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Cancer de la thyroïde avec métastases à distance

Martin Schlumberger Gustave Roussy et Université Paris Sud,

Villejuif Réseau TUTHYREF

Disclosure

Relevant financial relationships Company name: Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Eisai, Exelixis, Genzyme-Sanofi,

Roche. Nature of relationship: research grants Off-label usage Amgen: motesanib Astra-Zeneca: vandetanib Bayer: sorafenib, Eisai: lenvatinib (E70-80) Exelixis: cabozantinib (XL-184) GSK: pazopanib Pfizer: axitinib, sunitinib Roche: vermurafenib.

Colloide

Cellule C

Follicule

Cancer médullaire de la thyroïde (5%)

Thyrocyte

Cancer • Differencié (>90%) (Papillaire, folliculaire, peu différencié)

• Indifferencié (anaplasique)

c

Cancers de la thyroïde: classification

Corée du Sud: dépistage depuis 2000

NEJM; Nov 2014

Corée du Sud: dépistage depuis 2000

Incidence et étendue de la maladie

• Incidence des petites tumeurs augmente.

• T3–T4: incidence stable ~10%

• Métastases à distance:<10%.

• Cancer réfractaires (350 cas/an en France):

•Différencié : 200 cas

•Médullaire: 50 cas

•Anaplasique: 100 cas

Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71

France: 8000 nouveaux cancers de la thyroïde/an, dont 4000 >1cm

Le cancer différencié de la

thyroïde

Cancer papillaire et folliculaire: métastases à distance

• <10% des patients.

• Siège: poumons et os.

• Souvent associées à une rechute cervicale.

• Fixation de l’iode 131: 2/3 des cas

131I 131I

Traitement des métastases a distance

• Le traitement par L-T4 maintient la TSH à une valeur basse ou indétectable

• Traitements focaux si besoin

• Traitement par l’iode 131

• Surveillance régulière:

– Imagerie anatomique

– Paramètres fonctionnels: fixation de l’iode 131, dosage de la Tg

La suppression de la sécrétion de TSH améliore la survie des patients avec métastases

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Su

rviv

al, %

Years

all > 45 yr

TSH suppressed 15 yr 10 yr TSH unsuppressed 11 yr 6 yr

p < 0.01 p < 0.005

Median n=450

Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299

Traitement focal des métastases

– Métastases cérébrales:

• Chirurgie et/ou radiothérapie externe (stéréotaxique)

– Métastases osseuses avec anomalies radiologiques:

• Chirurgie, radiothérapie externe

• Thermoablation (radiofréquence-cryoablation), ciment

– Métastases pulmonaires avec lésions prédominantes:

• Thermoablation

• Chirurgie

•Les traitements focaux sont utilisés seuls ou en association

avec les traitements systémiques.

Chirurgie pour métastases osseuses

• Métastase vertébrale unique: traitement par 131I (3.7GBq x 6) et radiothérapie externe: persistance de la fixation de l’131I.

• Résection chirurgicale après embolisation: guérison.

Preoperative arteriography

Radiofréquence et FDG-PET

Pre Post

Radiofréquence

Cryothérapie, cimentoplastie et visses

Radiofréquence des métastases pulmonaires

Biopsy and treatment with radiofrequency of the lung nodule

TRAITEMENT PAR 131I

5 semaines 2 ans 0

Preparation:

• sevrage en LT4 (objectifTSH >30)

• absence de contamination par l’iode

131I

3.7 GBq (100 mCi)

Tous les 6 mois pendant 2 ans

Traitements successifs:

• en cas de persistance de la fixation de l’131I sur le WBS post-thérapeutique (pas de WBS diagnostique)

• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements

Puis 1 fois/an

Fixation initiale de l’131I : réponse complète

• 295/444 (2/3) patients ont une

fixation initiale de l’131I

• Après traitements: 43% des

patients (127/295) n’ont aucune

fixation résiduelle de l’131I et une

imagerie sans anomalie: réponse

complète

• Suivi après réponse complète: • médiane: 14 ans • 9 (7%) rechutes, 4 décès par cancer Merci!!

Survie après la découverte des métastases

• Facteurs pronostiques indépendants de réponse au traitement et de survie :

– Age jeune à la découverte des métastases

– Cancer bien différencié – Petites métastases – Fixation d’131I présente

• Pas d’essais prospectifs: intérêt discuté et méthodes thérapeutiques variables

Sur

vie

(%)

Années après la découverte des métastases

0.5

1.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

444 patients avec

métastases à distance

Sur

vie (

%)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Années après découverte des métastases 0 5 10 15 20 25 30 35 40

1

2

3

Survie en fonction de la réponse au

traitement

Groupe 1: fixation initiale de l’131I + absence maladie résiduelle (age

jeune, T. bien différencié, petites lésions, pas de fixation de FDG)

Groupe 2: fixation initiale de l’131I et maladie résiduelle

Groupe 3: pas de fixation initiale de l’131I

127 patients 4 décès par tumeur

168 patients

149 patients

FDG-PET

Robbins et al, JCEM 2006

Survie estimée à 60 mois

--- RAI +, FDG - :95%

--- RAI +, FDG +:45%

--- RAI - FDG + :45%

Fixation du FDG, marqueur de résistance à l’131I

Efficacité du traitement par 131I

Survival is related to tumor mass with FDG uptake (Wang, 2000; Robbins 2006)

L’efficacité du traitement est évaluée par: •Le taux de Tg sous l-T4 et après stimulation •La mesure quantitative de la fixation de l’131I sur les scintigraphies post-thérapeutiques •La mesure des lésions cibles (RECIST) sur l’imagerie en coupes

Réponse tumorale: diminution de la Tg, de la fixation de l’iode 131 et de la taille des lésions Progression tumorale: augmentation de la taille des lésions même si le taux de Tg et la fixation diminuent: l’imagerie en coupes est indispensable Comme pour tout moyen thérapeutique, la progression tumorale (RECIST) doit faire abandonner le traitement par l’iode 131.

Rémission complète en fonction de l’activité cumulée administrée

0

20

40

60

80

100

0-200 201-400

401-600

>600mCi

CR %

48% 84% 96% 100%

96% des RC sont obtenus avec une activité cumulée <22 GBq (600

mCi). L’administration d’activités >22 GBq est décidée au cas par cas.

Durante, JCEM 2006

Risques de l’131I

Risque tous cancers

Retrospective analysis of 6841 TC patients treated with 131I. The risk of solid tumors and leukemias increases with increasing cumulative activity:

significant for > 22 GBq (600mCi). Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638

L’131I peut guérir la maladie (1/3 des patients)

Dose de radiations élevée

• Fixation de l’131I

• Dose de radiation élevée

Echec (2/3 des patients): cancers réfractaires

« Radio-sensibilité »

• Age jeune

• Tumeur bien différenciée

• Métastases petites

• Fixation du FDG absente ou faible

• Absence de fixation au niveau d’au moins une lésion cible

• Progression pendant les 12 mois après un traitement par l’iode 131

« Radio-résistance »

• Age élevé

• Peu différencié ou bien diff. avec mitoses ou nécrose

• Métastases volumineuses

• Fixation élevée du FDG

Ho N Engl J Med 2013

Selumetinib et redifférenciation

DTC réfractaires N=20

I-124 / rhTSH

Selumetinib 4 semaines I-124 /

rhTSH I-131

Ho N Engl J Med 2013

Selumetinib et redifférenciation

Métastases a distance réfractaires à l’iode 131

• Le traitement par LT4 maintient la TSH à une valeur indétectable

• Abandon du traitement par 131I

• Traitements locaux (si besoin)

• Surveillance régulière par imagerie (4-12 mois)

• Stabilité: surveillance

• Progression: –>20% (RECIST) en 6-12 mois

–Les thérapies ciblées sont recommandées en première ligne (recommandation de l’ATA 2009)

Quand faut-il démarrer un traitement systémique?

Masse tumorale

Progression

RECIST

Faible Importante

(>1-2 cm)

OUI Non (?) OUI

NON Non

Non (?)

* Toujours traiter les symptômes

BRAF

Ras

CMT

Addiction oncogénique et cancer de la thyroïde RET

Autres

CPT

MEK

AKT

PI3KCA

mTOR

CPT

CDT et mutations M

AP

kin

ase

PI3

K/A

KT

Nikiforov. Mod Path 2008;21 Suppl 2:S37–43. Xing. Endocr Relat Cancer 2005;12:245–62. Wang et al. Ann Surg Oncol 2007;14:3011–8.

Anomalie génétique Papillaire

(%)

Folliculaire (%)

B-Raf V600E 44 0

B-Raf copy gain 3 35

RET/PTC (1 and 3) ~20 0

RAS ~10 45

PI3KCA mutations 3 <10

PI3KCA copy gain 12 28

PTEN 2 <10

Pax8/PPARγ 0 35

Total >70 >65

<5

0

Peu diff. (%)

25

?

?

?

?

0

NGS: une anomalie activant la voie MAPkinase est trouvée dans 96% des PTC (Cell, 2014)

Inhibiteurs de Kinases

KI ATP KI

P Y Y

ATP

Activation de la voie

Cancer

Activation de la voie

Cancer

Inhibition de VEGFR (FGFR, PDGFR… )

Angiogenèse

tumorale

Croissance

tumorale

Inhibition de RET, BRAF…..

VEGFR et

RET

Autres cibles n RP

(%)

Stabilité

> 6 mois (%)

SSP médiane

(mois)

Axitinib

Cohen

Locati

+ PDGFR, KIT

45

45

31

38

38

29

18,1

16,1

Cabozantinib

Cabanillas

+ C-MET 15 53 40 >12,2 (non atteinte)

Lenvatinib

Phase 3 vs placebo

Schlumberger

+ FGFR, PDGFR, KIT

261

65

15

18,3 vs 3,6 mois

Motesanib

Sherman

+ PDGFR, KIT 93 14 33 9,2

Pazopanib

Bible

+ PDGFR, KIT 37 49 NR 11,7

Sorafenib

Phase 3 vs placebo

Brose

+ BRAF, PDGFR, KIT

207

12

42

10,8 vs 5,8 mois

Sunitinib

Carr

+ PDGFR, KIT

29 28 46 NR

Vandetanib

Phase 2 vs placebo

Leboulleux

+ EGFR 73

0 57 11,1 vs 5,9 mois

Toxicités associées à l’inhibition des kinases

• Cardiovasculaire • Hypertension • QT prolongation • Insuffisance coronaire

• Diarrhée • Asthénie • Perte de poids • Potéinurie • Cutanée: rashs, folliculite, syndrôme mains-pieds, cancer malpighien

• Hypothyroidie: augmentation des besoins en L-T4

Réduction des doses: 11–73%

Arrêt du traitement: 7–25%

Phases 2 et 3

R

Traitement

Placebo

Phase 2: ORR

Seuls les phases 3 peuvent démontrer une amélioration de la SSP

Pas de traitement standard: contrôle est un placebo

DTC patients avec:

131I réfractaire

Lésions cibles (RECIST)

Progression

démontrée

Crossover si progression

Phase 2 randomisée: Vandetanib vs placebo SSP par relecture centralisée

Hazard ratio 0.63 (95% CI 0.43–0.92) 1-sided P = 0.008 2-sided P = 0.017

Median PFS 11.0 months (vandetanib) 5.8 months (placebo)

Time (months) 0

Pro

gre

ssio

n-f

ree

surv

ival

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

3 6 9 12 15 18 21 24

Vandetanib 300 mg Placebo

73 45 34 30 17 10 7 1 0 72 59 48 38 24 18 8 2 0

Vandetanib

Placebo

At risk:

ORR<10%

Leboulleux, S. Lancet Oncol, 2012

Targets: VEGFR, RET, EGFR

Phase 3 et CDT

R

SORAFENIB n=207

Placebo

n=210

1

1

DECISION (417 pts) •Métastatiques ou localement avancées •Naïfs (chimio/TKI) •Réfractaires à l’iode 131 •Lésions cibles •Maladie progressive dans les 14 mois précédents •Relecture histologique •Qualité de vie

Cross-Over

n PFS médiane, jours (mois)

Sorafenib 207 329 (10.8)

Placebo 210 175 (5.8)

Survie sans progression (relecture centralisée)

SS

P p

roba

bilit

é (%

)

Jours après randomisation 0 100 200 300 400 500 600 700 800

0

10

20

40

60

80

100

30

50

70

90

HR: 0.587; 95% CI: 0.454–0.758; p<0.0001

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival

Variable n HR (95% CI) Region Europe 249

North America 72 Asia 96

Age group <60 years 161 ≥60 years 256

Histology (central review) Papillary 235 Hürthle cell 74 Follicular (non H) 31

Poorly differentiated 38 Lung metastases only No 347

Yes 70 Bone metastases No 304

Yes 113 FDG uptake Negative 29

Positive 320 No. target or non-target lesions <Median (n=5) 163

≥Median 254 Target lesion size <Median (71 mm) 208

≥Median 209 Gender Male 199

Female 218 Cumulative RAI ≥600 mCi No 264

Yes 133

SSP dans les sous-groupes prédéfinis

Favors sorafenib Favors placebo

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

FDG, fluorodeoxyglucose

BRAF et bénéfices du sorafenib (SSP)

– Interaction p-value = 0.680

– BRAF mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both BRAF WT and mut populations derive PFS benefit from sorafenib treatment

BRAF WT BRAF mut

Survival Time

BRAF Treatment N Events Median L95% CI U95% CI

WT Placebo 87 60 160 109 220

WT Sorafenib 92 56 278 189 340

Survival Time

BRAF Treatment N Events Median L95% CI U95% CI

MT Placebo 43 25 286 174 NR

MT Sorafenib 34 14 623 393 NR

RAS et bénéfices du sorafenib (SSP)

– Interaction p-value = 0.391

– RAS mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both RAS WT and mut populations derive PFS benefit from sorafenib treatment

RAS WT RAS mut

Survival Time

RAS Treatment N Events Median L95% CI U95% CI

WT Placebo 104 67 175 125 286

WT Sorafenib 102 58 337 280 509

Survival Time

RAS Treatment N Events Median L95% CI U95% CI

MT Placebo 26 18 117 61 330

MT Sorafenib 24 12 168 162 NR

Meilleure réponse (relecture centralisée) R

éduc

tion

max

imal

e de

la ta

ille

des

lési

ons

(%)

–70

–50

–40

–20

0

20

60

–10

10

30

50

40

–60

Sorafenib Placebo

27% of patients 73% of patients

ORR: 12%

0

30%

Autres critères d’efficacité

Sorafenib n (%)

Placebo n (%)

p value

Patients évaluables 196 201

Taux de réponse 24 (12.2) 1 (0.5) <0.0001

Réponse Complète 0 0 –

Réponse partielle 24 (12.2) 1 (0.5) –

Stabilité ≥ 6 mois 82 (41.8) 67 (33.2) –

Durée médiane de réponse (PRs): mois (range)

10.2 (7.4–

16.6) NA –

CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; NA, not assessed

Le taux médian de Tg diminue en réponse au Nexavar puis est parallèle à la réponse tumorale

Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Lancet. 2014. In Press

Thyroglobulin levels according to treatment arm

Thyroglobulin levels according to tumor response

Traitement et modifications des doses (double-aveugle)

Sorafenib (n=207)

Placebo (n=209)

Dose moyenne 651 mg 793 mg

Durée médiane de traitement (range)

10.6 mois (2 j−31.1

mo)

6.5 mois (12 j−30.4

mo)

Modifications de doses pour AEs % Diminution de doses

Arrêt de traitement

77.8 64.3 66.2

30.1 9.1 25.8

Arrêt définitif pour AEs, % 18.8 3.8

AE, adverse event

HFSR, hand-foot skin reaction. Data on file. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Inc; 2013.

Les différents stades du syndrôme mains-pieds

Adverse events

AEa (%) Sorafenib (n = 207) Placebo (n = 209) Any

Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4

Hand-foot skin reaction (HFSR)* 76.3 20.3 9.6 0

Diarrhea 68.6 5.8 15.3 1.0

Alopecia 67.1 0 7.7 0

Rash/desquamation 50.2 4.8 11.5 0

Fatigue 49.8 5.8 25.4 1.4

Weight loss 46.9 5.8 13.9 1.0

Hypertension 40.6 9.7 12.4 2.4

AE, adverse event; TSH, thyroid-stimulating hormone; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0. bTSH levels >0.5 mIU/L are included within this NCI CTCAE term and blood TSH increase (MedDRA v15.1 term) is also reported Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press

* HFSR cases were usually Grade 1 and 2 and generally appeared during the first 6 weeks of treatment

DECISION

Adverse events

AEa (%) Sorafenib (n = 207) Placebo (n = 209) Any

Grade Grade 3/4 Any

Grade Grade 3/4

Metabolic/lab-other

Serum TSH increase

35.7

33.3

0 16.7

13.4

0

Anorexia 31.9 2.4 4.8 0

Oral mucositis 23.2 1.0 3.3 0

Pruritus 21.3 1.0 10.5 0 Nausea 20.8 0 11.5 0 Hypocalcemia 18.8 9.2 4.8 1.5 Headache 17.9 0 7.2 0 Cough 15.5 0 15.3 0

Constipation 15 0 8.1 0.5

AE, adverse event. aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press

Safety results are consistent with the known safety profile of sorafenib

DECISION

UNEDITED DRAFT

Mean change in EQ-5D utility score (PRO analysis set)

*ANCOVA analysis and mixed linear model analysis; **No. patients who completed questionnaires SD, standard deviation

Cycle

0.0

0.1

0.2

0.5

0.8

1.0

1.2

0.3

0.6

0.9

1.1

0 2 4 6

0.7

0.4

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

n Mean (SD) time adjusted AUC

Sorafenib 193 0.69 (0.22)

Placebo 192 0.76 (0.22)

Mea

n (9

5% C

I)

193 194

175 180

157 136

141 105

No. patients ** Sorafenib Placebo

124 84

111 69

86 62

76 49

62 32

40 19

29 12

20 8

18 6

11 5

8 4

5 3

1 1

Mean difference: -0.07 (95% CI: -0.10;-0.04), p<0.0001*

ESTIMABL: mean change in EQ-5D utility score during post-operative RAI treatment

Schlumberger MS et al. New Engl J Med 2012; 366:1663−1673

Months 0 0.5 1 1.5 4

0.80

0.81

0.82

0.84

0.87

0.90

0.85

0.88

0.89

0.86

0.83

2 2.5 3 3.5

ABLATION

Recombinant human thyroid stimulating hormone Thyroid hormone withdrawal

Phase 3 et CDT: SELECT

R

Lenvatinib 24mg (n=261)

Placebo

(n=131)

1

2

Crossover si progression

392 patients avec DTC •Métastatique ou localement avancé •Chimio/TKI: 0/1 ligne •131I-réfractaire •Lésions cibles •Progression <13 mois par relecture centralisée •Objectif: SSP par relecture centralisée •Pas de relecture histologique •Pas de qualité de vie

NEJM 2015

Survie sans progression

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival.

SSP médiane, mois (95% CI)

Lenvatinib 18.3 (15.1, NR)

Placebo 3.6 (2.2, 3.7)

HR (99% CI): 0.21 (0.14, 0.31) Log-rank test: P <0.0001

Progression events, 41%


Median PFS, months (95% CI)


Placebo 3.6 (2.1, 5.3)

HR (95% CI): 0.20 (0.14, 0.27) Log-rank test: P < 0.0001

SSP en fonction du traitement antérieur par inhibiteur de VEGF

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Number of subjects at risk: Lenvatinib 195 167 148 135 123 116 108 72 52 34 20 11 3 0 Placebo 104 56 36 25 17 12 10 4 3 1 1 1 0 0

Pas de traitement antérieur

1.0

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Traitement antérieur (1 ligne)

Median PFS, months (95% CI)


Placebo 3.6 (1.9, 3.7)

HR (95% CI): 0.22 (0.12, 0.41) Log-rank test: P < 0.0001






Number of subjects at risk: Lenvatinib 66 58 50 41 36 32 28 20 14 10 4 0 0 0 Placebo 27 15 7 4 2 1 1 1 1 1 1 1 0 0

PFS Subgroup Analyses (1 of 2)

54

Events/N Median (Months) Lenvatinib

107/261

61/155

46/106

55/125

52/136

85/208

19/46

3/7

57/131

29/77

21/53

14/65

31/72

31/63

31/61

Placebo

113/131

74/81

39/50

69/75

44/56

89/103

20/24

4/4

57/64

32/39

24/28

21/28

31/32

31/34

30/37

Overall

Age Group

≤65 years

>65 years

Sex

Male

Female

Race

White

Asian

Other

Stratification Region

Europe

North America

Other

Target tumor size

at Baseline (mm)

≤35

35−60

60−92

<92

Lenvatinib

18.3

20.2

16.7

15.1

18.8

18.3

18.8

12.8

18.7

18.3

18.8

NR

16.4

14.8

13.9

Placebo

3.6

3.2

3.7

3.5

3.7

3.6

2.2

3.9

3.7

3.5

3.7

5.6

3.7

3.6

2.4

HR (95% CI)

0.21 (0.16, 0.28)

0.19 (0.13, 0.27)

0.27 (0.17, 0.43)

0.21 (0.14, 0.32)

0.26 (0.16, 0.41)

0.21 (0.15, 0.29)

0.29 (0.14, 0.61)

<0.01 (<0.01, NR)

0.24 (0.16, 0.35)

0.15 (0.08, 0.26)

0.25 (0.13, 0.48)

0.14 ( 0.06, 0.33)

0.19 ( 0.10, 0.36)

0.24 ( 0.13, 0.43)

0.21 ( 0.11, 0.42)

HR and 95% CI CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival.

Favors Placebo Favors Lenvatinib

10 1 0.1 0.01

PFS Subgroup Analyses (2 of 2)

55

Events/N Median (Months) Lenvatinib

76/195

31/66

14/28

57/133

4/8

32/92

91/226

11/25

5/10

60/157

47/104

104/249

3/12

17/35

90/226

Placebo

88/104

25/27

18/19

57/68

3/3

35/41

105/120

7/10

1/1

74/83

39/48

110/128

3/3

8/8

105/123

Previous VEGF

0

1

Histology

Poorly differentiated

Papillary

Papillary unknown

Follicular

Baseline TSH (μUI/L)

≤0.5

>0.5 – 2.0

>2.0 – 5.5

Bone Metastasis

No

Yes

Bone Metastasis Only

No

Yes

Lung Metastasis

No

Yes

Lenvatinib

18.7

15.1

14.8

16.6

10.9

NR

18.7

15.1

NR

20.2

14.8

18.3

NR

14.8

18.7

Placebo

3.6

3.6

2.1

3.5

9.0

3.7

3.6

5.4

1.9

3.7

2.1

3.6

7.4

2.3

3.6

HR (95% CI)

0.20 (0.14, 0.27)

0.22 (0.12, 0.41)

0.21 ( 0.08, 0.56)

0.29 ( 0.19, 0.43)

0.39 ( 0.03, 4.44)

0.10 (0.05, 0.19)

0.20 (0.14, 0.27)

0.35 (0.09, 1.39)

<0.01 (<0.01, NR)

0.18 ( 0.12, 0.27)

0.26 ( 0.16, 0.42)

0.21 ( 0.16, 0.28)

0.65 ( 0.11, 4.07)

0.21 ( 0.07, 0.66)

0.21 ( 0.15, 0.29)


Favors Placebo Favors Lenvatinib

HR and 95% CI 10 1 0.1 0.01

Diminution maximale de la taille des lésions cibles

(relecture centrale)

CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.

Median tumor size change (range):

-52% (-100%, +30)

Median tumor size change (range):

+2.4% (-53, +54)

ORR: 65%

Taux de réponses objectives

n (%) Lenvatinib (n=261) Placebo (n=131)

Taux de réponses objectives 169 (64.8) 2 (1.5)

95% IC 59.0–70.5 0.0–3.6

P <0.0001

Réponse complète 4 (1.5) 0

Réponse partielle 165 (63.2) 2 (1.5)

Stabilité ≥23 semaines 40 (15.3) 39 (29.8)

Progression 18 (6.9) 52 (39.7)

Non évaluable/Inconnue 14 (5.4) 6 (4.6)

P <0.0001

Temps médian à la réponse au lenvatinib: 2.0 mois (range, 1.9–3.5 mois) Durée médiane de réponse: NR (95% CI, 16.8–NR)

Effets secondaires Lenvatinib (n = 261)

Placebo (n = 131)

Effets secondaires considérés liés au traitement, %

97% 60%

Hypertension 68% 9% Diarrhée 60% 8% Fatigue / asthénie 59% 28% Anorexie 50% 12% Nausées / vomissements 46% 15% Effets secondaires sérieux, % 51% 24% Modifications du traitement, % Diminution de dose 68% 5% Suspension transitoire 82% 18%

Arrêt définitif 14% 5% Décès, n (%) 20 (8%) 6 (5%) Décès considérés liés au traitement par l’investigateur, n (%)

6 (5%) 0

Presented by: Martin Schlumberger, MD

6/20 décès observés dans le bras lenvatinib ont été considérés liés au traitement par l’investigateur: Embolie pulmonaire (n = 1), hémorragie cérébrale (n = 1), détérioration de

l’état général (n = 4)

CDT réfractaire

• Première ligne: – Sorafenib: essai DECISION positif (AMM en cours). – Lenvatinib: essai SELECT positif (AMM en cours) – Essais en cours: pazopanib, vandetanib

• Deuxième ligne: – Essai thérapeutique avec autre anti-angiogénique:

même PFS que première ligne – Recherche d’autres cibles dans la tumeur

• Deuxième ou troisième ligne: – Autre anti-angiogénique: nintedanib (essai) – Autre cibles tumorales: inhibition de la voie de la

PI3Kinase – Immunothérapie: anti-PD-L1 – Chimiothérapie cytotoxique (GEMOX)

Le cancer médullaire de la

thyroïde

MTC Treatment Guidelines 2012

Schlumberger M, et al. Eur Thyroid J. 2012;1:5-14.

Caractéristiques du CMT

Caractéristiques Rare <5% des cancers de la thyroïde

Point de départ Thyroïde

Extension tumorale Ganglions cervicaux : précoce et constante

Métastases: poumons=os=foie

Pathologie Bien différencié > 99%

Symptômes liés aux sécrétions

Diarrhée>>flush

Pas de réponse à la SMS

Marqueurs tumoraux Calcitonine-ACE

Syndrome héréditaire NEM 2 (25%) - Mutation RET

Scintigraphie Peu d’intérêt (SRS)

Prometteur: F-DOPA

Chirurgie

CMT: METASTASES A DISTANCE

• Imagerie standardisée:

– Cou: échographie - scanner avec produit de contraste

– Médiastin et poumons: scanner avec produit de contraste

– Foie: IRM, ou à défaut scanner triple phase

– Squelette: scintigraphie osseuse + IRM axiale

– Cerveau: IRM ou scanner

– FDG-PET scan: peu d’intérêt en général

– FDOPA-PET: prometteur mais indications mal précisées

Giraudet AL et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4185–4190

CTN: TEMPS DE DOUBLEMENT (TD)

TD < 2 ans chez 24/65 patients

Barbet J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6077–6084

Etat de la maladie

100

80

60

20

0

TD

de

la C

t (

mo

is)

40

Progressive Stable

Survie et TD de la CTN (n=65)

1.00

0.75

0.50

0.25

0 0 10 20 30

Années

TD >2 yr

TD <0.5 yr

TD 0.5–2 yr

41 12

11

10

8

5

4

3

2

12

11

10

9

8 7

6

5

4

3

2

1

p<0.0001

Progression et TD de la CTN

IGR: Progression de la maladie à 1 an (RECIST: 24/45) • TD <2 ans: 94% ont une maladie progressive • TD>2 ans: 86% ont une maladie stable

Giraudet AL et al. Eur J Endocrinol 2008; 158: 239–246

CMT métastatique: pronostic

• Symptômes: diarrhée • Masse tumorale: imagerie complète • Progression

– Imagerie: RECIST (+20% en < 6 ou 12 mois) – Temps de doublement de la CTN et de l’ACE – Présence de la mutation RET 918 dans la tumeur – Les TKI qui inhibent RET diminuent la production de CTN et

d’ACE. La diminution des taux de marqueurs n’est pas parallèle à la diminution des masses tumorales

BRAF

Ras

Addiction oncogénique et cancer de la thyroïde

Mutation RET

MEK

AKT

PI3KCA

mTOR

Mutation RET et CMT -Héréditaire: ~100% -Sporadique: ~50% CMT sans mutation RET -Mutation RAS: 50%

VEGFR et

RET

Autres

cibles

n RP

(%)

Stabilité

>6 mois (%)

SSP médiane

(mois)

Vandetanib (Wells)

Phase 3 vs placebo

+ EGFR 231 45 32 30,5 vs 19,3

Sorafenib (Lam) + BRAF 21 10 53 17,9

Motesanib

(Schlumberger)

+ PDGFR, C-

KIT

83 2 43 11,1

Axitinib (Cohen) + 12 22 27 NR

Sunitinib + 6 50 NR NR

Lenvatinib

(Schlumberger)

+ FGFR,

PDGFR, C-

KIT

59 36 29 9,0

Cabozantinib

Phase 3 vs placebo

(Elisei)

+ C-MET 219 28 66 11,2 vs 4,0

Pazopanib

(Bible)

+ PDGFR, C-

KIT

35 14 57 NR

CMT: phases 3 vs placebo

• Vandetanib (300 mg/j) vs placebo avec crossover. – 331 patients

• Cabozantinib (XL-184) (175 mg/j) vs placebo sans cross-over: – 330 patients

– Environ 50 nouveaux patients par an en France

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Pro

gre

ssio

n-fr

ee s

urvi

val

Time from randomization, months

vandetanib

placebo

Vandetanib: SSP

Patients at risk, n

vandetanib 231 219 196 183 169 151 140 78 40 16 1 placebo 100 82 71 62 57 54 45 23 13 6 0

HR = 0.46 (95% CI: 0.31, 0.69) p<0.0001 Median PFS: vandetanib = 30 mo (estimated); placebo = 19 mo PFS events: vandetanib = 32%; placebo = 51%

ORR: 45%; durée estimée > 2 ans

Favors vandetanib Favors placebo

Vandetanib: analyse par sous-groupe

SSP et mutation RET M918T

HR 0.45 95% CI (0.26–0.78) HR 0.57 95% CI (0.29–1.13)

PFS in RET positive patients PFS in RET M918T negative patients

Baseline Mars 2008. Vandetanib 300mg/j. Nov 2009

CMT sans mutation RET décelée

Vandetanib: phase 3 • Les effets indésirables sont en accord avec

l’inhibition de EGFR et VEGFR:

– Diarrhée, Rash, Nausées, Hypertension, Asthénie, Céphalées

• La prolongation de QT est fréquente mais les “torsades de pointes” sont très rares: QT avant traitement <450ms; contrôle de K, Ca, Mg; éviter les médicaments qui allongent le QT

• La durée médiane de traitement est longue (21 mois) : les effets indésirables doivent conduire à une diminution des doses et à une prise en charge précoce

Phase 3. Cabozantinib: survie sans progression

219 121 78 55 31 12 2 1

111 35 11 6 3 2 0 0

Cabozantinib

Placebo

330 Sujets à risque:

Schöffski P et al., ASCO Annual Meeting, Chicago, 04 June 2012

Cabozantinib

Placebo

SSP médiane (mois)

11.2 4.0

SSP à 1 an 47.3% 7.2%

HR (95% CI) 0.28 (0.19, 0.40)

ORR: 28%

Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013)

• RET status déterminé chez 216/330 pts

– 79% ont une mutation activatrice (21% sont sans mutation)

– Tous les sous-groupes de mutation RET (positive, negative, ou non déterminée) ont un bénéfice du cabozantinib en termes de SSP et un ORR de 22% à 32%.

– Sous cabo, les patients avec mutation RET M918T ont une SSP médiane plus longue (61 semaines) que les patients avec une autre mutation RET (36 semaines, p=0.049).

Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013)

• Le statut mutationnel RAS a été déterminé chez 85 pts sans mutation RET (ou avec statut RET inconnu)

– Les 16 patients RAS-positifs ont un ORR (31%) et une SSP (47 semaines) similaires à la population RET positive.

ZETA

Vandetanib

EXAM Cabozantinib

Dose reduction (%) 35 79

Discontinuation for toxicity (%)

12 16

Grade 3 & 4 toxicity (%)

Diarrhea 11 15.9

HFS N/A 12.6

Rash 4 0.9

Hypertension 9 8.4

QTc prolongation 8 N/A

Fatigue 6 9.3

Decreased appetite 4 4.7

CMT métastatique

• CMT symptomatiques et agressifs (environ 1/1,5 millions de personnes)

• Première et deuxième lignes: – vandetanib (Caprelsa). AMM conditionnelle:

recherche de mutation somatique RET et éducation des prescripteurs et des patients

– cabozantinib (XL-184) (AMM en cours)

– Recherche d’autres cibles dans la tumeur

• Troisième ligne: – Autres anti-angiogéniques

– Autres cibles

– Chimiothérapie cytotoxique: 5FU-DTIC, autres?

– Autres?

Le cancer anaplasique de la

thyroïde

Cancer anaplasique de la thyroïde

• Rare: <100 cas / an en France; patients souvent âgés et déficients

• Traitement: –Chirurgie puis radio-chimiothérapie • ADR/CDDP-radiothérapie-ADR/CDDP • Taxol-carbo en deuxième ligne

–Si progression ou présence de métastases: • Anti-angiogénique

– Pazopanib: 15 pts évaluables. Pas de réponse. – Combrestatine: pas d’efficacité – Lenvatinib: 11 patients. 3 RP

• Traitement ciblé si mutation: BRAF, ALK, PI3Kinase • Autre approche: déplétion en TAMs. Phase 1

Réseau national pour cancers rares: TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde REfractaires labellisé par l’Institut National du Cancer - Centre expert national: GR - 24 centres experts - Web conférence toutes les 2 semaines, un meeting annuel, protocoles - Objectifs:

-Recommandations -Recherche -Accès à l’innovation pour tous les patients sur place -Liens avec les associations « vivre sans thyroïde »

cancer de la thyroïde avec métastases à distance -...

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