cancer médullaire de la thyroïde

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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 10-008-B-10

10-008-B-10

Cancer mdullaire de la thyrodeJM Guliana B Franc F Duron

Rsum. Le cancer mdullaire de la thyrode est un cancer thyrodien rare. Son pronostic dpend essentiellement du stade tumoral et du caractre complet du traitement chirurgical initial. En raison de labsence de moyens thrapeutiques non chirurgicaux rellement efficaces, amliorer le pronostic des patients atteints de ce cancer dpend dune utilisation rationnelle des deux principaux outils diagnostiques disponibles : la recherche de mutation du gne RET et les enqutes familiales dans les formes hrditaires de la maladie, et le dosage de son principal marqueur tumoral, la calcitonine, de base ou sous stimulation. Cette revue dtaille lensemble des problmes poss par ce cancer aux plans physiopathologique, anatomopathologique et clinique. 2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : cancer mdullaire de la thyrode, noplasie endocrinienne multiple type II, calcitonine, protooncogne RET.

IntroductionLe cancer mdullaire de la thyrode (CMT), ou cancer stroma amylode, est peu frquent mais constitue une entit trs particulire au sein de la pathologie thyrodienne. Il scrte une hormone, la calcitonine, dont le dosage permet le diagnostic et le suivi ; il en existe des formes sporadiques et des formes familiales transmission autosomique dominante, se prsentant sous forme isole ou sintgrant aux noplasies endocriniennes multiples de type II (NEM II) ; les mutations gnomiques responsables des formes familiales sont connues. Lhistoire du CMT a commenc avec sa premire description, faite par Hazard et al en 1959 [45]. Deux ans plus tard, Sipple [93] dcrivit lassociation de cancer thyrodien (non encore reconnu comme mdullaire) et de phochromocytome. Cinq ans aprs la dcouverte de la calcitonine (CT) par Hirsch en 1963 [49], Milhaud rapporta que cette varit de cancer scrtait lhormone [66]. Puis furent dcrites les NEM II, les formes familiales de CMT isols (F-CMT). La raret relative de la maladie a conduit la cration de groupes dtude an dtablir des corrlations anatomocliniques indispensables. En France, Claude Calmettes [17] fonda en 1983 un groupe national multidisciplinaire, le Groupe dtude des tumeurs calcitonine (GETC)(1), prsid ds lorigine par lisabeth Modigliani [70], qui entreprit la tenue dun registre national. Grce au travail considrable de ce groupe, qui se poursuit lheure actuelle, il a t possible de dcrire les diffrentes formes de la maladie et leurs prvalences, dtablir les protocoles denqute familiale, de prciser

le pronostic de laffection, dinstituer des procdures de dpistage, de traitement et de suivi. Ce groupe initia les premires enqutes gntiques par biologie molculaire et commena les tudes gnotype/phnotype lorsque fut dcrite lexistence dun gne de susceptibilit sur le chromosome 10 pour les formes familiales [64, 92], reconnu en 1993 comme tant le proto-oncogne RET [24, 72].

PhysiopathologieLe cancer mdullaire de la thyrode est dvelopp aux dpens des cellules C de la thyrode. Il conserve laptitude produire la CT. Les formes familiales sont associes la prsence de mutations gnomiques sur le gne RET, que lon retrouve en tant que mutations somatiques dans certaines formes sporadiques.ORIGINE EMBRYOLOGIQUE

Les cellules C ont une origine neuroectodermique, issue de la formation des arcs branchiaux. Elles viennent par migration occuper la partie suprieure ou moyenne des lobes thyrodiens et cette population de cellules reprsente moins de 1 % de la masse cellulaire de la thyrode. Dans les espces vertbres infrieures, les cellules C sont regroupes en un petit organe, le corps ultimobranchial, la jonction cervicomdiastinale. Par ailleurs, de nombreuses cellules endocrines, dissmines dans lorganisme et de mme origine neuroendocrine, ont laptitude de scrter de la CT.PHYSIOPATHOLOGIE GNTIQUE ET MOLCULAIRE

Le GETC est prsid depuis 1997 par le professeur B Conte-Devolx, service dendocrinologie, hpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 05.

(1)

Formes familialesLe CMT dans sa forme hrditaire, et quelle que soit son expression phnotypique, est associ la prsence de mutations gnomiques ponctuelles sur le proto-oncogne RET [24, 72], modiant ainsi la structure et lactivit de la protine RET, rcepteur membranaire du groupe des rcepteurs sept domaines transmembranaires et activit tyrosine-kinase.

Brigitte Franc : Professeur des Universits, praticien hospitalier, service danatomopathologie, hpital Ambroise Par, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne-Billancourt, France. Jean-Michel Guliana : Matre de confrences des Universits, praticien hospitalier. Franoise Duron : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service dendocrinologie, hpital Saint-Antoine, pavillon de lhorloge, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75551 Paris cedex 12, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Guliana JM, Franc B et Duron F. Cancer mdullaire de la thyrode. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Endocrinologie-Nutrition, 10-008-B-10, 2001, 15 p.

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Cancer mdullaire de la thyrodeNEM IIA609 611 618 620

Endocrinologie-Nutrition

F-MTC Codons du gne RET532

F-MTC768 790 791

NEM IIB

634

804

883 891

918

7 NH2

8

9

10

11

12

13

14

15

16 TK2

17COOH

lexon 11 pour les NEM IIa [74], dexpression plus retarde ou plus lente dans certaines formes de F-CMT avec mutation dans lexon 10 [43]. Lidentication dune mutation dans une famille permet de cibler les membres de cette famille qui sont risque de dvelopper cette maladie. La question est de savoir quand et sous quelle forme, et de sorienter ou non vers lindication systmatique ou pondre dune thyrodectomie prophylactique chez les jeunes enfants porteurs de mutation du gne RET.

Formes sporadiquesLa prsence de mutations sur le gne RET est galement retrouve au sein des cancers mdullaires dans leur forme sporadique, mais les mutations ne sont observes quau niveau somatique. Plus de 30 % des CMT sporadiques ont une mutation acquise au niveau du codon 918 de lexon 16, comme les NEM IIb [37, 51]. Ces formes apparatraient plus volutives. Dautres mutations ont pu tre observes : soit ponctuelles, portant sur un codon des exons 11-12 ou 15 [16, 85, 91, 96], ou plus tendues avec dltion partielle [3, 37, 55], affectant le cadre de lecture du messager et la structure de la protine ret.

Cys TK1 Structure de la protine ret (rcepteur)

1

Structure du gne RET et du rcepteur ret : principales mutations individualises dans les noplasies endocriniennes multiples (NEM) II et familial medullary thyroid carcinoma (F-MTC). Cys : rgion riche en cystine ; TK : domaine tyrosine-kinase.

La mise en vidence de la responsabilit dun seul gne dans la transmission hrditaire dentits cliniques aussi diffrentes que les F-CMT isols et les CMT associs aux NEM de type IIa et IIb a constitu une grande surprise. En effet, le gne RET, localis dans la rgion centromrique du chromosome 10, tait dj connu comme susceptible de modications de structure importantes lorigine des formes gntiques de maladie de Hirschsprung ou dans le dveloppement de carcinomes thyrodiens de type diffrenci papillaire. Dans le cas des F-CMT, les mutations dcrites sont ponctuelles, affectant un codon avec une modication dans la structure mme du rcepteur. Ce fait a considrablement gn la dcouverte du gne RET en tant que gne candidat, mais constitue dsormais une aide prcieuse au diagnostic gntique de cette maladie et au ciblage du suivi des patients. La gure 1 prsente la structure du gne RET et les principales mutations individualises dans les NEM II et F-CMT. Certaines dentre elles se situent dans la rgion codante pour la partie extracellulaire riche en cystine du rcepteur et sont dcrites comme une mutation affectant lactivit du rcepteur et apte le maintenir dans un tat actif. Dautres, situes dans la rgion codante pour les domaines tyrosine-kinase du rcepteur, interfrent avec les processus dactivation intracellulaire. Parmi les mutations dcrites, certaines semblent dterminantes pour induire le phnotype de la maladie : dans les NEM IIa [72] : plus de 95 % des mutations prsentes dans les familles se situent sur le codon 634 de lexon 11. La consquence est quun patient porteur de cette mutation est haut risque davoir une NEM IIa. Cela conditionne son suivi ultrieur, principalement par la recherche systmatique des phochromocytomes. Quelques autres cas ont des mutations en 618 [18] ou 620 sur lexon 10 ; dans les NEM IIb [51] : 97 % des patients, quils aient ou non une histoire familiale connue, sont porteurs dune mutation unique localise dans lexon 16 au codon 918 ; dans les F-CMT isoles [90] : plus de 60 % des familles ont une mutation sigeant dans des localisations diverses : exons 10-11-13-14 ou 15 [11, 13, 22, 29, 43, 77]. part, Pigny et al [82] ont dcrit une duplication de neuf paires de bases dans lexon 8 au sein dune famille atteinte de CMT et de maladie de Hirschprung. Dautres mutations sont probablement encore identier. Lexistence dune relation gnotype-phnotype est bien tablie [27, 35]. De fait, il semble que certains types de mutations puissent avoir une valeur prdictive : du dveloppement dun phochromocytome ou dune hyperparathyrodie ; de lagressivit du cancer mdullaire : codon 918 pour les formes les plus rapidement volutives (NEM IIb, formes sporadiques), codon 804 pour les formes dvolution plus lente [29] ; de la prcocit de la transformation maligne des hyperplasies des cellules C : trs prcoce chez les patients porteurs de mutation dans2

Mutations du gne RET et tumorigense des cellules CPlusieurs travaux montrent la responsabilit des modications de structure du gne RET dans les processus de transformation maligne des cellules C. Le gne RET code pour le rcepteur ret et les mutations portant sur les domaines extramembranaires affectent lactivit du rcepteur en le maintenant dans un tat de dimrisation conduisant une activation de la tyrosine-kinase. Les mutations portant sur le domaine tyrosine-kinase seraient galement activantes [94]. Le rcepteur ret forme un complexe [95] avec les rcepteurs GFR (growth factor receptors) alpha-1 et alpha-2 sur lesquels se lient respectivement le glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) et la neurturine (NTN). Frisk et al [36] ont montr lexpression de ces protines dans plusieurs cas de CMT et non dans du tissu thyrodien normal. Michiels et al [65] ont transfect des souris avec le proto-oncogne RET portant la mutation de la NEM IIa pour montrer le dveloppement prcoce dune hyperplasie des cellules C, suivie dun CMT multifocal. Iwashita et al [52] ont transfect les cellules NIH3T3 avec de lacide dsoxyribonuclique cyclique (ADNc) du gne RET porteur de diffrentes mutations, pour montrer que certaines mutations (sur les codons 883, 918, 768) sassocient une forte activit de transformation cellulaire et que dautres mutations (sur les codons 804, 891, 919) semblent avoir une activit plus faible.PHYSIOPATHOLOGIE FONCTIONNELLE

Les cellules C tumorales conservent laptitude de produire la CT. Cette hormone dactivit hypocalcmiante et hypophosphormiante impliquant les cellules C thyrodiennes dans le contrle de lhomostasie calcique et lpargne osseuse en calcium est issue de lexpression dun gne, le gne Calc I.

Gne de la calcitonineLe gne Calc I appartient une famille de gnes, incluant le gne Calc II et le gne de lamyline. Les gnes Calc I et Calc II sont exprims dans les cellules C normales et tumorales. Le gne Calc II exprime le calcitonin gene-related peptide (CGRP) II. Le gne Calc I, localis sur le bras court du chromosome 10, est compos de six exons (g 2). Il code pour la CT et le CGRP I. Surtout, trois voies de traduction ont t identies : deux dentre elles codent pour la CT et lautre pour le CGRP I. Les trois premiers exons sont communs et ncessaires la synthse de la CT et/ou du CGRP I. Lexon 4 correspond la squence nuclotidique codant pour la CT ; les exons 5 et 6 celle du CGRP I. Les tudes de la structure et de lexpression du gne Calc I ont permis plusieurs constatations fondamentales : lexpression de ce gne dans la thyrode amne la maturation prfrentielle des acides ribonucliques messagers (ARNm)

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Cancer mdullaire de la thyrodeCT 4 4' 4 4' 5 5 CGRP 6 6 3' 3'

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Exons communs 5' Transcription pissage alternatif Maturation des ARNm 1 2 3 4 4' CT+CCP 1 ARNm 1 1 2 2 3 3

Cellules C 1 2 3 4 5 6 CT+CCP 2 ARNm

Cellules neuronales 1 2 3 5 6 CT+CGRP I ARNm

Peptide commun 75

CT 32

Prcurseurs traduits Peptide commun CGRP 1 CCP 1 21 37 CCP 2 Prcurseur de la CGRP I

Prcurseur de la CT CT CCP 1

Maturation post-traditionnelle CT CCP 2 Peptide commun PAS CGRP 1

pro- CT avec une forme glycosyle

2

Gne Calc I et synthse de la calcitonine (CT) et calcitonin gene-related peptide (CGRP I). CCP : cryptic carboxy-terminal peptide ; ARNm : acide ribonuclique messager.

spciques de la CT, les ARNm spciques du CGRP I prdominant dans le systme nerveux [40], et ceci par des mcanismes rgulateurs tissus-dpendants de cet pissage alternatif ; deux voies dpissage du transcrit primaire issu de ce gne Calc I ont t identies. Elles aboutissent la maturation de deux ARNm spciques de la CT [68]. Dans la premire voie, le prcurseur issu de la traduction de lARNm est une protine de 141 acides amins se composant du peptide signal, dun peptide cryptique N-terminal, de la squence de la CT humaine (hCT) suivie dun peptide cryptique C-terminal de 21 acides amins (CCP 1). Minvielle et al [68] ont identi, dans certains CMT, une seconde voie de maturation des ARNm dont la traduction produit un prcurseur de la CT qui diffre de la prcdente son extrmit C-terminale par la prsence dun peptide de 21 acides amins dnomm CCP 2 (les huit derniers tant diffrents du CCP 1). Cette voie de synthse est prsente dans les CMT comme dans les cellules C normales [21]. Ainsi, lexpression du gne Calc I conduit la synthse de trois prcurseurs : CT-CCP 1, CT-CCP 2 et CGRP.

en rfrence est celui de Saad et al [88] reprenant ltude de 161 cas de CMT parmi 1 844 patients rfrencs comme porteurs de cancer thyrodien au Texas entre 1944 et 1983. Quelques annes auparavant, Rossi et al [87] ont publi leur srie de 35 CMT individualiss parmi 964 patients porteurs de cancer thyrodien rfrencs la clinique Lahey de Boston entre 1931 et 1970. Bergholm et al [10] ont publi une tude de 249 patients atteints de CMT parmi 6 513 patients rfrencs comme porteurs dun carcinome thyrodien sur le Registre national du cancer sudois entre 1959 et 1981. Ces trois tudes rtrospectives, qui affichent des frquences de 9 % pour Saad et al, de 4 % pour Rossi et al ainsi que pour le registre sudois, illustrent plusieurs problmes de diagnostic : dans la plupart des cas, notamment antrieurs 1968, le diagnostic repose avant tout sur un rexamen des pices danatomie-pathologique [87, 88] ; dans certains cas, le diagnostic de CMT est tay soit par lvaluation des taux de CT, soit par un redressement secondaire du diagnostic la faveur de la survenue dautres cas authentis dans la famille. Ce fait est bien apparent dans ltude de la srie sudoise qui mentionne que 66 cas de CMT sont diagnostiqus dans la premire dcennie (1959-1969) et trois fois plus (183) durant la seconde dcennie (1970-1981) et constitue la carence du travail prsent par Rossi et al dans sa publication intitule Non-familial medullary thyroid carcinoma . Cela illustre la contribution probable du critre biologique que constitue ltude de la scrtion de CT par ces tumeurs au diagnostic de CMT depuis 1968. Les tudes prospectives visant situer la place des CMT et les conditions de son diagnostic dans une population consultant pour problmes thyrodiens sont plus rcentes et peu nombreuses. Pacini et al [78] identient huit cas de CMT sur 1 385 patients porteurs de nodules thyrodiens. Le CMT reprsente, dans cette srie, 0,6 % de la pathologie nodulaire tout-venant et 15,7 % des 51 nodules cancreux. Dans cette tude, tous les CMT avaient des taux levs de CT, tandis que les cytoponctions systmatiques nont retenu ce diagnostic que dans deux cas et surtout ont conclu des lsions bnignes dans trois autres cas. La premire tude franaise dans ce domaine revient Rieu et al [84]. Ces auteurs ont constitu une srie de 469 patients consultant pour un goitre uni- ou multinodulaire sur une priode de 4 ans (1989-1993), explors de manire rigoureuse. Tous les patients ont eu une valuation du taux plasmatique de CT, une tude cytologique des nodules cliniquement et/ou chographiquement dcelables. Quatre CMT ont ainsi t dtects sur un taux lev de CT ltat basal, de 70 2 828 ng/L. Ces quatre CMT reprsentent 0,84 % de lensemble des patients avec goitre nodulaire et 26,7 % des 15 patients ayant un cancer thyrodien, situant le CMT au deuxime rang, derrire les cancers papillaires (8/15) et prcdant les cancers folliculaires (1/15). Ce travail dune petite quipe franaise fait actuellement rfrence. Niccoli et al [76] situent la prvalence du CMT 1,4 % des 1 167 patients atteints de pathologie thyrodienne au cours dune tude rtrospective dun travail prospectif fait dans trois centres diffrents ayant suivi une mthodologie diffrente. Dans la plupart des pays, des registres nationaux ont t constitus ayant pour objectif ltude des cancers thyrodiens en gnral ou du CMT en particulier. En France, le GETC a enregistr ce jour un peu plus de 3 000 cas, mais on peut estimer que le nombre rel de patients atteints de CMT est trs probablement trs suprieur (voisin de 10 000) si lon prend en compte la prvalence tablie par les tudes prospectives et la frquence de la pathologie thyrodienne. La prise en charge par ces groupes, de manire sinon exclusive du moins prdominante, du problme des formes familiales a permis, outre la dcouverte du gne RET, de bien situer les diffrentes formes de CMT : les formes sporadiques de CMT reprsentent 75 % et leur dcouverte fortuite en fait des tumeurs de moins bon pronostic soit par un degr dvolutivit plus lev (mutation somatique du gne RET sur lexon 16), soit du fait dun diagnostic plus tardif et dun stade tumoral plus avanc ;3

Calcitonine et marqueurs tumorauxLa CT est le principal marqueur tumoral du CMT. La tumorisation des cellules C saccompagne de modications des voies dexpression du gne Calc I avec une diminution relative de la synthse de CT et une augmentation de celle du CGRP. Les taux circulants de CGRP peuvent tre trs levs dans les formes les plus volutives. Toutefois, ces constatations physiopathologiques nont pas un intrt pratique majeur. En effet, le CGRP est signicativement corrl avec lantigne carcinoembryonnaire (ACE). Le dosage de lACE est plus courant et largement rpandu, de sorte que ce dernier demeure un marqueur able tmoin de lvolutivit du CMT. Les autres produits issus de lexpression des gne Calc nont pas fait la preuve dun intrt pratique plus important que le dosage de la CT pour le diagnostic et le suivi du CMT. Il en est de mme des autres scrtions hormonales constates dans les CMT : la somatostatine dabord, dont il existe des rcepteurs sur les cellules C normales et tumorales. Mais galement, ladenocorticotrophic hormone (ACTH) et autres produits de lexpression de la pro-opiomlanocortine, la nonspecic enolase, etc.

pidmiologieLe CMT est un cancer rare. Il reprsente environ 5 15 % des cancers thyrodiens selon les sries. La plupart des grandes sries publies se rfrent des tudes rtrospectives. Le travail habituellement cit

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Carcinome mdullaire thyrodien bien limit, coloration HES (hmatine-osinesafran). Jonction tumeur/tissu sain. De nombreuses vsicules thyrodiennes rsiduelles sont encloses la priphrie de la tumeur. Leur prsence ne doit pas faire mconnatre le diagnostic.

4

Mme tumeur que gure 3 un grossissement suprieur, coloration HES (hmatine-osine-safran). Les noyaux sont ronds, les cellules large cytoplasme. Les aspects microvsiculaires peuvent correspondre des vsicules rsiduelles.

les formes familiales de CMT reprsentent 25 % et se dcomposent en : 8 % de familles avec CMT isol, 16 % de familles avec NEM IIa et 1 % de NEM IIb.

Architectures On retrouve au niveau architectural le mme polymorphisme quau niveau cellulaire, architecture solide, trabculaire, alvolaire, glandulaire, folliculaire , pseudopapillaire par branlement cellulaire, de type carcinode , paragangliome , angiomatode [2, 46, 86]. Stroma Particulier, de type amylode, ayant fait partie de la description initiale du CMT [45], il est absent dans plus de 25 % des cas [2, 23, 86] et parfois suffisamment peu reprsent pour ne pas tre identi. Ailleurs, au contraire, mais rarement, il peut tre le sige dune raction granulomateuse de type rsorptif avec prsence de cellules gantes histiocytaires. Le stroma peut tre de type hyalin prdominant (38 % dune srie de 109 cas du GETC [34]), masquant les cellules tumorales qui semblent noyes en son sein. Le stroma peut renfermer de petites calcications feuilletes de type calcosphrite. Dans certains cas, le stroma est peu reprsent et naide donc pas au diagnostic [86].

Anatomie pathologiqueLanatomopathologiste doit savoir faire le diagnostic de cancer mdullaire, tenter dvaluer son potentiel volutif, reprer les lments qui sont en faveur dune maladie gntiquement dtermine. Il accompagne, par la prcision de ses rponses, la validit diagnostique des mthodes de dtection les plus prcoces, quelles soient biologiques ou gntiques, et dtermine lextension du geste chirurgical par la confrontation des rsultats quil fournit avec ceux de la clinique. La question actuelle est de savoir partir de quel ge et pour quelle tumeur il existe un risque mtastatique.DIAGNOSTIC DE CANCER MDULLAIRE

Le cancer mdullaire est dun polymorphisme tel quil reste parfois de diagnostic difficile. Les meilleures rsultats thrapeutiques sont obtenus si la chirurgie dexrse de premire intention est demble carcinologiquement correcte. Cela implique un diagnostic propratoire (cytoponction thyrodienne) ou peropratoire (examen extemporan) exact.

Formes particuliresCertains CMT produisent de la mlanine et leurs cellules tumorales peuvent alors exprimer les marqueurs PS100 ou HMB45 des cellules productrices de mlanine. Ce contingent tumoral nest pas obligatoirement dominant. Une place part doit tre faite la production de mucines car elles sont souvent prsentes dans les CMT. En revanche, les CMT se prsentant comme un adnocarcinome mucoscrtant sont exceptionnels [86]. Certains CMT peu diffrencis ont t rapports [53] .

Diagnostic histologique du CMTLe CMT ne se prsente pas toujours comme une tumeur maligne manifestement invasive. Prs de 10 % des CMT sont des nodules assez bien limits, mais le plus souvent dpourvus de capsule. Les vsicules thyrodiennes encloses dans la tumeur vont faussement lapparenter une tumeur vsiculaire et le diagnostic de cancer mdullaire va tre manqu (g 3, 4). Comment y penser ? Cellules Quil sagisse dune tumeur bien limite ou dun carcinome manifeste, les cellules du cancer mdullaire sont de toutes sortes : rondes, fusiformes, petites, grandes, polygonales, plasmocytodes cytoplasme gris ou clair, voire granuleux osinophile. De vritables cellules oxyphiles avec un noyau nuclole dominant sont dcrites. Certaines cellules peuvent paratre vritablement squameuses. La tumeur est rarement compose dun seul type cellulaire et cest la bigarrure des lments qui doit faire voquer le diagnostic. En outre, les noyaux ont un aspect particulier avec une chromatine motte , une certaine basophilie. Il peut exister des cellules multinucles. La prsence dinclusions nuclaires nexclut pas le diagnostic de CMT [2, 23, 34, 46, 86] .4

Diagnostic immunohistochimique de CMTUn diagnostic de CMT doit toujours tre valid par un immunomarquage sur coupes histologiques mettant en vidence la prsence de marqueurs de type neuroendocrine (g 5). La combinaison de trois marqueurs, CT, chromogranine A, coloration de Grimelius, en labsence dimmunomarquage positif la thyroglobuline (TG), permet le plus souvent de parvenir au diagnostic [44]. Quand au moins deux de ces trois marqueurs sont positifs dans plus de 1 % des cellules, il est possible de parvenir au diagnostic de CMT [44]. Le problme du CMT sans CT (moins de 10 % des cas dans les anciennes sries) persiste cependant. Dans ces tumeurs de type neuroendocrine, la CT est le plus souvent

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thyrodiennes cellules oxyphiles, certains cancers papillaires cellules hautes de mme que dans de nombreuses tumeurs extrathyrodiennes.

Diagnostics diffrentiels du CMTIls sont reprsents par ladnome trabculohyalinisant, certains adnomes thyrodiens trabculaires, certains carcinomes vsiculaires cellules claires ou oxyphiles, les carcinomes insulaires, les mtastases intrathyrodiennes [33, 86]. La multiplication des plans de coupe, les immunomarquages de chromogranine, de CT et de TG (avec prchauffage ventuel des coupes) doivent, dans la majorit des cas, rtablir le diagnostic exact. Il arrive en outre que certaines tumeurs thyrodiennes tiquetes CMT (quels que soient leur taille et leur mode de prsentation, avec ou sans multiples invasions vasculaires) soient en ralit la mtastase dune tumeur neuroendocrine venue dailleurs. La question, rarement pose dans la littrature, doit tre voque dans le cas de tumeurs thyrodiennes accompagnant ou prcdes de tumeurs larynges [33], duodnales, voire pancratiques ou autres... Il nest pas toujours possible, dans ces cas, de savoir quelle est la tumeur primitive [33] . Il semble quil faille tre prudent avant daffirmer que la tumeur initiale est un CMT thyrodien. Le recours au marqueur TTF-1 est de peu daide car ce marqueur, dabord dcrit dans les tumeurs primitivement thyrodiennes et pulmonaires, savre exprim dans des tumeurs provenant dautres sites.

5

Mme tumeur que gure 3 aprs immunomarquage la calcitonine (CT) (Oxod, France). La positivit intracellulaire de couleur marron de la CT conrme le diagnostic de carcinome mdullaire.

Cancers mixtes mdullaires et vsiculairesCette entit est dnie dans la classication des tumeurs de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) [46]. Elle correspond des tumeurs comportant deux composants, lun de type vsiculaire TG+, lautre de type mdullaire CT+. La littrature lui adjoint une forme papillomdullaire dans laquelle la composante vsiculaire est reprsente par une composante de type carcinome papillaire [2, 86]. Avant de porter un diagnostic de cancer mixte, il faut sassurer quil ne sagit pas de vsicules ou de cellules thyrodiennes normales rsiduelles encloses dans la tumeur (g 4). Il est parfois impossible de rpondre cette question. Seule limage mixte au sein dune localisation mtastatique permet daffirmer quil sagit dun cancer mixte. Il faut tre trs strict sur ce diagnostic lorsque la tumeur est intrathyrodienne [33, 79]. En cas de cancer mixte avr, lintrication des aspects mdullaires et vsiculaires peut tre telle que le diagnostic nest pas fait. Le caractre parfois bien limit de ces formes les fait tort classer parmi les adnomes vsiculaires atypiques. Il ne faut pas hsiter lorsque certaines images mles des formations vsiculaires authentiques posent un problme dinterprtation vrier, par un immunomarquage la TG et la CT, quil ne sagit pas dun carcinome mixte. Il faut distinguer ces entits des cancers papillaires ou des cancers vsiculaires associs de faon distincte des CMT [1, 33, 86]. Le problme est plus complexe encore lorsque ces tumeurs distinctes sintriquent dans la thyrode ou dans les sites mtastatiques. Lorsque les deux tumeurs associes de faon distincte sont dune part un CMT, dautre part un carcinome papillaire, cette association, dabord considre comme fortuite, est parfois retrouve de faon plus frquente dans certaines familles. Nous rappelons limplication de rarrangement du gne RET dans les cancers papillaires. Lorsquil existe deux tumeurs distinctes ou intriques, chacun des cancers volue pour son propre compte et le suivi est de faon distincte celui dun carcinome mdullaire et celui dun carcinome de souche vsiculaire. Il semble quil nen soit pas de mme en ce qui concerne les cancers mixtes o lvolution est conditionne par la composante mdullaire, certains auteurs dniant mme la composante vsiculaire tout comportement carcinomateux [79].5

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Immunomarquage par lantigne carcinoembryonnaire (Dako, France) dans les cancers mdullaires. Limmunomarquage apparat sous forme dun liser en cadre marron entourant les cellules tumorales avec parfois un dbord intracytoplasmique.

remplace par dautres peptides dont les plus frquents seraient : le CGRP, la somatostatine, lACTH, la srotonine, etc [23, 86]. Certains auteurs voudraient, si la tumeur a une morphologie de type carcinome petites cellules et ne contient plus de CT, les classer comme des entits distinctes des CMT et les apparenter au groupe des cancers petites cellules du poumon [28]. Il nexiste aucune attitude consensuelle ce propos, dautant quil sagit dobservations trop peu nombreuses. Antigne carcinoembryonnaire LACE fait galement partie du diagnostic de CMT [33, 86]. Il a une disposition cellulaire particulire, en cadre, surlignant les contours de la membrane cytoplasmique (g 6). En fonction des xations utilises, le marqueur peut tre intracytoplasmique. Prsent suivant les sries dans 77 100 % des cas, sa dtection est le plus souvent obtenue laide dun anticorps polyclonal dont la ractivit peuttre croise avec lantigne non spcique raction croise (non specic cross-reacting antigen [NCA]) [54], cest la raison pour laquelle lutilisation dun anticorps monoclonal est recommande par certains. Ce marqueur ne peut tre utilis seul pour le diagnostic de CMT. Il est en effet positif dans certaines tumeurs vsiculaires

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* C7

* D

Aspects du cancer mdullaire en cytoponction, coloration May-Grnwald-Giemsa. Les gures A et B correspondent une mme observation. On note sur la gure B les grains ross prsents au sein dune seule cellule et vocateurs du diagnostic. Le mlange de cellules rondes et allonges prsentes sur la gure D permet en gnral dvoquer le diagnostic de carcinome mdullaire. DIAGNOSTIC PR- ET PEROPRATOIRE DE CANCER MDULLAIRE DE LA THYRODE

Cytoponction thyrodienneLa cytoponction thyrodienne peut permettre un diagnostic propratoire de CMT. Les sries rapportes dans la littrature concernent en gnral un nombre de patients limit (< 21). Si le diagnostic cytologique de cancer est le plus souvent correctement effectu, dans un tiers des cas [59, 62] le cancer nest pas identi comme un cancer mdullaire. linverse, le diagnostic de cancer mdullaire peut tre port par excs [59] alors quil sagit en ralit de cancers plus usuels, papillaires ou vsiculaires. Un diagnostic diffrentiel est reprsent par les tumeurs cellules oxyphiles [59]. Le diagnostic exact de CMT est rendu difficile par le polymorphisme des aspects rencontrs (g 7A, B, C, D) [59, 62]. Les cellules sont rarement toutes semblables, tantt rondes, polygonales, voire plasmocytodes, tantt fusiformes ou simplement allonges, voire avec de longs prolongements cellulaires. Ces diffrents lments peuvent tre mlangs. Le plus souvent, le matriel cellulaire est abondant mais peu cohsif ou, au contraire, distribution syncytiale. Quelques aspects de type pseudolymphome ont t dcrits. La prsence de collode sur le fond ne permet pas dexclure le diagnostic de CMT. La prsence dinclusions dans les noyaux nest pas exceptionnelle. Quant aux grains ross (g 7B) dcrits sur la coloration de May-Grnwald-Giemsa, ils sont souvent difficiles identier, peuvent ntre prsents que dans le cytoplasme de6

quelques cellules (g 7B), ou tre absents. Il est possible, si lon a pris certaines prcautions techniques (lames de rserve non colores, lames dj colores dcolores, ventuels cytoblocs) deffectuer un immunomarquage de la CT. Le recours une extraction dADN sur prlvement cytologique est propose par certains auteurs [100] et permet une recherche de mutation du gne RET. Il sagit l de techniques trs spcialises, plus coteuses, rserves certains laboratoires. Il faut les utiliser pour des cas bien particuliers. Sil est intressant de tester la faisabilit de ce type de technique, elles posent des problmes thiques et leur indication mrite une rexion consensuelle avant de les conseiller en dpistage propratoire.

Examen extemporan

[4]

Loccasion de faire un diagnostic peropratoire de CMT reprsente, dans les sries publies de la littrature, 0 8 % des cancers diagnostiqus lors de lexamen extemporan dun nodule thyrodien. Le diagnostic est fait correctement ds ce temps opratoire dans 88 100 % des cas. Les sries rapportes ne concernent cependant chacune que deux huit diagnostics de CMT qui peut galement tre totalement mconnu. La cytologie thyrodienne peut tre utilise de faon complmentaire en peropratoire lorsque le diagnostic propratoire nest pas fait ou lors dun diagnostic dexamen extemporan hsitant. Le produit cytologique est obtenu par raclage de la coupe tissulaire, talement du suc cellulaire obtenu et coloration rapide type Diff-Quickt.

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Immunomarquage par la calcitonine (Oxod, France). Contingent cellulaire C normal. Les cellules C apparaissent colores en marron. Elles sont trs peu nombreuses. CANCERS FAMILIAUX

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Immunomarquage par la calcitonine (Oxod, France). Hyperplasie cellules C diffuse modre.

Tout individu porteur dun CMT, quelle que soit sa taille, peut tre le cas index dune maladie familiale. Outre les enqutes gntiques utilises pour affirmer quil sagit dune maladie caractre familial, lanatomopathologiste peut, ds lexamen de la pice, orienter vers le diagnostic de CMT gntiquement dtermin sil existe, au niveau de la tumeur, certaines particularits comme bilatralit et/ou hyperplasie cellules C (HCC) associe [2, 23, 86].

BilatralitElle permet de classer correctement 93 % [31] des formes familiales. Les tumeurs sont en gnral situes lunion des tiers moyen et suprieur dans la zone des cellules C. Elles peuvent tre ailleurs dans le lobe [23, 86]. La deuxime localisation est situe dans le lobe controlatral. Elle peut tre jusqu dix fois plus petite que la premire [31]. Cette deuxime localisation peut tre absente. Dans ce cas, il peut exister au moins une HCC. Dans quelques observations trs exceptionnelles, cette deuxime localisation est extrathyrodienne en position ectopique dans le site de migration du corps ultimobranchial [80]. Il peut arriver cependant quil ny ait dans lautre lobe ni autre tumeur ni HCC. Ces situations, trs rares, ont t plus particulirement dcrites [32] chez des individus porteurs dune mutation sur le codon 634. Lorsque les tumeurs sont petites, la bilatralit saccompagne dune multifocalit qui persiste jusqu ce que les tumeurs atteignent un certain volume (4 cm pour le GETC) [31]. Cette multifocalit peut tre rencontre dans tous les CMT.

10 Immunomarquage par la calcitonine (Oxod, France). Hyperplasie cellules C diffuse oride associe des aspects nodulaires.dHCC histologique est trs difficile dnir car le contingent cellulaire C normal est mal connu [23, 86]. Il existe dimportantes variations en fonction de lge et des individus. En gnral, moins de dix cellules C par champ faible grossissement sont rencontres. Les follicules thyrodiens ne comportent pas plus de six cellules C, mais le plus souvent moins de trois cellules C (g 9, 10) [23]. Il existe de nombreuses dnitions de lHCC [12]. Lorsque, dans plusieurs champs, plus de quatre follicules thyrodiens comportent chacun plus de six cellules C par champ faible grossissement, la question de lHCC se pose. Sil existe faible grossissement dans les zones de plus grande densit des cellules C, 50 cellules C par champ, le diagnostic dHCC est admis [86]. Guyetant et al [42] proposent, pour le diagnostic dHCC, trois champs de plus de 50 cellules C (grossissement 100), et la prsence de plus de 40 cellules C/cm_. Le schma propos par Wolfe et de Lellis [23] est celui dune HCC dabord focale (tout le follicule thyrodien nest pas cern par les cellules C), puis diffuse (image de cellules C en croissant autour des follicules) (g 11) avant de devenir nodulaire (la lumire du follicule thyrodien est occupe en totalit par des cellules C). Les HCC dites nodulaires posent, pour certaines dentre elles lorsquelles sont trop volumineuses (g 11), un problme dinterprtation avec un micro-CMT dbutant [23, 33, 86] dont on sait quil peut ne mesurer quun dixime de millimtre.7

Hyperplasie cellules CLHCC correspond une augmentation du nombre des cellules C intrathyrodiennes immunomarques positivement sur coupes histologiques par la CT. Il sagit dune anomalie identiable demble sur les coupes histologiques standards lorsquelle est oride, plus difficile identier lorsquelle est discrte et ncessitant alors le recours un immunomarquage par la CT. Dnition dune HCC Les cellules C sont retrouves dans les deux lobes laide dun immunomarquage de la CT (g 8) et sont souvent prsentes au contact des vestiges du corps ultimobranchial ou amas cellulaires compacts (solid-cell nest des auteurs anglo-saxons). Si les cellules C peuvent tre retrouves dans toute la thyrode, leur site de prdilection est la jonction des tiers suprieur et moyen de la portion centrale de chacun des lobes latraux de la thyrode [23, 86]. La notion

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Immunomarquage par la calcitonine (Oxod, France). Hyperplasie cellules C oride et nodulaire avec aspect en croissant privsiculaire thyrodien, situe au contact dun microcancer mdullaire thyrodien familial dpist par test gntique.

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Forme familiale de carcinome mdullaire thyrodien. Hyperplasie cellules C oride, vidente ds la coloration usuelle HES (hmatine-osine-safran).

La ralit du diagnostic quotidien correspond, au sein dune mme lsion, un large ventail daspects possibles. Les images rencontres sont souvent complexes. Dun cas lautre, lHCC est plus ou moins oride et tendue. Les HCC nodulaires sur coupes histologiques standards doivent tre distingues des amas cellulaires compacts, des foyers de mtaplasie squameuse, de certaines thyrodites de palpation. Limmunomarquage par la CT redresse le diagnostic [86]. Lorsquil existe des foyers carcinomateux, les secteurs dHCC sont retrouvs autour des foyers carcinomateux [32, 33] dont ils peuvent tre difficiles distinguer, surtout sils ralisent des foyers limits la priphrie de la tumeur et disposs en croissants juxtavsiculaires sans foyers au-del (g 11). HCC prnoplasique LHCC a pendant longtemps t assimile un tat prcancreux dans le cadre des cancers mdullaires gntiquement dtermins [23]. Il est usuel de considrer, dans ces formes, que le cancer est bilatral et saccompagne dune HCC bilatrale. En cas de dpistage prcoce de la maladie (quil sagisse de dpistage biologique dans les sries anciennes ou de dtection dune mutation du gne RET dans les sries rcentes), cette HCC peut tre la seule anomalie identie. Certains auteurs amricains [81] nadmettent le diagnostic dHCC que lorsquelle est suffisamment importante pour tre identie sur des colorations standards (g 12) et dnient aux HCC dtectes par immunodtection sur coupes histologiques, toute valeur prdictive dune HCC lie un CMT hrditaire. Certains auteurs ont pens trouver un marqueur discriminant les HCC lies au CMT en utilisant un anticorps dirig contre une forme dacide polysialique (polySia) associe une molcule dadhsion de type neural-cell adhesion molecule (N-CAM) [60]. Ces rsultats nont pas t conrms par dautres quipes. HCC physiologique Avec les annes, de multiples tudes et constatations ont dmontr que lHCC pouvait tre absente dans les CMT gntiquement dtermins, ou ne pas tre bilatrale. En revanche, elle pouvait tre prsente et bilatrale dans un certain nombre dautres circonstances non lies au CMT : prise mdicamenteuse particulire (cimtidine, etc), hypercalcmie, insuffisance rnale, etc ; de faon satellite dans les thyrodites lymphocytaires, dans la maladie de Basedow, en association avec le cancer papillaire, certains goitres, les adnomes ou les carcinomes vsiculaires [33, 86]. La frquence de ces associations tait variable suivant les sries, et lon ne sait toujours pas sil sagit dassociation vraie dont le lien de causalit reste dmontrer ou si8

lassociation est fortuite. Les tudes autopsiques ont fait tat dune HCC dans 20 57 % des cas autopsis [6, 42, 61]. Dans la srie de Guyetant [42], qui stait spciquement intress des thyrodes autopsiques sans pathologie manifeste, lHCC tait prdominante chez lhomme de moins de 40 ans. Les donnes rcentes de la littrature sur de larges cohortes ont permis, par la pratique de dosage de la CT srique avec ou sans test de stimulation par la pentagastrine (suivi dans les cas pathologiques dune vrication histologique) [56, 76, 97], de dmontrer la plus grande frquence des anomalies biologiques et de lHCC histologique, chez lhomme que chez la femme (9,5 11 % versus 1,7 2,8 %). La frquence du cancer mdullaire dans les mmes populations testes tait, linverse, peu diffrente chez lhomme et chez la femme (2,3 3 % versus 1,2 2,8 %). Les chiffres rencontrs sont trs infrieurs ceux des analyses morphologiques effectues sur du matriel autopsique. La question suivante tait donc de sintresser lexpression biologique de ces HCC. Une tude prospective rcente (9 hommes, 48 femmes) [89] fait tat de la prsence dune HCC histologique chez 49 % des patients gurant dans ltude, sans prdominance de sexe. Ces HCC sont considres comme normocalcitoninmiques tant en CT basale quaprs test de stimulation la pentagastrine. Dtectes sur des pices de thyrodectomies totales effectues pour thyrotoxicoses (n = 18) ou goitre nodulaire (n = 39), ces HCC sont associes une hyperthyrodie dans 66 % des cas et une euthyrodie dans 44 % des cas. Ces donnes extrmement rcentes vont lencontre de donnes plus anciennes sur la frquence de lHCC histologique et pourraient remettre en cause la valeur accorde lHCC dans la prdiction de la survenue dun cancer mdullaire. Si elles sont valides, elles ractualisent la question de la place des tests biologiques, de la valeur des seuils pathologiques et nexcluent pas lhypothse de lsions non scrtantes. Questions poses par la chirurgie prophylactique sur les tests gntiques Les HCC lies aux CMT hrditaires et plus particulirement aux CMT familiaux isols sont dexpression extrmement variable, ralisant des HCC orides ou des HCC plus modres diffuses qui ne sont identiables quaprs immunodtection par la CT sur coupes histologiques et apparaissent plus ou moins tardivement en fonction de lanomalie gntique en cause [33, 47]. Une revue de la littrature rcente [58] concernant 209 thyrodectomies totales dcides aprs un dpistage gntique retrouve un CMT dans 44 % des cas, des mtastases ganglionnaires dans 8,4 % des cas, une HCC seule dans 25 % des cas, une absence totale danomalie dans 3,3 % des cas.

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D

G

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Microcarcinome mdullaire familial. Immunomarquage par la calcitonine (Oxod, France).

Procdure dexamen anatomopathologique. D : droite ; G : gauche. Inclure la thyrode en entier avec des prlvements tags transversaux dans le sens antropostrieur des deux lobes et de listhme (si possible, congeler de faon distincte un fragment tumoral et un fragment sain). Chaque prlvement est prcisment repr et tiquet sur un graphique de bonne lisibilit. Pour chaque bloc, une coloration HES (hmatine-osine-safran) et une lame immunomarque la calcitonine permettent de reprer la zone des cellules C. Dans les zones o le nombre des cellules C est augment, il faut effectuer des recoupes la recherche dun ventuel petit carcinome mdullaire de la thyrode associ. Mme si une anomalie manifeste est rencontre dun ct, il ne faut pas sarrter mais documenter de la mme faon le lobe oppos car les deux lobes ne prsentent pas toujours des lsions au mme stade : rien, hyperplasie des cellules C ou cancer.

positive que dans les HCC ou les cellules C normales [23, 86]. Les noyaux ne sont pas plus irrguliers [42]. Dans certains cas, la lsion carcinomateuse est nodulaire et difficile distinguer dun foyer dHCC nodulaire [86]. Souvent, ce foyer a englob et remplac des vsicules thyrodiennes. la question : sagit-il du cas index dune pathologie familiale, existe-t-il une polyendocrinopathie ou une NEM associe ?, les rponses doivent tre les mmes que pour les macro-CMT sporadiques. Pour y rpondre, il parat essentiel davoir une information sur le deuxime ct en prenant les prcautions dexamen dcrites dans la gure 15 et le compte-rendu anatomopathologique dcrit dans le tableau I. Sil sagit dune lobectomie simple, il faut soigneusement documenter la lsion et en particulier son caractre uni- ou multifocal, ne pas confondre avec de multiples invasions vasculaires qui peuvent constituer des arguments pjoratifs. En cas dHCC associe au micro-CMT sur les documents histologiques initiaux, elle nest pas plus informative que dans les autres situations non lies au CMT dj dcrites. Quant au devenir potentiel, le risque mtastatique nest pas nul [9].

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Microcarcinome mdullaire familial. Immunomarquage par la calcitonine (Oxod, France), souvent htrogne linverse de limmunomarquage rencontr dans les hyperplasies des cellules C.

La question, devant ces thyrodes normales, est de savoir sil sagit de patients indemnes de pathologie des cellules C parce que la pice est insuffisamment documente, parce quils nauront pas de pathologie des cellules C ou plutt parce quils ont t oprs tt et nont pas eu le temps de dvelopper de pathologie des cellules C.MICROCARCINOMES MDULLAIRES DE LA THYRODE

RECHERCHE DE FACTEURS PRONOSTIQUES

Les paramtres cliniques sont en gnral beaucoup plus prdictifs que les paramtres histologiques. Cest la raison pour laquelle parmi les tudes avec analyse multivarie intressant un nombre de cas suffisant, les paramtres histologiques ne gurent plus. Ce nest pas pour autant que la recherche de facteurs histologiques doive tre interrompue. Parmi les facteurs pjoratifs retenus dans la littrature [33] sur des sries qui restent beaucoup plus petites que les sries cliniques publies, nous citerons : la ncrose, la ddiffrenciation [53], la perte du stroma amylode, la prsence de certains contingents particuliers (aspects squameux, modication des contingents cellulaires au prot de cellules oxyphiles [34], les anomalies de la plodie, la baisse de la ractivit de bcl2, une immunoractivit franche avec Leu-M1, la prsence de certains oncognes comme c-myc...). Les tudes, peu nombreuses, de la p53 nont pas t concluantes. Il en est de mme pour les tudes dindice de prolifration Ki-67, mme si certaines tumeurs caricaturalement agressives ont un indice de prolifration trs lev. Nous insistons en outre sur les CMT encapsuls que certains auteurs nomment cancer mdullaire encapsul et qui seraient dvolution particulirement favorable [26].9

Les microcarcinomes mdullaires thyrodiens (micro-CMT) sont dcouverts soit du fait dun dpistage gntique, soit dune anomalie biologique de la CT srique avec ou sans test de stimulation la pentagastrine, soit encore de dcouverte fortuite lors de lexamen dun lobe thyrodien ou dune thyrodectomie effectue pour une autre pathologie. Leur pronostic est fonction des donnes cliniques au moment du diagnostic initial et des rsultats des dosages sriques de CT postopratoire [9]. Un micro-CMT est un cancer de moins de 1 cm dans le plus grand axe (g 13). Les plus petits CMT dcrits sont de lordre du dixime de millimtre. Le diagnostic en est alors difficile. Il se fait lorsquil existe une rupture de la basale vsiculaire [86], souvent la production dune brose, voire de substance amylode qui carte les lments tumoraux. La CT au niveau de ces foyers carcinomateux est en gnral plus irrgulirement distribue (g 14) et plus faiblement

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Tableau I. Compte-rendu anatomopathologique.En cas de CMT manifeste1) Identier et qualier le CMT (simple, mixte, etc.) 2) Le situer dans le lobe, le mesurer, prciser sil est uni- ou plurifocal, uni- ou bilatral, de quel ct. 3) Dterminer si le CMT est bien limit ou invasif, sil reste intra-thyrodien ou sil dborde les limites de la capsule thyrodienne, jusquo. Prciser si les limites extrmes sont en tissu sain ou non. 4) Analyser lensemble des chanes ganglionnaires et prciser comme pour tout curage ganglionnaire : le nombre de ganglions examins et le nombre de ganglions mtastatiques, leur situation, les micromtastases, les macromtastases et les mtastases avec dpassement capsulaire. 5) Prciser sil existe ou non une hyperplasie cellules C associe. 6) Immunomarquage : CT, ACE, TG (prciser si positif, infrieur ou suprieur 50 %, ngatif, indtermin, ou non ralis.)

Lobe opposMme en labsence de tumeur identiable, il doit toujours tre document sur le plan des cellules C Il faut rpondre aux questions suivantes : 1) cellules C vues (si non vues, le mentionner)

2) hyperplasie des cellules C (HCC) : prsente, absente

Autre pathologie associe ( prciser en clair), autre cancer associ ( prciser en clair)

Circonstances de diagnosticLes circonstances de diagnostic du CMT sont diffrentes selon quil sagit dune forme sporadique, du cas index dune forme familiale, ou dun cancer dpist par une enqute familiale.EXPLORATION DUN NODULE THYRODIEN

Cest le mode de rvlation habituel des CMT sporadiques [57] et des cas princeps des formes familiales.

Signes dappelIl sagit en gnral dun nodule thyrodien dapparence isole, parfois dun nodule dominant dans une thyrode multinodulaire. Plusieurs lments cliniques peuvent attirer lattention : certains orientent vers le cancer, quel que soit son type : caractre dur, irrgulier, x du nodule, prsence dadnopathies cervicales ; dautres orientent plus spciquement vers le CMT : anamnse familiale retrouvant des interventions pour cancer de la thyrode, dont le type nest souvent pas connu du patient ; notion de parathyrodectomie, dintervention sur les surrnales ; situation du nodule lunion tiers suprieur/tiers moyen du lobe ; son caractre sensible (classique) ; manifestations systmiques type de ushes, de diarrhe motrice (10,3 % des cas dans la srie de Kebebew et al [57]) ; manifestations pouvant voquer un phochromocytome ; exceptionnellement notalgia (lsions cutanes lichnodes et prurigineuses de la partie haute du dos) ou maladie de Hirschsprung associes certaines NEM IIa. Mais, le plus souvent, il sagit dun nodule banal. Lchographie, montrant un nodule hypochogne, et la scintigraphie, montrant un nodule hypoxant, nont rien de spcique.

nodule thyrodien : ses performances sont excellentes (41,1 % de CMT lorsque la CT de base est leve, 0,17 % de CMT lorsque la CT de base est normale dans la srie de 1 167 patients systmatiquement oprs du GETC [76]), mais les CMT sont rares et il se pose le problme du rapport cot/efficacit. Dans les grandes sries europennes de patients prsentant un nodule thyrodien explor par dosage systmatique, la rentabilit du dosage a t faible (1 % ou moins), mais, en regard du cot des rinterventions ncessaires si le diagnostic propratoire nest pas fait ou, pire, de celui de la prise en charge dune tumeur volue et mtastase, les auteurs de ces sries plaident en faveur du dpistage systmatique [76, 78, 84, 97] . En France, lex-Agence nationale pour le dveloppement de lvaluation mdicale (ANDEM) [5] na pas recommand le dosage systmatique, mais seulement dans les cas suivants : symptomatologie systmique vocatrice ; contexte de NEM II personnel ou familial ; antcdent familial de CMT ; aspect cytologique vocateur ; dcision chirurgicale pour suspicion de malignit ; nodule chez lenfant ou ladolescent ; ventuellement en cas de situation mdiolobaire ou de sensibilit du nodule. Concernant le dosage de CT, quelques prcautions et rserves doivent tre formules [69] : seul le dosage immunoradiomtrique (immunoradiometric assay [IRMA]), habituellement utilis en France, reconnat exclusivement la CT mature. Avec cette technique, le taux normal est infrieur 10 pg/mL. Les autres techniques reconnaissent galement les prcurseurs qui contaminent les rsultats : la procalcitonine peut tre trs leve en cas dinfection grave, dautres cancers que mdullaires et de minimes lvations de la CT mature peuvent ne pas tre dtects ; un taux lev de CT nest pas pathognomonique du CMT [76] et peut tre constat dans dautres circonstances : autre tumeur neuroendocrine, notamment pancratique ou pulmonaire ; hypergastrinmie (traitement par oprmazole, maladie de Biermer, gastrinome) ; dialyss chroniques ; HCC dans la thyrodite de Hashimoto ou adjacentes des cancers thyrodiens dautre type [75]. Une discrte lvation de la CT peut tre observe physiologiquement chez la femme enceinte. Elle est plus leve chez lhomme que chez la femme sans dpasser les limites de la normale ; une lvation de la CT de base doit toujours tre conrme par un deuxime prlvement et une rponse anormale la pentagastrine, pathognomonique du CMT (tableau II), dautant plus quelle est discrte. La limite suprieure de la CT sous stimulation est de 50 pg/mL (entre 30 et 50 se situe une zone dincertitude) et le diagnostic, trs probable lorsquelle dpasse 100 pg/mL [76], est certain lorsquelle dpasse 150 pg/mL [69] ;

DiagnosticDeux moyens permettent darriver au diagnostic de CMT avant lintervention, ce qui est essentiel pour des raisons de tactique opratoire : la cytoponction et surtout le dosage de CT. Cytoponction La cytoponction laiguille ne, ncessaire devant tout nodule hypoxant ou de principe devant tout nodule avec thyroid stimulating hormone (TSH) normale (ou lanalyse anatomopathologique dun ganglion) conduit parfois au diagnostic ( conrmer par dosage de CT) si les lames sont lues par un pathologiste expriment. Dosage de CT quelques rserves prs, le dosage de ce marqueur est le seul moyen certain de faire le diagnostic propratoire. Le dbat nest pas clos sur la ncessit de raliser en routine ce dosage devant tout10

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Tableau II. Test la pentagastrine (1).Principe La pentagastrine est un puissant stimulant de la scrtion de CT. Une rponse excessive la stimulation est pratiquement pathognomonique du CMT (cf texte). Le pic est observ 3 minutes aprs le dbut de linjection. Prcautions Ce test est parfois mal support : troubles digestifs, hypotension artrielle, bradycardie ou tachycardie, malaise avec striction thoracique, contractions gastriques, sensation de chaleur. Le patient doit tre prvenu des effets indsirables possibles. La prsence dun mdecin est indispensable. Les troubles cessent rapidement la n de la stimulation. Technique Patient jeun depuis 12 heures. Injection intraveineuse de 0,5 g/kg de Peptavlont (analogue synthtique de la gastrine), en prcisment 3 minutes. Prlvements au bras oppos pour dosage de CT t - 5 min, t0, +3, +5, +10 min. Recueil sur tube sec, centrifugation et conglation. tant donn la rapidit du test et limportance de respecter les temps, deux oprateurs sont ncessaires.(1) Pour linterprtation du test, se reporter au texte.

Bilan ncessaireLa dcouverte dun CMT (au mieux avant lintervention, sinon aprs si le diagnostic propratoire na pas t fait) doit dclencher un bilan bien codi : recherche dextension du cancer ; recherche de NEM ; analyse molculaire chez le cas index la recherche dune forme familiale ; enqute familiale.BILAN DEXTENSION

CMT : cancer mdullaire de la thyrode.

Il doit tre ralis lorsque la CT de base dpasse 100 pg/mL (recommandations du GETC, juin 2000). Les mtastases du CMT sont ubiquitaires, mais elles atteignent prfrentiellement les chanes ganglionnaires cervicales et mdiastinales, visualises par chographie cervicale (bon oprateur) et tomodensitomtrie cervicomdiastinale. La tomodensitomtrie recherche galement des mtastases pulmonaires (le plus souvent miliaires) ou hpatiques et la scintigraphie des localisations osseuses. Les localisations crbrales sont plus rares et ne sont pas recherches en premire intention. Les diffrentes scintigraphies plus ou moins spciques dont lintrt est discut ailleurs, nont pas leur place dans ce premier bilan. Le dosage de lACE est important car son taux est corrl au stade de la maladie : pratiquement toujours normal lorsquil sagit dun microcancer non invasif, il est presque constamment lev lorsquil existe une invasion locorgionale ou distance [71].BILAN LA RECHERCHE DUNE NEM II

la CT de base (seule indique dans le dpistage systmatique) peut tre normale en cas de tumeur de petite taille ; lorsque le nodule thyrodien est volumineux et la CT peine leve, le nodule nest vraisemblablement pas responsable de cette lvation. Il sagit possiblement dun micro-CMT ou dune HCC adjacents.MANIFESTATIONS SYSTMIQUES

Il peut sagir de ushes, de diarrhe de type moteur. Lorsque ces manifestations systmiques sont prsentes et conduisent la dcouverte du CMT par dosage systmatique de CT, il existe gnralement dj des mtastases (toujours dans la srie de Kebebew et al [57]). Le CMT peut scrter dautres peptides que la CT : ACE surtout et lenqute tiologique dun ACE lev doit comporter un dosage de CT. Cet antigne, prsent dans les cellules C normales, nest pas spcique du CMT, mais constitue un autre marqueur de laffection qui peut donner des indications pronostiques [38] ; une quantit dautres peptides, sous forme mature ou immature, peuvent rarement tre scrts par la tumeur comme par toute tumeur neuroendocrine : ACTH (responsable de syndrome de Cushing), somatostatine, vasoactive intestinal polypeptide (VIP), insuline, glucagon, srotonine... [41].BILAN LA RECHERCHE DUNE NEM II CHEZ UN CAS INDEX

La recherche dune NEM II doit tre ralise avant lintervention, mme lorsquil sagit dune forme apparemment sporadique. Cette tape est dabord clinique : recherche de dysmorphie marfanode avec nvromes muqueux (lvres, paupires) voquant une NEM IIb (trs rare) ; de symptomatologie vocatrice de phochromocytome ; dantcdents de coliques nphrtiques rptition suggrant une hyperparathyrodie ; recherche de notalgie. Mme en labsence de symptomatologie vocatrice, il est indispensable de pratiquer en propratoire : un dosage de la calcmie et de la parathormone (PTH) 1-84 si la calcmie est leve ; un dosage des catcholamines et mtanphrines urinaires des 24 heures et/ou des mtanphrines et normtanphrines plasmatiques la recherche dun phochromocytome quil est vital de dpister et de traiter avant danesthsier le patient pour lintervention thyrodienne.ANALYSE MOLCULAIRE CHEZ LE CAS INDEX

Un phochromocytome, une hyperparathyrodie rcidivante doivent conduire au dosage de CT dautant plus quil y a notion de pathologie familiale (mais il existe dautres formes familiales dhyperparathyrodie que les NEM).ENQUTE FAMILIALE

Elle doit tre ralise imprativement, mme en labsence de tout lment clinique en faveur dune forme familiale : cest son rsultat qui dtermine la conduite tenir chez les apparents. Cette analyse gntique la recherche de mutation du gne RET ncessite le consentement clair et sign du patient (disposition lgale). Elle ne doit tre propose que lorsque le diagnostic de CMT est certain. Plusieurs centres en France sont dsormais capables deffectuer cette analyse, mais il faut avertir le patient, lgitimement anxieux, que le rsultat peut demander plusieurs semaines, voire plusieurs mois, car tous les exons possiblement impliqus doivent tre tudis. De plus, toute mutation identie doit tre conrme sur un deuxime prlvement indpendant. Dans le mme temps, il est trs souhaitable de demander au patient son autorisation crite pour tre inscrit au registre national des tumeurs CT (sous forme code)(2).

ct de lexploration dun nodule thyrodien, lautre situation habituelle de dcouverte dun CMT est lenqute familiale aprs la mise en vidence du cas index dans une famille. Dans la moiti des cas, les apparents atteints sont porteurs de manifestations vocatrices (nodules ou manifestations systmiques) ; dans lautre moiti, ils sont apparemment sains et le cancer ou la prdisposition au cancer est dcouvert par ltude biologique et/ou molculaire systmatique [57].

(2)

Le livret et le dossier de recueil des donnes sont disponibles sur le site : http://www.sf-

endocrino.net, rubrique groupes de recherche .

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10-008-B-10 ENQUTE FAMILIALE

Cancer mdullaire de la thyrode

Endocrinologie-Nutrition

Le cadre des NEM et des F-CMT confronte le clinicien lexistence de maladies familiales cancreuses impliquant la dtection dautres membres atteints dans la famille. Les objectifs sont multiples : cibler les individus porteurs de lanomalie gnomique associe avec la prsence de la maladie dans une famille ; caractriser lexpression clinique initiale de la maladie pour chaque individu atteint ; tablir les modalits dexpression de la maladie dont on sait quelle est variable mais qui vont conditionner le suivi ultrieur. Les enjeux sont importants car cette dmarche permet le diagnostic et le traitement prcoces de certaines affections, permettant ces patients de bncier dun bien meilleur pronostic long terme. Les difficults sont nombreuses et lies : au type de structure familiale, plus ou moins importante, ventuellement clate et disperse sur le territoire national ou dans des pays trangers ; lexistence de relations familiales parfois difficiles ; au fait que la majorit des individus dans une famille sont et resteront des sujets sains exempts de cette affection et quil convient dviter leur mdicalisation ; surtout, ces enqutes sadressent autant aux enfants quaux adultes. Ces raisons font que sont impliqus les patients, leur entourage proche, les mdecins traitants, qui peuvent ventuellement obtenir le concours du rseau de coordination nationale.

I

1 II

CMT-index ret +

2

pg + ret +

52 ans 1 III 28 ans pg + ret + 23 ans pg ret + 2 3

49 ans 4 21 ans pg ret + 5 18 ans pg ret +

23 ans pg ret -

CMT confirm Sujet sain

Phochromocytome CMT Sujet non explor CMT probable

16 Enqute familiale avec indication de la prsence dune mutation du gne RET et dun cancer mdullaire de la thyrode (CMT) dtectable selon le test la pentagastrine. NEM : noplasie endocrinienne multiple ; pg : test la pentagastrine ; + : positif ; : douteux ; RET + : mutation identie ; RET - : pas de mutation.famille atteinte de NEM IIa avec indication de la prsence dune mutation du gne RET, le rsultat des stimulations par la pentagastrine. La mise en vidence dune mutation sur le gne RET implique dtre conrme par un second prlvement, car mme si le risque dune erreur est faible, la porte et les consquences dun tel diagnostic font quil doit tre tabli avec une quasi-certitude. Actuellement, la ngativit dune recherche nimplique pas de conrmation systmatique de labsence de forme hrditaire cliniquement patente. Toutefois, la mme prudence est de mise et, en cas de doute, une seconde dtermination est requise. Actuellement, ces recherches mutationnelles ne sont pas prises en charge par les organismes de prestations sociales.

Comment cibler les individus porteurs de lanomalie gnomique ?Quand la mutation du gne RET est connue : ltude gnomique se limite caractriser la mutation chez les membres de la famille. Tout patient porteur de cette mutation est porteur dun risque de 100 % de dvelopper la maladie. La question est ensuite : quand et comment. Quand la mutation sur le gne RET nest pas identie alors quexiste un contexte familial vident (cest le cas actuellement de quelques rares cas de NEM II ou de F-CMT isols) : il est ncessaire dassurer une parfaite description de lexpression de la maladie chez les patients atteints et connus dune famille. Cest dans ces formes que le squenage du gne a permis la dcouverte de nouvelles mutations.

Rglementation en vigueurLa loi n 94-653 (article 16-10) du 29 juillet 1994 relative au respect du corps humain implique : dinformer les patients de lenqute gntique en leur remettant un document explicite ; dobtenir leur consentement pour lanalyse de leur gnome.

Qui explorer ?En thorie, tous les membres dune famille doivent tre explors. En pratique, les tudes gntiques portent prioritairement sur la cellule familiale au premier degr : parents, enfants, grands-parents, frres et surs de la personne atteinte. Lextension ultrieure de lenqute dautres branches de la famille est conditionne par la certitude du caractre familial ou la connaissance dautres cas de pathologie surrnale ou thyrodienne parmi dautres membres de cette famille, et la rsolution des problmes dorganisation pratique que cela engendre.

TraitementTRAITEMENT CHIRURGICAL

CMT patent cliniquement et/ou biologiquementLe traitement de premire intention dun CMT est chirurgical et la qualit de la prise en charge initiale est un lment important du pronostic [57, 71] : il est essentiel de sadresser une quipe connaissant bien cette pathologie et que le diagnostic ait t fait avant lintervention car la tactique opratoire diffre de celle utilise pour les cancers drivs des cellules vsiculaires [83]. Lintervention nest programme quaprs avoir limin un phochromocytome associ, mme dans les formes apparemment sporadiques. La thyrodectomie doit tre totale tant donn la bilatralit constante des lsions dans les formes familiales et dans 30 % des formes apparemment sporadiques [88], le caractre bilatral des lsions amenant dailleurs reconsidrer le caractre sporadique de la maladie. Elle doit tre associe une exrse des compartiments ganglionnaires quel que soit le rsultat du bilan propratoire et, en principe, quelle que soit la taille de la lsion, car lenvahissement

Comment faire lexploration ?Outre les examens cliniques, chaque personne doit faire lobjet dun prlvement sanguin pour recherche de mutation du gne RET, en ciblant cette recherche sur le CMT ou les NEM II. Actuellement, chez les enfants, cette seule recherche suffit dans la plupart des cas avant de recourir un test de stimulation par la pentagastrine. Chez les patients plus gs, une valuation des taux de base de la CT et sous stimulation par la pentagastrine reste utile en raison de la dissociation possible entre le statut gntique et lexpression de la maladie au cours de la vie. La gure 16 illustre lexploration dune12

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des ganglions est trs frquent : plus de 50 % des cas dans les [30, 83] macrocancers , 30,9 % des 55 microcancers ayant bnci dun curage ganglionnaire dans la srie de Beressi et al [9]. Vis--vis des compartiments ganglionnaires, laccord est unanime sur la ncessit de pratiquer une exrse bilatrale et large du compartiment central, tendu du dme aortique los hyode. La sternotomie nest pas indique en premire intention et nest discute que si les ganglions extrmes sont envahis [83]. Vis--vis des compartiments latraux, spinal et jugulocarotidien, les recommandations ont volu. En 1991, Proye et al [83], et dautres ensuite [48, 57], proposaient une attitude clectique, neffectuant le curage quen cas de tumeur thyrodienne macroscopique ou lorsque les ganglions centraux ou latraux prlevs taient envahis. En 2000, ce mme auteur et le GETC, comme dautres [30] , prconisent lablation systmatique des compartiments latraux, du ct de la lsion en cas de forme sporadique et des deux cts en cas de forme familiale, en raison de lextrme frquence de leur envahissement [25, 30]. Dans le cadre des NEM II, en cas de phochromocytome associ, le traitement de ce dernier doit prcder la thyrodectomie tant donn le risque daccident anesthsique si la tumeur surrnale est laisse en place. La bilatralit des lsions tant frquente, certains prnent la surrnalectomie bilatrale demble, mme si la lsion parat localise dun seul ct, suivie du traitement de remplacement hormonal [48] ; dautres prfrent traiter dabord la surrnale malade, une deuxime intervention pouvant tre programme ultrieurement si la surveillance montre une rcidive controlatrale [8], dautant plus que les possibilits dintervention par cliochirurgie [19] rendent plus aise cette deuxime attitude. Si le phochromocytome ne sest pas encore manifest, il ny a pas lieu de proposer une surrnalectomie prophylactique car sa pntrance est incomplte [57], comme celle de lhyperparathyrodie. Lorsque cette dernire est prsente, les avis sont partags entre la parathyrodectomie totale avec rimplantation dun fragment dune des glandes et la parathyrodectomie subtotale avec conservation in situ dune portion bien vascularise dune dentre elles [48].

pas sa place ici sauf dans les formes mixtes). Des protocoles de traitement ont t tablis, dont les rsultats ont t trs partiels et dans lensemble dcevants. Le traitement par anticorps monoclonaux marqus anti-ACE est en cours dvaluation par un protocole europen. Les CMT sont chimiorsistants et les divers protocoles de chimiothrapie nont obtenu que des rsultats trs partiels ou sont en cours dvaluation. Il en est de mme avec les tentatives de traitement par interfron alpha isol. Associ loctrotide, il peut cependant rduire le taux de CT et les manifestations systmiques [98]. La thrapie gnique ayant pour but damliorer la chimiosensibilit est encore du domaine de la recherche [67].SURVEILLANCE

Suivi postopratoireLa vrication du taux de CT de base est effectue 8 jours aprs la thyrodectomie, un dosage dACE (sil tait pathologique en propratoire) et un test la pentagastrine 6 semaines aprs. Des rsultats normaux sont de bon augure (pic de CT infrieur 10 pg/mL), mais le test la pentagastrine doit tre rpt annuellement pendant au moins 6 ans, puis plus espac [69]. Dans les formes familiales apparemment isoles, la recherche dun phochromocytome et dune hyperparathyrodie doit tre rpte par des dosages annuels de mtanphrines et de calcmie, mme si la mutation trouve nest pas celle habituellement rencontre dans les NEM : ces affections peuvent se manifester des annes aprs la thyrodectomie et un F-CMT peut se trouver class ultrieurement parmi les NEM [69]. Un taux de CT basal ou stimul anormal tmoigne de la persistance ou de la rcidive de la maladie. Si le premier geste chirurgical a t inadquat (thyrodectomie non totale, absence de curage), la localisation est probablement cervicale et il se pose alors la question dune rintervention aprs avoir limin des mtastases distance patentes. Il sagit toutefois dune chirurgie dlicate obtenant des rsultats mdiocres [73]. Si la chirurgie de premire intention a t correcte, la recherche des localisations du cancer dpend du taux basal de CT. Sil est peu lev (< 50 ou 100 pg/mL), un bilan extensif est inutile car il ny a aucune chance de pouvoir localiser les lsions. Il faut alors se contenter dune surveillance bisannuelle de la CT [69]. Si la CT est franchement augmente ou augmente rapidement ainsi que lACE, un bilan doit tre entrepris : limagerie traditionnelle est systmatique : chographie cervicale, tomodensitomtrie mdiastinale, pulmonaire et abdominale, scintigraphie osseuse ; les scintigraphies par 1 3 1 I-MIBG ou 111 In-penttrotide (octrotide), tenues un temps pour plus spciques, ont donn des rsultats dcevants et ne sont plus prconises [7, 73] ; limmunoscintigraphie par anticorps monoclonaux anti-ACE donne de meilleurs rsultats, suprieurs ceux de limagerie traditionnelle, et a mme pu tre utilise en peropratoire, mais les protocoles ne sont pas termins [69, 73] ; la tomographie par mission de uorodoxyglucose positron (positron emission tomography scan [PET-scan] est en cours dtude. Elle parat obtenir des rsultats intressants [14] ; le cathtrisme veineux avec dosages tags de CT est une technique invasive qui peut orienter une rintervention lorsquun seul gradient est dtect, au niveau cervical notamment. Lorsque les gradients sont multiples, il est illusoire desprer une efficacit thrapeutique [73]. Les rinterventions pour tumeur rsiduelle ou rcidivante obtiennent de toutes faons des rsultats mdiocres [30] et leur agressivit doit tre mise en balance avec le pronostic spontan qui peut tre bon, malgr labsence de rmission [48, 57, 71]. Les traitements non chirurgicaux (radiothrapie externe palliative, chimiothrapie [cf supra]) doivent tre discuts cas par cas par une quipe multidisciplinaire.13

CMT dpist par analyse molculaireIl se pose chez ces personnes, souvent des enfants, la question de la thyrodectomie prophylactique. La pntrance de la mutation est de 100 %, mais il peut tre difficile de prvoir le moment o le cancer se manifestera. Les corrlations phnotype/gnotype, tablies grce aux groupes travaillant sur cette maladie, ont permis de mieux tablir les indications. Dans les NEM IIb, le CMT est extrmement agressif et laccord est unanime sur la ncessit de pratiquer une thyrodectomie totale avant lge de 1 an. Dans les NEM IIa, la thyrodectomie est propose partir de 5 ans [25, 74, 99]. En cas de F-CMT, tous les porteurs de mutation dveloppent virtuellement la maladie, mais la date de son apparition nest pas connue. Si une mutation donne se rvle tre peu agressive, il peut tre conseill dattendre le moment o le test la pentagastrine devient anormal pour intervenir : ainsi, en cas de mutation dans lexon 10 codon 611, certaines personnes de plus de 70 ans peuvent tre indemnes bien que porteuses de lanomalie gntique, comme la montr une tude danoise [43].TRAITEMENTS NON CHIRURGICAUX[39]

Ils sont discuts en cas de dissmination mtastatique, de rcidive non accessible chirurgicalement, voire titre systmatique, mais leurs rsultats sont dcevants. La radiothrapie externe na pas dmontr son efficacit en termes de survie ou de prvention de rcidives, sauf dans une tude canadienne o le contrle 10 ans de latteinte locorgionale chez les patients haut risque (mtastases ganglionnaires) a t de 86 % chez les patients traits par radiothrapie externe versus 52 % chez ceux qui ne lont pas t [15]. La radiothrapie palliative peut, en revanche, tre utile en cas de tumeur non curable chirurgicalement (osseuse ou spinale, par exemple). La radiothrapie mtabolique a soulev de lintrt tant donn la capacit de certains CMT capter 1 3 1 I-MIBG (monoiodobenzylguanidine) ou 111In-octrotide (le traitement par 131I na

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PronosticLe pronostic global des CMT tait considr comme dfavorable, intermdiaire entre celui des cancers diffrencis drivs des cellules folliculaires et celui des cancers anaplasiques. Les chiffres publis par les tudes plus rcentes sont meilleurs et cela tient en grande partie au dpistage systmatique, en particulier des formes familiales. Ainsi la statistique du GETC, en 1998, portant sur 899 patients, faisait tat dune survie globale ajuste 5 ans de 85,7 %, 10 ans de 78,4 % et 15 ans de 70,1 % [71]. Des chiffres voisins ont t donns par Kebebew et al [57] : 86,5 % de survie 10 ans. On peut nanmoins noter que dans ces deux sries la proportion de cancers dpists par analyse gntique tait leve de manire inhabituelle (prs de la moiti de la population) du fait dun probable biais de recrutement (mais aussi dun dpistage gntique plus performant que dans le pass). En analyse univarie, les lments prdisant un bon pronostic sont lge jeune, le sexe fminin, le stade de classication TNM (T :

tumeur maligne ; N : nodes [ganglions] ; M : mtastases) (taille du cancer infrieure 10 mm, absence denvahissement ganglionnaire ou systmique) [57, 71], des taux bas dACE en propratoire et le fait que le CMT ait t dpist avant lintervention par un dosage de CT [71]. En analyse multivarie, seuls lge et le stade [57] ou le stade seul [71] demeurent des facteurs prdictifs indpendants. Le taux propratoire de CT est corrl la taille de la tumeur et est galement un facteur de bon pronostic sil est faible (< 50 pg/mL), mais des taux levs ne prdisent pas forcment labsence de normalisation postopratoire [ 2 0 ] . Aprs lintervention, la normalisation de la CT basale et stimule prdit un pronostic excellent (97,7 % de survie 10 ans dans la srie du GETC [71]), mais lvolution peut tre relativement favorable malgr la persistance de la maladie : dans cette mme srie, chez les sujets non guris biologiquement (57 % de la population), la survie tait encore de 80,2 % 5 ans et de 70,3 % 10 ans. Ces tudes rcentes soulignent limportance du traitement une phase peu volue et justient pleinement le dpistage prcoce de la maladie.

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