui volum urias de studii efectuate in toata lumea 207.Comparand Thiotepa (50 mg in 50 ml ser) cu Mitomycin C (20 mg in 20 ml ser), Soloway a obtinut cu Thiotepa un raspuns complet in 30% din cazuri, raspuns partial in 40% din cazuri, iar cu Mitomycin C raspuns complet in 39% din cazuri si partial tot in 40% din cazuri [207].Heney a obtinut rezultate asemanatoare si atrage atentia ca odata cu cresterea grading-ului tumoral, rata de raspuns complet scade proportional. El enumera ca efecte secundare, leucopenia si anemia, dupa tratamentul cu Thiotepa si rash cutanat dupa Mitomycin C [67,68].Flanigan a observat ca Thiotepa nu da toxicitate care sa oblige la stoparea tratamentului, iar timpul mediu de aparitie a recidivelor este usor mai lung decat in cazul Mitomycin C, care in plus da toxicitate ce obliga la oprirea tratamentului in 28% din cazuri [38].Comparatia intre Mitomycin C (20 mg in 20 ml ser) si Doxorubicin (50 mg in 50 ml ser) au aratat o rata a recidivei mai scazuta in primul caz (5,2 15%) decat in al doilea (27%) [206].Epirubicina administrata intravezical (40 mg in 40 ml ser) in 6 cure saptamanale comparativ cu 6 cure saptamanale plus 11 cure lunare, a aratat o diferenta foarte mica privind rata recidivelor - 17% in primul caz si 16% in al doilea, dar a produs efecte secundare de tipul hematurie si iritabilitate vezicala in peste 50% din cazuri [167].Estramustina este un citotoxic care pana in prezent nu a fost studiat decat in vitro si care pare sa devina alternativa terapeutica la tumorile vezicale rezistente la Epirubicina [92].De asemenea, studiile preliminare de laborator efectuate cu Suramin (N-metil-N-nitrozuree) pe sobolan au aratat o rata de raspuns complet in 50 60% din tumorile vezicale superficiale.Pentru a obiectiva rezultatele favorabile ale chimioterapiei intravezicale, mai multe studii au lasat pe loc, in vezica urinara, o tumora papilara apreciata la o greutate de pana la 1g, cu rol de tumora marker. Rezultatele publicate pana in prezent sunt incurajatoare, dar sunt necesare evaluari in continuare pe loturi mai mari de pacienti [10,11, 86, 167, 206, 273].Desi efectul citotoxic asupra mai multor linii celulare neoplazice este cunoscut inca din anii 80, acidul gama-linoleic a fost folosit ca tratament intravezical in tumorile vezicale superficiale, foarte recent. Studiile preliminare, folosind doze cuprinse intre 50 si 125 mg de acid gama-linoleic in 50 ml de ser instilat intravezical a aratat o rata de raspuns de 43% cu disparitia tumorii marker [65].Intr-un alt studiu al EORTC Genito-urinary Group, in care insa din start au fost exclusi pacientii cu tumori vezicale stadiate T1G3 si toti cu concomitenta Cis, tratamentul intravezical a fost efectuat cu Mitomycin C, Epirubicina sau BCG. La toate cele trei grupuri de tratament, dupa disparitia tumorii marker, biopsiile din locul unde au fost acestea au gasit tumora numai in 0,9% din cazuri. Autorii au conchis, tinand cont de acest rezultat, ca biopsiile din tesut urotelial macroscopic sanatos nu-si mai au rostul [170].Tot intr-un studiu al EORTC Genito-urinary Group, faza a doua, s-a comparat capacitatea ablativa a Mitomycin C si Epirubicin la pacientii cu tumori multiple Ta si T1, G1 G3, primitive sau recidivate.Dupa cate 8 instilatii saptamanale, rezultatele cu cele doua tipuri de medicamente au fost: in grupul de pacienti tratati cu Mitomycin C tumora a disparut in 57% din cazuri, a ramas la fel in 39% din cazuri si a progresat in 4% din cazuri, iar in grupul tratat cu Epirubicin tumora a disparut in 56% din cazuri, a ramas la fel in 22% din cazuri si a progresat in 22% din cazuri [10].Analizata global, chimioterapia intravezicala are cateva dezavantaje si anume, costul destul de mare al unei cure complete, rata de raspuns complet semnificativ mai mica decat in cazul imunoterapiei si efectele secundare (mielosupresie, fibroza vezicala) destul de frecvente [170].Imunoterapia intravezicalaCu toate ca din punct de vedere al tolerantei, efectele secundare ale chimioterapiei intravezicale sunt mult mai blande si mai rare, imunoterapia intravezicala a dovedit rezultate net superioare in tratamentul tumorilor vezicale superficiale, indiferent de stadiu. Cele mai pertinente studii fac referinta la BCG (bacilul Calmette-Gurin), Interferon si IL-2 (interleukina 2).A. Imunoterapia intravezicala cu BCGBacilul Calmette-Gurin sau BCG, preparat din Mycobacterium bovis, este in mod curent cel mai activ agent imunoterapeutic pentru uz intravezical si este considerat ca tratament de prima linie la pacientii cu tumori vezicale superficiale agresive T1G3 si Cis [138].Istoria imunoterapiei cu BCG in neoplasme incepe in jurul anului 1880, cand un chirurg american W.E. Coley a tratat un pacient cu limfosarcom recidivant dupa doua infectii erizipeloase, cu extracte bacteriene filtrate, in ideea terapiei adjuvante a carcinomului. Activitatea imunogenica pronuntata a preparatelor mycobacteriene a fost apoi aplicata ca terapie adjuvanta sistemica impotriva leucemiei limfoblastice, de catre Freund si apoi de Math. Insa rezultatele promitatoare de la inceput nu s-au repetat, asa ca aceasta abordare a fost abandonata [12].Mai tarziu, in 1966, Coe si Feldman au aratat ca, precum pielea, vezica urinara poate sa atinga un raspuns de hipersensibilitate de tip intarziat la o provocare antigenica si deci, ar putea fi un organ ideal pentru imunoterapie locala. Aceste rezulate, formeaza bazele teoretice pentru imunoterapia topica intravezicala, raportata pentru prima data la oameni de A. Morales si colab. in anul 1976 [6].De la introducerea BCG in practica urologica, impactul acestei terapii asupra managementului tumorilor vezicale superficiale a fost atat de puternic incat si acum, poate fi considerat cea mai de succes terapie din toate imunoterapiile aplicate la oameni si de asemenea, ca una din cele mai importante etape in controlul acestor neoplasme.Dar in ciuda raspandirii largi a acestui tratament, modul prin care BCG isi exercita activitatea antitumorala nu este inca bine inteles si inca nu se cunoaste cine sau ce omoara celulele neoplazice.Oricum exista doua premize de certitudine, si anume [138]: este necesar contactul direct intre BCG si celulele tumorale, si este necesara prezenta limfocitelor T (CD4 helper si CD8 citolitice) pentru activitatea antitumorala mediata de BCG.Contactul direct intre BCG si celulele tumorale este necesar pentru a permite atasarea bacteriei la celulele tumorale si la mucoasa vezicala, prin intermediul fibronectinei. Dupa aceasta, bacilii sunt inclusi prin fagocitoza activa, atat in uroteliul normal cat si in celulele tumorale. In continuare, celulele prezinta antigenul de suprafata al limfocitelor T care initiaza o cascada de evenimente imunologice locale si sistemice [45]: specifice implicand anticorpi si componente imune celulare. nespecifice citokine asociate cu reactia de hipersensibilitate de tip intarziat, celule natural killer, celule killer activate de limfokine.Analize sistematice ale raspunsului imun local in vezica urinara, au fost facute in mai multe studii. Tehnicile folosite au inclus analize imunochimice ale subpopulatiilor celulare, infiltrate de citokine detectabile local si analize ale urinii pacientului pentru a determina secretia de citokine. Aceste studii au caracterizat raspunsul imun local imediat si pe termen lung, la pacientii cu imunoterapie intravezicala cu BCG [144].a). ImunohistologieIn unele studii imunohistologice, biopsiile recoltate la rece (cu pensa de biopsie) de la pacientii cu tumori vezicale superficiale, s-au facut atat inainte de operatie, cat si in timpul urmaririi postoperatorii. Analizele imunohistologice au relevat diferente interesante. Astfel, inainte de terapie biopsiile din zonele de uroteliu fara tumora au aratat o concentratie mica de celule mononucleare. Acestea au fost gasite suburotelial, iar uroteliul nu prezenta celule inflamatorii. La subpopulatiile de celule T s-a observat un numar mic de celule CD4 pozitive (T helper) in comparatie cu celulele CD8 pozitive (T supresoare). Inaintea terapiei cu BCG, raportul de celule locale T helper / T supresoare in vezica a fost de . Macrofagele au fost abia vizibile in stroma suburoteliala [12].Dupa a sasea instilatie cu BCG, s-a observat o reactie inflamatorie pronuntata a intregului perete vezical. Celulele mononucleare si granulocitele polimorfonucleare infiltrau submucoasa si erau vizibile chiar in uroteliu si in stratul muscular. In toate biopsiile s-au observat agregari de celule imunocompetente, asa-numitele granuloame induse de BCG. Aceste structuri folicul-like au fost detectate aproape exclusiv in submucoasa bogat vascularizata. Infiltratul de celule mononucleare din peretele vezical, dupa a sasea administrare de BCG, a fost alcatuit in cea mai mare parte din celule T, dar de data aceasta, cu predominenta celulelor CD4 pozitive fata de celulele CD8 pozitive. Raportul celulelor CD4 / CD8 a fost de 2/1, deci complet inversat fata de vezica netratata [12, 122].La 3 luni dupa tratamentul cu BCG, infiltratul celular cu celule T si B se concentra in granuloamele persistente. Aceste caracteristici imuno-histologice au persistat si la analizele ulterioare, la 6, 9 si la 12 luni dupa inceperea terapiei [176].Analizele cantitative ale multor populatii celulare, au aratat o evolutie caracteristica raspunsului imun. Celulele care exprima HLA-D activate au atins un maximum la 6 saptamani de la inceperea tratamentului cu BCG, apoi au scazut constant impreuna cu celulele receptoare de IL-2. Chiar si dupa 1 an de zile de la tratamentul initial cu BCG, raportul local al celulelor T helper / T supresoare a fost crescut in favoarea primelor [12, 122].Pe baza rezultatelor acestor studii s-a concluzionat ca schema terapeutica initiala, in tratamentul intravezical cu BCG, pentru a obtine un maximum de raspuns imun trebuie sa se intinda pe parcursul a 6 saptamani.Un timp mai scurt atrage dupa sine probabilitatea unui raspuns imun incomplet si implicit rezultate terapeutice mai slabe, iar un timp mai lung nu-si are rostul.Examinarile imunohistologice dupa terapia cu BCG indica o stimulare a sistemului imun local al vezicii urinare. Aceasta stimulare difera complet de cistita nespecifica prin persistenta si calitate; in timp ce cistita specifica indusa de citostatice este caracterizata de predominenta infiltrarii de celule polimorfonucleare, BCG induce o crestere marcata a celulelor mononucleare, imunocompetente, cum ar fi limfocitele si macrofagele.Acumularea in cantitati mari de celule imunocompetente poate fi recunoscuta drept centre de imunoactivitate locala pe termen lung [176].b). Raspunsul imun umoral urinarMai multe studii au analizat secretia de citokine urinare dupa imunoterapia cu BCG. Astfel s-a observat ca, pe parcursul primelor 24 de ore dupa instilatia cu BCG, a crescut foarte mult secretia de IL-1, IL-2, factorul de necroza tumorala (TNF), gama-interferon si alte citokine, cu valori maxime la 8 ore si normalizare la 24 de ore [6], [86], [122].Nici IL-2 si nici factorul de necroza tumorala nu au fost detectate in urina pacientilor sanatosi. Secretia acestor citokine arata clar caracterul imunologic al reactiei induse de BCG.Interleukina 2 (IL-2) este produsa predominent prin activarea celulelor T helper. Aceasta induce proliferarea si diferentierea limfocitelor T. Efectul ei asupra celulelor tumorale este exercitat mai ales prin generarea celulelor killer activate de limfokine (LAK cells), care au fost folosite clinic ca imunoterapie in carcinoamele umane [12].Factorul de necroza tumorala (TNF) este secretat de catre macrofagele activate si printre alte efecte are si o actiune citotoxica directa asupra celulelor tumorale. De asemenea, are actiune inhibitorie asupra vascularizatiei tumorii ducand la necroza. Concentratiile urinare ale TNF induse de BCG, teoretic ar trebui sa fie suficient de mari ca sa exercite un efect citotoxic asupra celulelor tumorale. Practic acest lucru ramane de dovedit.Detectarea citokinelor in peretele vezical prin metode imuno-histochimice arata persistenta pe termen lung a acestor imuno-modulatori la locul unde ei sunt produsi, ca si actiunea lor asupra celulelor mononucleare.Studiile raspunsului umoral la BCG au aratat nu numai un raspuns limfoproliferativ specific ci si o crestere a anticorpilor impotriva antigenelor mycobacteriene. Se pare ca exista o corelatie semnificativa intre nivelul IL-2 si rata recidivei precoce. Titrul mic de IL-2 arata un risc de recidiva tumorala in primele 6 luni de aproape 20% [50, 122, 123, 138, 144, ].c). Valoarea prognostica a studiilorDesi arata o corelatie intre titrul scazut de Il-2 si recidiva tumorala timpurie, relevanta prognostica a citokinelor urinare dupa imunoterapia intravezicala cu BCG este inca neclara.Mai multe grupuri de lucru au analizat citotoxicitatea directa a BCG pe celulele neoplazice vezicale si au aratat ca acesta nu este un mecanism de importanta primordiala. Nici celulele mononucleare din sangele periferic, nestimulate, nu au efect citotoxic asupra celulelor neoplazice vezicale. Citotoxicitatea BCG este insa mediata de celulele LAK (celule killer activate de limfokine) si celulele BAK (celule killer activate direct de BCG) [144],.Prin testarea celulelor LAK s-a dovedit ca acestea au efect citotoxic pronuntat asupra celulelor neoplazice vezicale si probelor proaspete de carcinom vezical, proaspat rezecat. Acest efect al celulelor BAK a fost evidentiat prin inocularea celulelor mononucleare cu BCG timp de mai multe zile [12, 176].In concluzie, BCG induce un raspuns imun local complex, implicand mecanisme imune umorale si celulare.Urmariri pe termen lung arata o predominenta a populatiei de celule T helper / celule de inductie si persistenta citokinelor inflamatorii in peretele vezical. Aceste mecanisme inflamatorii locale subclinice persista pe termen lung in asa-numitele granuloame induse de BCG si ar putea avea un rol important in recidiva tumorala a pacientului.In vitro s-au descoperit cel putin doua mecanisme efectoare citotoxice celulare. La citotoxicitatea directa a celulelor LAK impotriva cancerului vezical a fost adaugat inca un fenomen citotoxic denumit fenomenul celulelor killer activate de BCG (BAK). Ambele fenomene celulare efectoare nu sunt limitate de complexul major de histocompatibilitate (HLA) si de aceea isi omoara tinta mai mult sau mai putin specific [12, 122].d). Tulpini de BCGCele mai multe tulpini de BCG utilizate in tratamentul instilational intravezical al tumorilor vezicale superficiale sunt derivate din tulpina Pasteur dezvoltata de Albert Calmette si Camille Gurin in ultima decada a secolului al XIX-lea. Cele mai cunoscute dintre acestea sunt prezentate in tabelul nr.24.Desi toate tulpinile ar trebui sa actioneze similar, in realitate exista diferente intre proprietatile diverselor vaccinuri disponibile. Aceste proprietati, fie ca sunt de natura fizica, fie de natura biologica, pot diferi ca nivel de eficacitate [144].Cele cateva studii comparative intre unele din tulpinile BCG, au aratat ca imunogenicitatea unui preparat este legata direct de viabilitatea vaccinului respectiv, de abilitatea bacililor de a se multiplica in vivo si de numarul de unitati formatoare de colonii (CFU) per flacon, respectiv per instilatie [144].Tabelul nr.24. Tulpini de BCG in uz:Tulpina BCGDoza recomandataUnitati formatoare de colonii / instilatie

Pasteur (Franta)Arnaud Frappier (Canada)Connaught (Canada)Tice (USA)Glaxo (USA)Evans (UK)Moreau (Brazilia)RIVM (Olanda)Berna (Italia)Tokyo (Japonia150 / 75 mg120 mg81 mg50 mg75 mg75 mg100 mg??40 / 80 mg6x1081 x1078-32 x1082-8 x1085 x1088-26 x1062 x1095 x1085 x106?

Institutul Cantacuzino (Romania)150 mg6 x107

e). Calea de administrareIn trecut au fost folosite patru cai diferite de administrare a BCG in tratamentul tumorilor vezicale superficiale [12,122,138]:1. injectarea intravezicala, la baza tumorii s-a raportat in 1975 si a fost propusa de Martinez Pineiro si Muntanola.2. administrarea prin scarificare cutanata a fost propusa fie singura, fie combinata cu injectii in leziune, de aceiasi autori.3. instilatii intravezicale combinate cu administrare prin scarificare propusa de A. Morales si colab. in 1976.4. administrare orala propusa de Netto si Lemos in 1983.Injectiile intralezionale au fost rapid abandonate datorita efectelor adverse severe. Administrarea orala s-a dovedit a fi clar inferioara instilatiilor intravezicale si niciodata nu a castigat adepti.BCG administrat numai prin scarificare a dovedit eficienta impotriva aparitiei metastazelor, desi a fost dificil de estimat valoarea reala, dar nu a avut eficacitate antitumorala ablativa. Din aceste cauze, calea de administrare a BCG in tumorile vezicale superficiale unanim acceptata, este calea intravezicala. Tratamentul intravezical pentru imuno-profilaxia si ablatia cancerului restant vezical superficial, indeplineste cele patru cerinte de eficienta optima a BCG si anume [12,122,138]:1. contactul direct intre BCG si celulele tumorale,2. masa tumorala trebuie sa fie mica,3. doza trebuie sa fie adecvata, si4. tumorile raspund mai bine la tratament cand sunt limitate la organul din care s-au dezvoltat.Pana in prezent insa, nu s-a stabilit doza optima de BCG in functie de tulpinile folosite; datele din tabelul de mai sus reprezinta dozele cele mai folosite.f). Indicatii si contraindicatiiIn cei aproape 30 de ani de folosire a terapiei intravezicale cu BCG, s-au remarcat trei aplicatii clinice distincte:1. profilaxia impotriva recidivelor si progresiei dupa indepartarea tumorii,2. tratamentul Cis, si3. terapia ablativa a bolii reziduale sau multifocale.1. Nu toti pacientii cu cancer vezical superficial au nevoie de terapie profilactica intravezicala, mai ales cu BCG ale carui efecte secundare sunt mai mari decat ale agentilor chimioterapeutici utilizati de rutina in acest scop (Thiotepa, Mitomycin C, Doxorubicin) [39]. In general indicatia terapiei profilactice se adreseaza pacientilor cu tumori cu prognostic slab cum ar fi tumorile TaG3, toate tumorile T1 indiferent de grading, tumorile primare multiple indiferent de T si G [12].2. Cis este tinta optima pentru tratamentul intravezical cu BCG, avand o rata de raspuns de 70%, schimband radical indicatia anterioara de cistectomie la acesti pacienti [122].3. Capacitatea ablativa a BCG a fost dovedita in ultimii ani prin studii ce folosesc tumori marker si la pacientii cu tumori vezicale superficiale reziduale sau multifocale, mici, cu aspect de catifea [4,6,28,39,75].Este contraindicata la pacientii cu cancer vezical T2 sau mai mare (unde indicatia este de cistectomie), la subiectii imunocompromisi (HIV, sindrom de imunodeficienta congenitala sau pacienti in tratament imunosupresiv), pacienti cu alte carcinoame progresive (leucemie, boala Hodgkin), pacienti cu tuberculoza activa, gravide, femei care alapteaza [12,122].g). Limitele terapiei intravezicale cu BCGLimitele terapiei instilationale intravezicale cu BCG sunt date de pacientii cu tumori cu risc scazut sau intermediar la care chimioterapia intravezicala este prima alegere [122,206].h). EficacitatePotrivit rezultatelor pe termen lung obtinute de Lamm pe un lot de 1278 de pacienti rata recidivelor in tumorile vezicale superficiale dupa TUR-V unic a fost de 75% comparativ cu TUR-V+BCG unde a scazut la 31%, iar rata progresiei tumorale a scazut dupa TUR-V de la 29% la 14% la pacientii cu TUR-V +BCG [39]. De asemenea studiile comparative ale BCG cu citostaticele intravezicale au aratat superioritatea neta a BCG in fata Thiotepa, Mitomycin C sau Doxorubicin .O atentie deosebita se acorda in ultimii ani tumorilor vezicale superficiale stadiate T1G3, considerate tumori cu grad inalt de risc. Din acest motiv, unii autori sustin ideea cistectomiei radicale precoce [87]. Alti autori, prin experienta lor, sustin ca tratamentul conservator urmat de profilaxie intravezicala poate da rezultate foarte bune in majoritatea cazurilor, prelungind calitatea vietii acestor pacienti [123, 176, 245].Patard si colab. au publicat rezultatele unui studiu la pacientii rezecati numai pentru tumori stadiate T1G3 cu urmatoarele rezultate [176]:Tabelul nr.25. Rezultatele tratamentului tumorilor vezicale T1G3.pT1G3TUR-VTUR-V+BCG

Rata recidiveiRata progresieiRata supravietuirii globaleRata supravietuirii specifice90%46,7%56,7%70%50%22%76%90%

Rata mortalitatii prin cancer a fost de 4%. Acesti autori au observat ca rata supravietuirii acestor pacienti comparata intre cei tratati cu TUR-V+BCG si cei cu cistectomie este asemanatoare.Thierry si colab., pe un lot de pacienti stadiati tot T1G3, au avut o rata de raspuns favorabil de 71%, in timp ce, ceilalti 29% din pacienti au ajuns la cistectomie [245].Lebret si colab. au obtinut rezultate asemanatoare (80% raspuns favorabil) [123].i). Eficienta pe termen lungObiectivul pe termen lung al oricarui tratament adjuvant pentru tumori vezicale superficiale este sa previna progresia bolii si sa imbunatateasca supravietuirea. Desi chimioterapia intravezicala a redus rata de recidiva tumorala pe termen scurt, aceasta nu a atins acelasi obiectiv pe termen lung, de prevenire a progresiei bolii.Studiind facorii de risc ce influenteaza progresia tumorala la pacientii cu tumori vezicale superficiale, Herr si colab. au observat ca la pacientii tratati cu BCG la care au avut un raspuns favorabil, rata mortalitatii a fost de 7% comparativ cu pacientii care au prezentat recidive timpurii, unde rata mortalitatii a fost de 31%. Tot ei au atras atentia ca exista tumori vezicale care nu raspund la tratamentul cu BCG, mai ales cele T1G3 mai mari de 5 cm [104].Schellhammer si colab. au avut o rata de raspuns complet in 70% din cazuri, iar in 17% din cazuri nu au obtinut nici un fel de raspuns, pacientii ajungand la cistectomie [207].Un studiu canadian a publicat o rata a recidivelor in tumorile vezicale superficiale de 12% dupa TUR-V si de 7,4% dupa TUR-V completat cu BCG [91].De asemenea, Lamm a aratat ca 64% din pacientii cu raspuns la terapia intravezicala cu BCG, raman tumor-free pe o durata de peste 5 ani de la tumora primara [122].j). Schemele terapeuticeSchemele terapeutice variaza foarte mult, de la cure scurte de 6 12 saptamani pana la cure de intretinere, pe o perioada de 2 3 ani.In primul rand toti clinicienii sunt de acord ca instilatile vezicale cu BCG nu trebuie incepute mai devreme de 3 saptamani de la TUR-V, pe mucoasa inca necicatrizata, deoarece exista risc de diseminare sistemica bacilara [50,69,83,122,169,267]. De asemenea, majoritatea autorilor sunt de acord ca obtinerea inductiei unui raspuns imun bun calitativ si de durata se obtine, posibil dupa 4 saptamani, dar cu certitudine dupa 6 saptamani de la inceperea terapiei intravezicale cu BCG [83,138,267]. Numai unii insa accepta ideea curelor lunare de intretinere, pe o perioada de timp variabila (4 12 luni) [69,83,122,167,267].Catalona si colab. au descoperit ca rata de remisiune completa dupa cura primelor 6 saptamani a fost de 51%, dar a crescut cu inca 38,7% dupa a doua cura [69].Lamm analizand eficienta BCG in schema profilactica pe termen lung, intr-o perioada de urmarire de 5 ani, au raportat rata de succes terapeutic de 78% dupa prima cura si 98% dupa a doua cura [122].Cea mai moderna schema terapeutica ramane urmatoarea: dupa TUR-V se aplica instilatii saptamanale timp de 6 saptamani (inductie), urmate de 6 instilatii lunare, apoi o instilatie din 3 in 3 luni timp de inca un an si jumatate [138].

Figura 76.SchemaLamm pentru instilatiile cu BCG [244].

Zlotta si colab au fost cei care au observat ca raspunsul imun limfoproliferativ atinge maximum la 4 saptamani de la inceperea instilatiilor cu BCG in 80% din cazuri, ajunge la 100% dupa 5 saptamani de cura si revine la valorile preterapeutice dupa 6 luni de la incheierea acesteia [267]. Intr-un studiu efectuat de Southwest Oncology Group (SWOG) in 1992 de Lamm [244] s-a demonstrat ca pacientii care au primit 6 saptamani terapie de inducere cu BCG si apoi 3 saptamani consecutiv la 3 luni, 6 luni si apoi la fiecare 6 luni timp de 3 ani au avut o rata de recadere semnificativ mai buna, recidivele la 7 ani scazand de la 52% la 25% decat pacientii care au beneficiat doar de primele 6 saptamani de inducere. Beneficiul substantial a fost in mod evident pentru pacientii cu tumori superficiale care nu aveau si carcinom in situ.k). Efecte adverseEfectele adverse ale tratamentului cu BCG constituie o preocupare a clinicienilor inca de la inceputul folosirii acestuia in terapia tumorilor vezicale superficiale.Tabelul nr. 26. Clasificarea complicatiilor administrarii intravezicale a BCG-ului (dupa OMS-180).CLASA ICLASA IICLASA IIICLASA IV

Clasa I ASEMNE GENERALE Sindrom gripal >2h si 6 si < 20 mictiuni /zi lmperiozitate mictionala