calcium channel blockers - copy

45
CALCIUM CANAL BLOCKERS Informasi Umum Calcium Canal Blockers (CCB) memblok pergerakan kalsium melewati channel kalsium tipe L. Obat-obat yang memiliki fungsi tersebut antara lain verapamil (a- phenyalkylamine), diltiazem (a benzithiazepine) dan dihidropiridin, termasuk diantaranya amlodipine, darodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, lercadipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, dan nitredipine. Agen lainnya, seperti contohnya: prenylamine dan lidoflazine, sekarang telah jarang digunakan, dan prehexiline, yang gagal masuk pasar pada beberapa negara, telah ditinggalkan di Inggris setelah kekhawatiran tentang keamanannya. Mibrefadil menghambat channel kalsium tipe CT; dimana sudah ditarik dalam satu tahun masa pemasaran oleh karena interaksi antar obat, menekankan kepentingan penilaian obat secara teliti sebelum pelepasan ke pasar dan kepentingan survei post- marketing obat baru. Meskipun obat-obat tersebut secara kimia beragam, banyak efek merugikan secara umum ditemukan pada CCB, yang dapat diprediksi dari aksi farmakokinetiknya. Kalsium memiliki peran dalam fungsi kontraksi dan konduksi di jantung dan otot halus arteri; obat yang

Upload: achmad-zamroni

Post on 12-Aug-2015

166 views

Category:

Documents


2 download

DESCRIPTION

medicine

TRANSCRIPT

Page 1: Calcium Channel Blockers - Copy

CALCIUM CANAL BLOCKERS

Informasi Umum

Calcium Canal Blockers (CCB) memblok pergerakan kalsium melewati

channel kalsium tipe L. Obat-obat yang memiliki fungsi tersebut antara lain

verapamil (a-phenyalkylamine), diltiazem (a benzithiazepine) dan dihidropiridin,

termasuk diantaranya amlodipine, darodipine, felodipine, isradipine, lacidipine,

lercadipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, dan

nitredipine. Agen lainnya, seperti contohnya: prenylamine dan lidoflazine,

sekarang telah jarang digunakan, dan prehexiline, yang gagal masuk pasar pada

beberapa negara, telah ditinggalkan di Inggris setelah kekhawatiran tentang

keamanannya. Mibrefadil menghambat channel kalsium tipe CT; dimana sudah

ditarik dalam satu tahun masa pemasaran oleh karena interaksi antar obat,

menekankan kepentingan penilaian obat secara teliti sebelum pelepasan ke pasar

dan kepentingan survei post-marketing obat baru.

Meskipun obat-obat tersebut secara kimia beragam, banyak efek

merugikan secara umum ditemukan pada CCB, yang dapat diprediksi dari aksi

farmakokinetiknya. Kalsium memiliki peran dalam fungsi kontraksi dan konduksi

di jantung dan otot halus arteri; obat yang turut campur dengan keberadaan

kalsium tersebut (dimana dapat ditemukan banyak sekali obat yang berkaitan,

CCB menjadi yang paling spesifik diantaranya) akan beraksi pada seluruh

jaringan tersebut. Beberapa reaksi idiosyncratic dan hipersensitivitas juga telah

dilaporkan pada masing-masing CCB.

Sifat masing-masing obat CCB sangat bervariasi. Nifedipin dikatakan

memiliki sedikit efek inotropik negatif dan tidak berefek pada atrioventricular

node (AV node).; verapamil adalah obat depresan jantung yang poten, dengan

ditandai efek pada AV node; dan diltiazem memiliki lebih sedikit efek depresan

jantung namun menghambat aktivitas dari AV node.

Penggunaan CCB telah menuai kontroversi dalam terapi hipertensi dam

penyakit jantung iskemi, dengan bukti hubungan yang tidak baik dengan outcome

koroner jika dibandingkan dengan terapi lainnya. Kebanyakan bukti datang dari

Page 2: Calcium Channel Blockers - Copy

penggunaan formulasi short-acting, terutama nifedipine yang digunakan secara

short-acting. Hipotesis menjelaskan bahwa formulasi short-acting menyebabkan

aktivasi refleks dari sistem saraf simpatik. Studi observasi lanjutan menunjukkan

bahwa obat tersebut juga berkaitan dengan perdarahan gastrointestinal dan kanker.

Bukti lanjutan mengenai perdarahan gastrointestinal juga telah dipublikasikan.,

namu terdapat juga bukti yang menghubungkan dengan kanker. seluruh ketakutan

tersebut, tidak diragukan lagi, telah mengurangi kedudukan obat-obat tersebut di

mata para dokter.

CCB efektif dalam mengurangi gejala angina pectoris sudah tidak

diragukan lagi. Bagaimanapun juga, Angina and Silent Ischemia Study, dimana

nifedipine, diltiazem, dan propranolol dibandingkan dengan plasebo dalam studi

crossover, menghasilkan kesimpulan yang bertentangan. Hanya diltiazem yang

dapat meningkatkan treadmill exercise time dan hanya propranolol secara

meyakinkan menutunkan episode silent ischemic selama pemantauan rawat jalan.

Penemuan tersebut susah untuk dijelaskan. Beta bloker mungkin memiliki sifat

kardioprotektif dan oleh karena itu lebih dipilih daripada CCB. Perburukan

signifikan secara klinis tampak pada pasien dengan kerusakan fungsi ventrikel kiri

yang mendapat terapi CCB, adalah penting, sebagaimana banyak pasien dengan

angina memiliki riwayat infark miokard atau memiliki fungsi ventrikel kiri yang

lemah. CCB tidak dapat dianggap sebagai obat lini dua angina pektoris yang aman

pada pasien dengan fungsi jantung yang jelek, meskipun agen CCB terbaru

mungkin terbukti lebih aman.

CCB sangat efektif dalam mengontrol varian angina dan sering digunakan

selama angioplasti koroner dan setelah pembedahan arteri koroner. Obat tersebut

juga berguna pada pasien yang sudah intoleran dengan beta bloker atau pada

pasien yang sudah tidak berespons terhadap nitrat, atau pada pasien yang memiliki

hipertensi secara bersamaan.

Efek samping umum

Nyeri kepala berdenyut, kemerahan pada wajah, dan pusing adalah

keluhan minor yang dikaitkan dengan penggunaan CCB; efek tersebut dipercaya

Page 3: Calcium Channel Blockers - Copy

dikarenakan aksi hambatan pada otot halus. Palpitasi, kramp otot, dan edema kaki

juga dapat terjadi. Pusing, wajah kemerahan, edem kaki, hipotensi postural, dan

konstipasi telah dilaporkan pada kurang lebih sepertiga pasien. pada beberapa

pasien hal tersebut sangat parah dan seringkali berhenti dalam terapi. Efek yang

lebih merugikan, utamanya adalah CCB berefek pada konduksi jantung,

kejadiannya sedikit lebih jarang, dan penghentian terapi jarang diperlukan.

Organ dan Sistem

Kardiovaskular

Gagal Jantung

Meskipun studi hemodinamik menunjukkan bahwa CCB memiliki manfaat

dalam gagal jantung, terapi jangka panjang dengan CCB telah dikaitkan dengan

kemunduran secara klinis. CCB seharusnya diresepkan dengan peringatan pada

pasien dengan fungsi jantung yang terganggu, dimana pasien tersebut harus

dievaluasi secara berkala; terapi harus dihentikan bila tanda atau simtom gagal

jantung muncul. Dalam beberapa kasus, gagal jantung dapat diprediksi, seperti

dalam kasus pasien dengan stenosis aorta yang berkembang menjadi gagal jantung

kiri setelah terapi menggunakan nifedipin. Peningkatan aktivitas simpatik juga

mengkompensasi efek supresan miokardium dari CCB dan kombinasi obat-obatan

tersebut (terutama verapamil) dengan antagonis beta-adrenoreseptor menyebabkan

perhatian khusus pada masa lalu, meskipun kombinasi ini sekarang diketahui

secara relatif aman pada kebanyakan pasien dengan fungsi jantung normal.

Iskemi miokard

Terdapat banyak penelitian mengenai efikasi CCB pada intervensi awal

maupun akhir dalam infark miokard. Studi-studi tersebut gagal menunjukkan

adanya manfaat yang berarti. Memang, dalam studi intervensi dengan nifedipin,

terdapat hasi yang konsisten dengan mortalitas yang lebih tinggi daripada mereka

yang mendapatkan plasebo. Sebuah penelitian dimana pasien dirandomisasi pada

plasebo dan nifedipin selama 48 jam setelah masuk rumah sakit telah

diberhentikan menjadi sampel setelah sejumlah 1358 pasien direkrut. Mortalitas

Page 4: Calcium Channel Blockers - Copy

pada 6 bulan awal terapi mencapau 15,4 % pada nifedipin dan 13,3 % pada

plasebo.

Telah diargumentasikan bahwa CCB golongan dihidropiridin, dimana

dapat menaikkan frekuensi jantung, dapat secara keseluruhan meningkatkan risiko

kematian dan risiko reinfark. Tidak didapatkan hasil manfaat awal dengan

diltiazem pada pasien infark dengan non Q wave pada Multicenter Diltiazem Post

Infarction Trial. Pada psein dengan kongesti pulmonal, diltiazem dikaitkan

dengan peningkatan angka kejadian penyakit jantung dan terdapat hasil yang sama

pada pasien dengan ejeksi fraksi yang rendah. Bagaimanapun juga, verapamil

tampak dapat mereduksi reinfark. Hal tersebut menunjukkan adanya manfaat pada

pasien-pasien dengan tanpa gagal jantung. Nifedipin mungkin juag memiliki

sedikit efek pada unstable angina, namun secara jelas tampak tidak menjanjikan

manfaat apa-apa terhadap unstable angina.

Sebuah studi case control retrospektif telah memunculkan kontroversi

dalam hal penggunaan CCB short acting sebagai terapi hipertensi. Studi tersbeut

mencakup 623 kasus fatal dan kasus non fatal infark miokard selama periode

delapan tahun, dan 2032 sampel kontrol yang dicocokkan secara usia dan jenis

kelamin. Risiko infark miokard pada pasien dengan penggunaan CCB adalah 16

per 1000 pasien, dibandingkan 10 per 1000 pasien yang mendapatkan terapi beta

bloker atau tiazid. Bagaimanapun juga hasil penemuan ini dapat dijadikan perancu

dengan indikasinya. Selama pasien terekspos terhadap CCB, pasien mungkin akan

lebih berisiko untuk memiliki penyakit vaskuler perifer, penyakit paru (FEV yang

rendah dapat menjadi faktor risiko untuk terjadinya penyakit kardiovaskuler),

konsentrasi kolesterol serum yang tinggi dan diabetes mellitus. Analisis yang hati-

hati dilakukan untuk mengontrol beberapa faktor perancu, namun perancu-

perancu tersbeut hanya dapat dikontrol secaar baik dengan suatu studi acak.

Sebuah meta analisis dari 16 penelitian mengenai pencegahan sekunder acak pada

pasien dengan penyakit jantung koroner menunjukkan penggunaan nifedipin short

acting pda pasien dengan penyakit jantung koroner menunjukkan penggunaan

nifedipin short acting berkaitan dengan peningkatan mortalitas terkait dengan

dosis yang digunakan. Bagaimanapun juga, frekuensi kejadina pada studi tersebut

Page 5: Calcium Channel Blockers - Copy

relatif kecil. Sebuah penelitian kohort prospektif pada 906 pasien hipertensi

berusia tua menunjukkan nifedipin secara relatif berkaitan dengan risiko

mortalitas sebesar 1.7 kali bila dibandingkan dengan beta bloker. Setelah

publikasi studi-studi tersebut, FDA merekomendasikan bahwa nifedipin short

acting tidak boleh diberikan pada kasus hipertensi maupun unstable angina.

Gangguan Ritme Jantung

Masing-masing CCB memiliki efek yang berbeda pada sistem konduksi

miokard. Verapamil dan diltiazem memiliki efek hambatan yang signifikan baik

pada fungsi SA node dan AV node, sedangkan nifedipin hanya memiliki sedikit,

bahkan tidak berefek pada konduksi jantung. Bahkan, nifedipin terkadang dapat

menyebabkan bradikardia.

Gangguan konduksi berat dapat juga terjadi bila CCB digunakan pada

kardiomiopati hipertrofik, namun sayangnya obat-obatan tersebut digunakan

dalam kondisi ini

Hipotensi

Terdapat banyak laporan kasus hipotensu simtomatik, biasanya pada

pasien-pasien hipertensi yang diterapi dengan CCB dosis besar, atau pada pasien

dengan dugaan infark miokard. Hal tersebut mempresentasikan peresepan obat

yang tidak bijak bila dibandingkan dengan efek samping yang ditimbulkan.

Dalam studi DAVIT II, 1,9 % dari kelompok yang diberi perlakuan dengan

verapamil dibandingkan dengan 1,6 % dari kelompok yang diberi perlakuan

plasebo, berkembang menjadi hipotensi atau merasa pusing; frekuensi kejadian

hipotensi pada studi acak diltiazem seteah infark adalah 0,6 % pada grup

perlakuan obat dan 0,2 % pada kelompok perlakuan plasebo.

Sistem Respirasi

Efek samping respirasi tidak umum ditemukan dalam penggunaan CCB.

bagaimanapun juga, tiga kasus bronkospasme akut yang diikuti dengan urtikaria

dan pruritus telah dilaporkan pada pasien yang mendapatkan terapi verapamil dan

Page 6: Calcium Channel Blockers - Copy

pasien dengan distrofi otot tipe duchane yang berkembang menjadi gagal nafas

selama diberi terapi verapamil secara intravena dengan indikasi takikardi

supraventrikel. Eksaserbasi asma terjadi pada wanita usia 66 tahum dengan

hipertensi dan asma bronkial yang diberikan terapi verapamil

Pada hipertensi pulmonal, baik verapamil dan nifedipin meningkatkan

rerata tekanan atrium dalam kaitannya dengan hipotensi, nyeri dada, dyspnea, dan

hipotensi; kegagalan hemodinamik berat berefek menjadi henti jantung pada dua

pasien setelah pemberian verapamil, dan kematian pada pasien lainnya setelah

pemberian nifedipin. Seorang pasien dengan hipertensi pulmonal juga

berkembang menjadi edema pulmonal ketika dalam terapi nifedipin dan pasien

lainnya tampak berkembang sebagai reaksi alergi.

Sistem Saraf

CCB dapat menyebabkan parkinsonisme. Dari 32 pasien dengan

komplikasi tersebut, hanya tiga yang dapat mencapai kesembuhan selama 18

bulan setelah penghentian terapi; pasien dengan usia di bawah 73 tahun diketahui

memiliki prognosis yang lebih baik. Nasug belum diketahui jika pasien-pasien

tersebut dapat berkembang menjadi parkinson pada kasus-kasus yang tidak

tercatat dan mungkin obat CCB memiliki aksi sebagai presipitan parkinson.

CCB dapat memperburuk sindrom miastenia. Miatenia gravis dapat terjadi

dengan penggunaan verapamil oral. Seorang pasien dengan sindrom Lambert-

eaton dan small cel karsinoma pada paru, berkembang menjadi gagal nafas selama

beberapa jam dari awal pemberian verapamil untuk terapu atrial flutter, dan pasien

tersebut membutuhkan ventilasi bantuan. Hanya setelah verapamil dihentikan,

pernafasan pasien tersebut kembali baik. Verapamil berefek pada channel kalsium

pada membran saraf, namun konsentrasi eksperimental pada hewan melampaui

yang ditemukan pada praktek klinik. Pada kasus lain, diltiazem mencetuskan

sindrom lambert-eaton, yang dapat berkurang dengan penghentian pengguanaan

obat.

Page 7: Calcium Channel Blockers - Copy

Sistem Sensori

Mata

Nyeri pada mata terjadi pada 14 pasien yang mendapatkan nifedipin,

dibandingkan dengan 9 % pada pasien yang mendapatkan kapropil pada studi

surveilans post-marketing. Mekanismenya belum diketahui, namun mekanisme

tersebut tidak berhubungan dengan vasodilatasi okuler.

Pengecap

Gangguan ringan pengecap dan penghidu, tanpa tanda-tanda lain dari

defisit neurologis, telah ditemukan pada pemberian nifedipin dan diltiazem.

Waktu onset gejala pada nifedipin bervariasi dari hari hingga bulan dan gejala

tersebut berkurang selama 24 jam setelah penghentian penggunaan obat.

Sementara diltiazem, efek tersebut berkurang secara bertahap selama 10 minggu,

meskipun terapi masih tetap dilanjutkan.

Psikiatri

Seorang pasien yang mendapatkan terapi diltiazem berkembang memiliki

gejala dan tanda mania dan perkembangan mania lain dengan ciri-ciri psikotik.

Telah dilaporkan juga bahwa nifedipin dapat menababkan agitasi, termor dan

depresi, dan bahwa verapamil dapat meneybabkan delirium toksik. Mimpi buruk

dan halusinasi visual telah dikaitkan dengan penggunaan nifedipin. Depresi telah

dilaporkan sebagai efek samping dari nifedipin.

Beberapa laporan menilai bahwa CCB ,ungkin berhubungan dengan

peningkatan insidensi depresi maupun bunuh diri. Bagaimanapun juga, terdapat

kekurangan dalam bukti pada panelitian yang berskala besar. Sebuah penelitian

yang menghitung insidensi depresi dengan penggunaan CCB, yang menggunakan

data dari monitorin pemberian resep, melibatkan pengumpulan informasi gejala

atau kejadian dalam studi kohort besar pada pasien setelah peresepan lisinoprol,

endopril, nicardipin, dab diltiazem oleh dokter umum. Frekuensi kasar

keseluruhan kejadian depresi selama terapi sebesar 1.89, 1.92 dan 1.62 per 1000

pasien per bulan pada penggunaan ACE inhibitor, diltiazem dan nicardipin.

Menggunakan ACE inhibitor sebagai kelompok acuan, frekuensi rasio depresi

sebesar 1.07 (95 % CI= 0.82, 1.90) dan 0.86 (0.69, 1.08) untuk diltiazem dan

Page 8: Calcium Channel Blockers - Copy

nifedipin. Studi tersebut tidak mendukung hipotesis bahwa CCB memiliki kaitan

dengan adanya depresi.

Endokrin

Pada enam pasien hipertensi yang diberikan nifedipin 20 mg per hari

selama 30 hari, terdapat inhibisi respons aldosteron, namun tidak terdapat

perubahan secara signifikan pada sekresi ACTH dalam respons terhadap CRH.

Jalur sintesis aldosteron yang bergantung kalsium pada zona glomerulosa

digambat oleh CCB, meningkatkan feedback negatif oada sejresu ACTH oleh

pituitari, yang selanjutnya menyebabkan hiperplasia zona glomerulosa. Hal

tersebut menyebabkan peningkatan produksi steroid androgenik dan kemudian

testosteron, dimana keduanya beraksi pada sel dan matriks gungguva,

meningkatkan proses hiperplasia ginggiava (lihat bab Mulut dan Gigi).

Metabolisme

Transpor kalsium sangat penting untuk sekresi insulin, dimana dapat

dihambat oleh CCB. meskipun demikian, secara umum CCB memiliki efek

minimal dalam toleransi glukosa pada subjek yang sehat maupun yang diabetik.

Toleransi glukosa oral tidak terpengaruh dengan verapamil dan konsentrasi

glukosa darah basal tidak berubah selama pemebrian verapamil jangka panjang.

Demikian pula, nicardipin maupun nifedipin menyebabkan efek hiperglikemik

yang signifikan pada pasien diabetik maupun non diabetik. Pada 117 pasien

hipertensi, nifedipin menyebabkakn peningkatan signifikan rerata glukosa darah

hanya 0.3 mmol/l, sebuah efek yang jelas tidak terdapat hubungan secara klinis.

Dalam Treatment of Mild Hypertension Study, monoterapi selama 4 tahun dengan

menggunakan amlodipin maleat tidak menyebabkan perubahan glukosa jika

dibandingkan dengan kelompok plasebo pada 114 pasien hipertensi. Dalam

sebuah review disimpulkan bahwa CCB dalam dosis biasa tidak merubah kontrol

glukosa. Bagaimanapun juga, pada beberapa pasien diabetes tampak de novo atau

tambah parah dalam terapi awal menggunakan nifedipin, jadi mungkin terdapat

risiko kecil pada beberapa individu.

Page 9: Calcium Channel Blockers - Copy

Keseimbangan Cairan

Edema kaki adalah reaksi yang diketahui dengan baik, terkait pemberian

nifedipin dan juga terjadi pada pemberian verapamil, diltiazem dan dihidropiridin

long acting, menunjukkan bahwa hal tersebut adalah efek dari keseluruhan jenis

CCB.

Hematologi

CCB jarang menyebabkan efek hematologik. Diatesis hemoragik,

termasuk kerusakan fungsi platelet, berkembang pada penderita insufisiensi renal

kronik, dimana CCB digunakan secara umum sebagai agen anti hipertensi. Pada

156 pasien dengan insuifisiensi ginjal jronis yang tidak dalam hemodialisa, CCB

dapat memperpanjang waktu perdarahan (OR= 3.52; 95 %, CI= 1.01, 12.3).

Bagaimanpun juga, meskipun terdapat efek ini, tidak terdapat efek kejadian

perdaarahan yang seruus secara klinik selama masa studi. Di antara pasien yang

mendapatkan CCB, 21 pasien dengan pemanjangan waktu perdarahan secara acak

dibagi ke dalam dua kelompok; pada kelompok pertama, pemberian CCB

dihentikan dan waktu perdarahan semakin memendek; pada kelompok yang

meneruskan terapi CCB, waktu perdarahannya tidak berubah.

Nifedipin telah dilaporkan menyebabkan agranulositosis dan leukopenia

disebabkan oleh diltiazem; dan pasien terakhir (leukopenia) memiliki

skleroderma, penyakit rematoid aktif, fibrosis pulmonal, namun sel darah putih

dihitung setekah tiga minggu pemberian diltiazem. Proses tersebut berhenti saat

penghentian terapi dan kembali lagi bila terapi dilanjutkan. Diltiazem juga

dilaporkan menyebabkan trombositopenia imunogenik pada seorang laki-laki

berusia 68 tahun dengan angina.

Mulut dan Gigi

Page 10: Calcium Channel Blockers - Copy

Hiperplasia ginggiva, mirip dengan yang tampak pada fenitoin dan

siklosporin, adalah jarang, namun efek samping yang diketahui daru bufeduoun

telah juga dilaporkan pada pasien yang mendapatkan felodipin, nitredipin, dan

verapamil, menunjukkanbahwa efek samping tersebut adalah efek samping umum

pada CCB. Hanya satu kasus yang berkembang dengan CCB yang dilaporkan oleh

Norwegian Adverse Drug Reaction Committeee pada tahun 1991, meskipun saat

itu penggunaan CCB masih secara luas. Bagaimanapun juga, hiperplasia ginggiva

subklinis pada jaringan ditemukan pada 83 % dan 74 % pasien yang mendapatkan

terapi nifedipin dan diltiazem. Secara umum reaksi terjadi pada beberapa bulan

sejak pemberian awal, dan pada beberapa kasus, penghentian CCB dapat

menyebabkan perbaikan hiperplasia secara klinis. Mekanisme efek samping ini

masih belum diketahui, namun telah diperkirakan melibatkan ketidakseimbangan

aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal.

Penyakit periodontal telah dinilai pada 911 pasien yang mendapatkan

CCB, dimana 442 dari mereka mendapatkan nifedipin, 118 amlodipin dan 186

diltiazem, dan sebanyak 102 merupakan subjek kontrol. Terdapat pertumbuhan

berlebih ginggiva secara signifikan pada 6,3 % subjek yang mendapatkan

nifedipin sementara prevalensi yang terinduksi oleh amlodipin dan diltiazem tidak

berbeda secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Tingkat

keparahan pertumbuhan berlebihan pada kelompok nifedipin dikaitkan dengan

jumlah inflamasi ginggiva dan juga jenis kelamin, laki-laki tiga kali lebih berisiko

daripada wanita.

Gastrointestinal

Karena efeknya pada otot polos, CCB (khususnya verapamil, namun juga

diltiazem) dapat menyebabkan konstipasi. Hal tersebut mungkin dikarenakan

inhibisi aktivitas motorik kolon. Refluks gastroesofagal juga dapat terjadi, dan

CCB harus dihindari pada pasien dengan gejala refluks esofagitis. CCB

(verapamil, diltiazem, dan nifedipin) juga dikaitkan dengan peningkatan insidensi

perdarahan gastrointestinal, seperti yang dilaporkan dalam penelitian kohort

prosepektif pada 1636 pasien hipertensi usia tua, dengan risiko relatif sebesar 1.86

Page 11: Calcium Channel Blockers - Copy

(95 % CI= 1.22, 2.82) dibandingkan dengan beta bloker. Bagaimanapun juga,

penemuan tersebut tidak ditegaskan oleh penelitian retrospektif lainnya.

Liver

Reaksi hepatik rigan telah diobservasi dalam kaitannya dengan pemberian

verapamil, nifedipin, dan diltiazem. Pada beberapa kasus demam, menggugul dan

berkeringat, telah dikaitkan dengan nyeri pada kuadran atas, hepatomegali dan

peningkatan ringan pada bilirubin serum dan aktivitas enzim transaminase.

Kebanyakan pasien lain asimtomatik. Seorang pasien memiliki hepatitis

granulomatosa dengan pemberian diltiazem. Pasien lainnya memiliki infiltrat

peroportal berupa eosinofil ketika memdapatkan terapi verapamil. Peningkatan

aktivitas enzim hepar secara umum hanya sementara, meskipun terdapat

abnormalitas ringan sementara yang tampak. Terkadang, peningkatan ekstrim

pada aktivitas enzim hepar telah dilaporkan. Frekuensi kejadiannya sangat jarang,

dan karena gejala dan tandanya yang ringan, hal tersebut secara mudah diabaikan.

Kulit

Sekalin kemerahan ringan dan eritema kaki yang dikaitkan dengan edema,

reaksi kulit terhadap CCB jarang terjadi; frekuensinya diperkirakan kurang lebih

1.3 % untuk diltiazem.

Bercak kemerahan dengan edema nyeri telah dideskripsikan dengan

pemberian nifedipin dan juga dengan diltiazem, namun tanpa dengan adanya

edema.

Eritema multiform ringan dan sindroma steven johnson telah dilaporkan

sebagai kemungkinan reaksi terhadap diltiazem dan nifedipin jangka panjang.

Nifedipin, verapamil dan diltiazem, kesemuanya terlibat sebagai penyebab

eritema multiform dan variannya, yakni indroma steven johnson dan nekrolisis

epidermal toksik dan atau dermatitis eksfoliativa dari data FDA.

Erupsi psoriasiformis telah dilaporkan pada pasien yang medapatkan

verapamil dan nicardipin.

Page 12: Calcium Channel Blockers - Copy

Erupsi anular yang diinduksi cahaya atau eruosi papuloskuamosa karena

lupus eritromatosis kutan subakut dengan anibodi positif anti nuklear, anti-Ro dan

anti-La, leha dilaporkan pada pemberian verapamil, nifedipin dan diltiazem.

Hubungan CCB dengan kulit yang rusak akibat cahaya telah dinilai pada 82

pasien dengan transplantasi ginjal (50 % ringan, 24 % sedang dan 23 % berat) dan

53 pasien (65 %) telah menggunakan CCB (49 nifedipin dan 4 amlodipin).

Terdapat hubungan yang kuat antara CCB dan tingkat kerusakan akibat cahaya

dan adanya ekastosis, dengan hubungan yang lebih rendah terhadap solar

elastosis. Tidak terdapat bukti yang meyakinkan antara tingkat kerusakan akibat

cahaya dan durasi lama penggunaan CCB.

Sistem Reproduksi

CCB terkadang dapat menyebabkan menoragi dan ginekomastia.

Immunologi

Verapamil, nifedipin dan diltiazem, seluruhnya dikaitkan dengan reaksi

alergi, termasuk erupsi kulit dan efek pada fungsi hepar dan ginjal. Nifedipin juga

dilaporkan menyebabkan reaksi febril dab diltiazem dikaitkan dengan demam,

limfadenopati, hepatomegali, bercak eritem makulopapular dan eosinofilia pada

seorang laki-laki yang berusia 50 tahun.

Efek Jangka Panjang

Penghentian obat

Kemungkinan sindrom penghentian kalsium antaginos telah

diperkenalkan. Seperti yang telah dilaporkan bahwa penghentian verapamil,

nifedipin dan diltiazem dapat memperburuk angina atau bahkan dapat

menyebabkan infark miokard. Bagaimanapun juga pada penelirian penghentian

verapamil yang dilakukakn secara acak an double blind pada 81 pasien sebelum

dilakukan pembedahan bypass koroner, angina saat istirahat terjadi hanya pada

pasien yang memiliki gejala sama sebelumnya dan tidak terdapat efek pada awal

dari penghenrian onat CCB. jika sindroma penghentian obat terjadi, hal tersebut

Page 13: Calcium Channel Blockers - Copy

dapat dikarenakan rebound vasospaseme koroner. Namun bukti terkini

menyatakan bahwa penghentian pemberian obat hanya menyebabkan kehilangan

fungsi terapeutik dari obat tersebut, atau justru dapat mengungkap penyakit yang

progresif.

Tumorigenitas

Studi kohort retrospektif pada 5052 subjek pasien berusia tua, dimana 451

subjek menggunakan verapapmil, diltiazem atau nifedipin, menunjukkan bahwa

obat-obat tersebut dikaitkan dengan risiko kanker sebesar 1.75 (95 % CI= 1.27,

2.34) dan juga terdapat hubungan yang signifikan terkait dosis yang digunakan.

Risiko terkecil kanker (RR= 1.27, 95 % CI= 0.98, 1.63) karena CCB telah

dilaporkan pada penelitian case control retrospektif murni yang melibatkan 446

kasus kanker pada pasien-pasien hipertensi. Bagaimanapun juga, penulis

menyimpulkan bahwa temuan ini mungkin “palsu”, sepertu tidak terdapat

hubungan antara rusuko kanker dan durasi lama penggunaan obat. Penelitiain lain

tidak menunjukkan adanya peningkatan risiko kanker dengan nifedipin short

acting setelah kejadian infark miokard pada pasien yang dipantau selama 10

tahun, meskipun hanya terdapat 22 kasus kematian kanker pada 2607 pasien.

demikian pula pada penelitian lain yang lebih besar “Benzafibrate Interaction

Prevention” (BIP) study, yang melaporkan data insidensi kanker pada 575 pasien

yang dipantai selama kurun waktu rerata 5,2 tahun, dengan 246 insiden aksus

kanker, 129 diantaranya pengguna CCB dan 117 diantaranya tidak menggunakan

CCB. penelitian lain juga gagal dalam membuktikan adanya hubungan oemakaina

CCB dan kanker. bagaimanapu juga, wanita yang berusia tua, yang mendapatkan

terapi estrogen dan CCB short acting memiliki peningkatan risiko secara

signifikan dari kanker payudara (risiko kasar= 8.48; 95 % CI= 2.99, 24).

Pada penelitian lain, respons pada 975 wanita dengan kanker payudara

masif dibandingkan dengan respons 1007 wanita pada kelompok kontrol. Wanita

yang pernah menggunakan CCB, beta bloker atau ACE inihibitor tidak memiliki

perubahan risiko kanker payudara diantara pengguna yang berhenti segera dari

pengobatan CCB (OR= 1.5; 95 % CI= 1.0, 2.1) dan diuretik hemat kalium (OR=

Page 14: Calcium Channel Blockers - Copy

1.6; 95 % CI= 1.2, 2.1). tidak terdapat perkembangan korelasi yang jelas antara

risiko dan durasi lama penggunaan CCB. kontroversi tersebut mugnkin hanya bisa

diatasi dengan studi prospektif dengan periode pemantauan yang lebih panjang,

meskipun studi ideal sepertinya sulit untuk dilaksanakan.

Efek pada Generasi Kedua

Kehamilan

CCB digunakan sangat terbatas pada kehamilan. Tidak adanya laporan dari

kematian janin, malformasi janin atau efek samping maternal maupun neonatal

tidak bisa menunjukkan tingkat keamanan pemberian CCB pada wanita hamil.

Bagaimanapun juga, perbandingan nifedipin dan hidralazin pada 54 pasien dengan

pre eklamsia berat menunjuhhan bahwa nifedipin lebih efektif, memungkinkan

janin menjadi lebih matur.

Nifedipin lepas modifikasi 40 mg tds menyebabkan hipotensi ketikan

digunakan untuk menunda persalinan prematur pada wanita sehat berusia

29 tahun yang rahimnya mulai berkontraksi pada usia kehamilan 29

minggu; hipotensi ini mungkin telah mencetuskan infark non-Q wave.

Ketika nifedipin dikombinasi dengan magnesium secara intravena untuk menunda

persalinan preterm, dapat terjadi pseudo obstruksi kolon.

Laktasi

Baik verapamil dan diltiazem diekskresikan di air susu ibu, namun risiko

bayi yang meminumnya masih belum jelas.

Faktor Kerentanan

Pasien dengan gangguan fungsi SA node pada agngguan induksi

atrioventrikuler dapat berkembang menjadi sinus bradikardi, sinus arrest, heart

block, hipotensi dan syok, dan bahkan asistol dengan pemberian verapamil atau

diltiazem. Obat-obat tersebut tidak boleh diberikan pada pasien dengan gangguan

jalur konduksi yang berkaitan dengan takidisaritmia kompleks dan obat-onat

tersebut dapat menyebabkan gangguan oknduksi berat pada pasien kardiomiopati

hipertrofik.

Page 15: Calcium Channel Blockers - Copy

Demikian juga, verapamil harus digunakan secara hati-hati pada pasien

gagal jantung, dan; baik diltiazem maupun verapamil dapat menyebabkan masalah

pada pasien dengan cadangan jantung yang rendah. Bagaimanapun, studi PRAISE

menganjurkan bahwa amlodipin mungkin dapat diberikan secara aman, bahkan

dengan keberadaan gagal jantung yang berat yang diterapi secara optimal

menggunakan diuretik, digoksin dan ACE inhibitor. dalam studi tersebut,

amlodipin secara signifikan menurunkan mortalotas jantung pada lebih dari

sepertiga kardiomiopali dilatasi non-iskemik, tanpa menyebabkan mortalitas

secara signifikan pada kardiomiopati iskemik.

Kalsium antagonis harus dihindari pada periode peri-infark.

Penggunaan CCB pada pasien dengan hipertensi pulmonal telah dikaitkan

dengan henti jantung dan kematian mendadak.

Hati-hati pada penggunaan verapamil terjadap pasien dengan sirosis

hepatis karena metabolismenya berkurang, menyebabkan konsentrasi plasma yang

tinggi hingga menjadi potensial toksisk. Demikian pula, dosis awal yang rendah

dan dosis pemeliharaan dari CCB lainnya harus digunakan pada pasien dengan

gangguan hepar. Hal tersebut juga diaplikasikan pada pasien dengan insufisiensi

renal kronis, khususnya pada mereka yng mendapatkan terapi verapamil dengan

formulasi release yang dimodifikasi.

Pemberian Obat

Overdosis Obat

Tatalaksana overdoisis CCB telah direview;

laporan lain telah mereview keracunan akibat verapamil dan CCB lainnya.

Gejalanya bisa berupa hipotensi arterial, bradikardi karena depresi nodus

sinus, dan blok atrioventrikular, dan gagal jantung kongestid dan asma. Meskipun

efek terapetik berbeda menurut obatnya, pada kondisi overdosis, efeknya secara

umum masih sama. Asidosis metabolik berat (biasanya asidosis laktat) dan kejang

generalisata dapat terjadi, dan hipoglikemia telah dilaporkan. Edema pulmonal

non kardiogenik juga telah dilaporkan pada penggunaan diltiazem dan verapamil.

Beberpa kematian telah terjadi dengan verapamil.

Page 16: Calcium Channel Blockers - Copy

Overdosis nifedipin hingga 280 mg menyebabkan vasodilatasi nyata pada

pasien muda dengan insufisiensi renal berat; ia diterapi secara sukses

dengan pemberian kalsium secara intravena

Overdosis CCB campuran, gejalanya mirip seperti infark miokard akut

Seorang laki-laki 42 tahun berkembang menjadi sesak nafas, lemah

berkeringat dan left bundle branch block. Pada angiografi hanya

ditemukan lesi non obstruktif, menyingkirkan kemungkinan penutupan

akut arteri koroner, dan ventrikulogramnya menunjukkan tidak adanya

pergerakan dinding yang abnormal, namun lebih pada hiperdinamik

ventrikel kiri dengan fraksi ejeksi sebesar 80 %. Ia secara bertahap

membaik selama beebrapa hari dan sampai pulih sempurna. Setelah

ekstubasi, dia menerima “beberapa” tablet verapamil, diltiazem dan

nifedipin jangka panjang, dengan dosis yang tidak jelas dan selama

periode waktu yang tidak jelas. Pasien tersebut mencoba untuk mengobati

sendiri gejala-gejalanya yang berhubungan dengan takikardi

supraventrukuler paroksismal seumur hidup.

Kasus ini menggarisbawahi fakta bahwa CCB harus dipertimbangkan untuk

diagnosis banding pada pasien yang datang dengan infark miokard akut yang

nyata.

Terapi overdosis CCB termasuk lavase lambung, karbon aktif dan obat

pencahar. Berbeda dengan kepercayaan pada umumnya, overdosis yang signifikan

dari verapamil lepas sedang dapat dikairkan dengan absorbsi yang melambat,

seprti yang dilaporkan pada laporan kasus, penulis yang menyarankan

penggunaan dosis berulang dari karbon aktif. Pada kasus yang berat, lavase usus

secara total harus dipertimbangkan. Kalsium glukonas intravena, glukagon,

pressor amin (isoprenalin, adrenalin atau dobutamin), ventilasi bantuan, dan pacu

jantung, mungkin keseluruhannya diperlukan. Rasionalissasi penggunaan

aminopiridin, sebuah antagonis agen penghambat non depolarizing

neuromuskular, yang didukung eksperimen terdahulu pada hewan, meningkatkan

fluks kalsium transmembran dan fasilitasi transmisi sinaps. Hal tersebut adalah

Page 17: Calcium Channel Blockers - Copy

nilai potensial pada beberapa pasien ulang tidak responsif secara nyata untuk

tujuan suportif.

Lima kasus overdosisi CCB telah dilaporkan:

Seorang wanita 34 tahun yang meminum amlodipin 0.86 mg/kg

Seorang laki-laki 48 tahun yang meminum diltiazem, lepas modifikasi

yang jumlahnya tidak diketahui

Bayi lima bulan yang sengaja diberi nifedipin 20 mg

Seorang anak 14 tahun yang minum verapamil lepas modifikasi 30 mg/kg

Seorang laki-laki 31 tahun yang meminum verapamil lepas modifikasi 71

mg/kg

Seluruhnya diterapi secara sukses dengan terapi hiperinsulinemia/ euglikami.

Penulisnya mendeskripsikan mekanisme aksi dari terapi tersebut, yang mana,

secara umum berkaitan dengan perbaikan kontraktilitas jantung dan resistensi

vaskuler perifer dan pemulihan asidosis. Mereka mengajukan indikasi dan dosis

untuk terapi tersebut yang mencakup kebanakan kasus dengan glukosa yang

diberikan dengan bolus insulin 1 u/kg diikuti dengan infus 0.5-1 u/kg/jam hingga

tekanan darah sistolik mencapai lebih dari 100 mmHg dan heart rate lebih dari 50

kali per menit. Terapi hiperinsulin/euglikemi sekarang diterima sebagai tambahan

dari terapi konvensional dan direkomendasikan hanya setelah respons yang

inadekuat pada resusitasi cairan, garam kalsium dosis tinggi dan agen-agen

pressor.

Seorang laki-laki usia 43 tahun meminum amlodipin 560 mg dan gagal

terhadap respon resusitasi cairan, garam kalsium, glukagon, dan suport

inotropik adrenalin dan noradrenalin. Bagaimanapun juga, metaraminol

intravena 2 mg diikuti dengan 83 mcg/menit menghasilkan perbaikan pada

tekanan darah, cardiac output dan urin output.

Seorang laki-laki usia 65 tahun dengan stenosis aorta meninggal setelah salah

meminum 6 tablet diltiazem SR 360 mg. Ia keracunan dalam waktu 7 jam dan

meninggal setelah 17 jam. Konsentrasi diltiazem pada sampel darah antemortem

11.5 jam setelah dicerna sebesar 2.9 ug/ml dan pada sampel darah sentral

posmortem 6 ug/ml.

Page 18: Calcium Channel Blockers - Copy

Interaksi-interaksi Obat

Benzodiazepin

Diltiazem dan verapamil bersaing pada jalur-jalur oksidatif hepatik yang

memetabolisme kebanyakan benzodiazepin, juga zolpidem, zopiclone, dan

buspiron (SEDA-22, 39) (SEDA-22, 41).

Antagonis-antagonis beta-adrenoseptor

Potensi terbesar terjadinya kecelakaan serius timbul dari interaksi-interaksi

antara penghambat kanal kalsium (khususnya verapamil dan komponen-

komponen yang berhubungan) dan antagonis-antagonis beta-adrenoseptor.

Kombinasi ini dapat menyebabkan hipotensi yang berat dan gagal jantung,

terutama pada pasien-pasien dengan fungsi myokard yang buruk. Risiko utama

tampaknya berhubungan dengan penggunaan verapamil intravena pada pasien-

pasien yang sudah mendapat beta-bloker, tetapi suatu drug-like tiapamil, yang

sangat mirip dengan tiapamil dalam hal farmakologinya, dicurigai memiliki risiko

yang sama. Sebaliknya, diltiazem intravena tidak menyebabkan efek-efek

hemodinamik yang merusak pada pasien-pasien yang menggunakan propanolol

jangka panjang. Namun, terdapat kejadian-kejadian ketika kombinasi diltiazem

dengan metoprolol mengakibatkan sinus arrest dan blok atrioventrikular.

Penggunaan yang bersama-sama dari penghambat kanal kalsium oral dan

antagonis beta-adrenoseptor dalam pengobatan angina pektoris atau hipertensi

cenderung menyebabkan blok jantung atau efek-efek merugikan yang lain, dan

dua kelompok obat ini umumnya digunakan bersama-sama. Namun, disarankan

untuk tetap berhati-hati, dan nifedipin atau derivat dihidropiridin yang lain lebih

dipilih dalam tipe kombinasi ini. Meskipun begitu, kombinasi nifedipin dengan

atenolol pada pasien-pasien klaudikasio intermiten stabil menyebabkan penurunan

pada jarak berjalan dan suhu tubuh, walaupun tiap-tiap obat memberikan manfaat.

Bupivakain

Penghambat kanal kalsium yang dikombinasikan dengan bupivakain

menghasilkan efek-efek inotropik negatif yang signifikan pada jantung binatang,

Page 19: Calcium Channel Blockers - Copy

mungkin karena penurunan ikatan protein dari anestesi lokal, juga penyamarataan

efek depresi miokard.

Namun, kardiotoksisitas bupivakain berkurang pada tikus-tikus yang

diobati sebelumnya dengan penghambat kanal kalsium dosis rendah. In vivo, LD50

untuk bupivakain meningkat dari 3.08 sampai 3.58 mg/kg setelah diobati

sebelumnya dengan verapamil 150 mikrogram/kg, dan sampai 3.50 mg/kg setelah

nimodipin 200 mikrogram/kg. Dari tikus-tikus yang mati, hanya satu yang

mengalami henti jantung pertama, sementara mayoritas mengalami henti napas. In

vitro, bupivakain tunggal tergantung dosis mengurangi frekuensi jantung,

kekuatan kontraktil, dan tekanan perfusi koroner. Disritmia juga dicatat :

bradikardi, denyut ekstra ventrikuler, dan takikardi ventrikuler adalah yang paling

umum. Verapamil juga menyebabkan efek-efek merugikan yang sama, tetapi

nimodipin secara signifikan mengurangi efek-efek kronotropik negatif dan

disritmogenik bupivakain. Meskipun menarik, hasil-hasil ini tidak dapat dipakai

untuk mencapai simpulan-simpulan klinis , terutama sebagai mekanisme interaksi

antara bupivakain dan penghambat kanal kalsium yang belum dijelaskan.

Buspiron

Dalam suatu uji acak plasebo-kontrol, interaksi-interaksi buspiron yang

mungkin terjadi dengan verapamil dan diltiazem diteliti. Baik verapamil dan

diltiazem diduga meningkatkan konsentrasi buspiron pada plasma, mungkin

dengan menghambat CYP3A4. Dengan demikian, efek-efek peningkatan dan

efek-efek merugikan buspiron mungkin terjadi ketika digunakan bersama

verapamil, diltiazem, atau inhibitor-inhibitor CYP3A4 yang lain.

Karbamazepin

Suatu interaksi farmakokinetik telah diuraikan antara karbamazepin dan

penghambat kanal kalsium seperti verapamil dan diltiazem. Dengan kedua obat,

inhibisi metabolisme hepatik karbamazepin berakibat meningkatnya konsentrasi

karbamazepin serum dan neurotoksisitas, dengan rasa pusing, mual, ataksia, dan

Page 20: Calcium Channel Blockers - Copy

diplopia. Menambahkan nifedipin pada karbamazepin tidak berhubungan dengan

perubahan-perubahan kondisi tetap konsentrasi karbamazepin.

Glikosida-glikosida jantung

Penghambat kanal kalsium berinteraksi dengan glikosida-glikosida

jantung. Mekanisme utama adalah penghambatan sekresi digoksin tubuler renal

dengan menghambat glikoprotein P. Dalam suatu tinjauan tentang interaksi

penghambat kanal kalsium dengan digoksin, di mana hubungan klinisnya dinilai,

disimpulkan bahwa akibat-akibat serius dapat dicegah dengan monitoring yang

hati-hati, khususnya pada pasien-pasien dengan konsentrasi digoksin serum yang

sudah mendekati batas atas kisaran terapeutik.

Verapamil menekan eliminasi digoksin renal secara akut, tetapi penekanan

ini menghilang dalam beberapa minggu. Namun, penghambatan klirens digoksin

ekstrarenal menetap, dan hasil interaksi rumit ini meningkat pada kondisi tetap

konsentrasi digoksin yang kurang dari 100%. Pasien yang mendapat kedua obat

harus dimonitor secara hari-hati. Namun, efek-efek farmakodinamik digoksin

tampaknya dikurangi oleh verapamil, sehingga pengaturan dosis mungkin tidak

diperlukan. Kolaps kardiovaskuler dan/ asistol mengikuti penggunaan verapamil

intravena pada pasien-pasien yang mendapat digoksin oral tunggal atau dalam

kombinasi dengan kuinidin, propanolol, atau disopiramid.

Interaksi digoksin dengan nifedipin meningkatkan konsentrasi digoksin

plasma hanya sekitar 15% dan kurang penting.

Diltiazem meningkatkan konsentrasi digoksin sebesar 20-50%.

Interaksi digoksin dengan nitrendipin dan bepridil juga telah dijelaskan.

Verapamil dan diltiazem, tapi tidak nifedipin, meningkatkan konsentrasi

digitoksin plasma kondisi tetap.

Penghambat kanal kalsium memiliki berbagai efek pengaturan digoksin.

Penghambat kanal kalsium dengan berbagai informasi yang ada antara lain

cinnarizine, diltiazem, felodipin, fendilin, gallpamil, isradipin, lidoflazin,

mibefradil, nikardipin, nifedipin, nitrendipin, tiapamil, dan verapamil.

Page 21: Calcium Channel Blockers - Copy

Diltiazem

Penelitian-penelitian mengenai efek-efek diltiazem pada farmakokinetik

digoksin telah mencapai berbagai hasil. Dalam satu penelitian, diltiazem

mengurangi klirens tubuh total beta-asetil-digoksin pada kondisi tetap pada 12

orang sehat, mungkin karena penurunan klirens renal maupun non-renal (SEDA-

10). Dalam beberapa penelitian, diltiazem 120-240 mg/hari meningkatkan

konsentrasi digoksin plasma kondisi tetap sebesar kira-kira 20-40% (SEDA-14),

meskipun pada beberapa penelitian lain tidak (SEDA-14), dan menurunkan

klirens tubuh total (total body clearance) digoksin, dengan perubahan-perubahan

baik klirens renal maupun no-renal (SEDA-11) meskipun penelitian-penelitian

lain tidak menemukan hal ini. Pada paling tidak satu kasus, toksisitas digoksin

dihubungkan dengan interaksi ini (SEDA-216). Pada delapan pasien gagal jantung

kronis yang mendapat digoksin 0.25 mg/hari, diltiazem 180 mg/hari

meningkatkan AUC dan konsentrasi rata-rata digoksin serum kondisi tetap

sebesar 50% dan menurunkan klirens totalnya.

Mibefradil

Pada 40 subyek sehat mibefradil 50 atau 100 mg/hari selama empat hari

tidak memiliki efek-efek signifikan terhadap farmakokinetik kondisi tetap

digoksin, selain sedikit peningkatan Cmax.

Tiapamil

Tiapamil membalik vasokonstriksi splanknik yang diinduksi digoksin pada

orang sehat, tetapi hal ini tidak berefek langsung pada hemodinamik sistemik.

Verapamil

Verapamil meningkatkan konsentrasi digoksin plasma pada kondisi tetap

dengan menghambat sekresi tubular aktif dan klirens non-renal digoksin. Hanya

ada sedikit bukti bahwa hal ini dapat mengakibatkan toksisitas digitalis.

Page 22: Calcium Channel Blockers - Copy

Verapamil membalik vasokonstriksi splanknik yang diinduksi oleh

digoksin pada orang sehat, tetapi hal ini tidak memiliki efek langsung terhadap

hemodinamik sistemik.

Siklosporin

Penghambat kanal kalsium diberikan pada pasien-pasien transplantasi

untuk efek protektifnya terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi siklosporin dan

mengoptimalkan imunosupresi siklosporin untuk mengurangi penolakan awal

graft ginjal. Nifedipin telah digunakan untuk mengobati hipertensi yang diinduksi

siklosporin, meskipun amlodipin mungkin sama efektifnya.

Akan tetapi, beberapa penghambat kanal kalsium memiliki interaksi-

interaksi farmakokinetik : diltiazem, verapamil, nikardipin, dan amlodipin

meningkatkan konsentrasi siklosporin, sedangkan nifedipin, felodipin, dan

isradipin tidak (SED-14, 604) (SEDA-21,210) (SEDA-21,212) (SEDA-22, 216).

Dua konfirmasi dari pengamatan-pengamatan ini telah dipublikasikan. Dalam

penelitian retrospektif 103 pasien transplantasi, verapamil dan diltiazem, tetapi

tidak untuk nifedipin atau isradipin, menyebabkan peningkatan konsentrasi

siklosporin plasma yang signifikan. Efek dari verapamil dan diltiazem pada

konsentrasi siklosporin tergantung pada dosis. Dalam suatu perbandingan

crossover antara verapamil, felodipin, dan isradipin pada 22 penerima

transplantasi ginjal, verapamil berinteraksi secara farmakokinetik dengan

siklosporin tetapi felodipin dan isradipin tidak.

Sembilan penerima transplantasi ginjal mengalami peningkatan

konsentrasi siklosporin di seluruh darah sebesar 24-341% setelah pemberian

nikardipin. Interaksi yang sama juga dilaporkan pada diltiazem dan verapamil.

Sejumlah besar data dikumpulkan mengenai efek-efek berbagai

penghambat kanal kalsium terhadap metabolisme siklosporin atau efek proteksi

renal yang mungkin. Diltiazem, nikardipin, atau verapamil menghambat

metabolisme verapamil dan hal ini telah diteliti sebagai kombinasi yang

bermanfaat potensial untuk efek-efek sparing siklosporin, khususnya untuk

diltiazem atau verapamil. Perubahan apapun pada formulasi penghambat kanal

Page 23: Calcium Channel Blockers - Copy

kalsium pada pasien-pasien yang sebelumnya stabil harus diperhatikan dengan

cermat karena perubahan yang tidak diduga pada konsentrasi siklosporin dapat

terjadi. Sebaliknya, nifedipin, isradipin, dan felodipin tidak secara signifikan

mempengaruhi farmakokinetik siklosporin (SED-13, 1129). Hasil-hasil yang

dicapai dengan amlodipin bertentangan; beberapa penelitian menunjukkan tidak

ada efek, sementara yang lain menunjukkan peningkatan sampai 40% pada

konsentrasi siklosporin darah (SEDA-19, 351) (SEDA-20, 345). Pemberian

tambahan penghambat kanal kalsium juga dianggap sebagai pilihan berharga

dalam pengobatan hipertensi yang diinduksi siklosporin, atau untuk mencegah

nefrotoksisitas siklosporin.

Terdapat hasil-hasil yang bertentangan dari penelitian-penelitian mengenai

peran proteksi penghambat kanal kalsium pada pasien-pasien yang menggunakan

siklosporin dalam hal tekanan darah dan pemeliharaan fungsi graft ginjal. Dalam

suatu penelitian multisenter, acak, plasebo-kontrol dengan 131 resipien de novo

allograft renal cadaver, lacidipin meningkatkan fungsi graft dari 1 tahun ke depan,

tetapi tidak memiliki efek pada laju penolakan akut, melalui konsentrasi

siklosporin darah, tekanan darah, jumlah obat-obatan antihipertensi, angka

hospitalisasi, atau angka kejadian-kejadian merugikan.

Kombinasi siklosporin dengan nifedipin menyebabkan peningkatan pada

hiperplasia gusi, dengan peningkatan prevalensi atau dan/atau keparahan (SED-

13,1127) baik pada anak-anak maupun dewasa. Sebaliknya, verapamil tidak

memiliki efek tambahan yang signifikan terhadap prevalensi atau keparahan

pertumbuhan gusi yang berlebihan yang diinduksi oleh siklosporin (SEDA-21,

385).

Simetidin

Antagonis reseptor histamine H2 simetidin meningkatkan konsentrasi

nifedipin plasma dan menunda eliminasinya dengan menghambat mono-oksidase

hepatik. Konsentrasi nifedipin plasma maksimal dan AUC dapat ditingkatkan

sebesar 80%, dan hal ini mengakibatkan peningkatan signifikan pada efek

antihipertensi dan antiangina nifedipin dan juga toksisitasnya.

Page 24: Calcium Channel Blockers - Copy

Simetidin juga meningkatkan konsentrasi plasma nitrendipin dan

nisoldipin.

Ranitidin, yang hanya sedikit menghambat sistem mono-oksidase

mikrosom, tidak mengubah konsentrasi dihidropiridin plasma ke tingkat yang

sama.

Kombinasi-kombinasi penghambat kanal kalsium

Ileus paralitik dihubungkan dengan pemakaian kombinasi dari diltiazem

dan nifedipin.

Seorang pria 62 tahun dengan nyeri dada menjalani kateterisasi jantung.

Diagnosisnya adalah angina vasospastik dan dia diberikan nifedipin 20 mg bd,

ketika anginanya menyerang terus-menerus dia juga diberikan diltiazem oral

100 mg bd. Setelah dua hari, meskipun anginanya terkontrol baik, distensi

abdomen dan vomitus terjadi, dan rontgen sinar X menunjukkan ileus

intestinal. Obat-obatan dihentikan dan ileus terselesaikan. Hal ini terulang

ketika pengobatan dimulai lagi dan perlahan-lahan sembuh lagi setelah

penghentian obat.

Gangguan tersebut diduga akibat peningkatan efek farmakodinamik yang

disebabkan oleh kombinasi dua penghambat kanal kalsium. Akan tetapi,

konsentrasi plasma nifedipin juga dilaporkan meningkat hampir tiga kali lipat

ketika dikombinasikan dengan diltiazem.

Kortikosteroid-glukokortikoid

Konsentrasi metilprednisolon meningkat dengan pemberian tambahan

diltiazem (2.6 kali lipat) dan mibefradil (3.8 kali lipat).

Dantrolene

Dantrolene berinteraksi dengan verapamil dan dengan diltiazem,

menyebabkan depresi miokard dan syok kardiogenik (SEDA-16, 199).

Kombinasi dantrolene dengan penghambat kanal kalsium, seperti

verapamil, dapat mengakibatkan depresi kardiovaskuler yang berat dan

hiperkalemia (SEDA-12,113), sehingga dibutuhkan perawatan intensif.

Page 25: Calcium Channel Blockers - Copy

Flukonazol

Flukonazol memperkuat efek penurunan tekanan darah nifedipin dengan

meningkatkan konsentrasi plasmanya pada seorang pasien 16 tahun dengan

feokromositoma maligna yang mendapat nifedipin jangka panjang untuk

hipertensi arterial yang diberikan flukonazol untuk septikemia Candida.

Jus jeruk bali

Kemampuan jeruk bali untuk meningkatkan konsentrasi plasma beberapa

obat secara tidak sengaja diketahui ketika jus jeruk bali digunakan sebagai agen

pengikat pada penelitian interaksi obat felodipin dan alkohol. Diamati bahwa

konsentrasi plasma felodipin jauh lebih tinggi ketika obat digunakan bersamaan

dengan jus jeruk bali daripada yang dilaporkan sebelumnya untuk dosis obat yang

diberikan. Pada penelitian-penelitian lain pemberian bersama-sama jus jeruk bali

dan felodipin meningkatkan AUC, menyebabkan peningkatan frekuensi jantung,

dan menurunkan tekanan darah diastolik, atau menyebabkan peningkatan tekanan

darah dan frekuensi jantung, sakit kepala, flushing, dan kepala yang terasa ringan.

Jeruk bali meningkatkan konsentrasi plasma nifedipin dan nisoldipin dengan

meningkatkan availabilitas sistemiknya; dengan nisoldipin atau nitrendipin terjadi

peningkatan frekuensi jantung.

Ketokonazol

Efek ketokonazol 200 mg terhadap farmakokinetik nisoldipin 5 mg telah

diteliti dalam uji acak, cross-over. Pengobatan sebelumnya dengan dan pemberian

bersamaan ketokonazol menghasilkan peningkatan AUC dan Cmax nisoldipin

sebesar 24 kali lipat dan 11 kali lipat. Peningkatan konsentrasi plasma metabolit

M9 yang diinduksi ketokonazol memiliki besar yang sama. Dengan demikian,

ketokonazol dan inhibitor-inhibitor CYP3A poten yang lain seharusnya tidak

digunakan bersama dengan nisoldipin.

Dalam suatu penelitian perfusi intestinal dari efek ketokonazol 40 g/ml

pada permeabilitas jejunum dan metabolisme lintasan pertama (R) dan (S)

verapamil 120 g/ml pada enam sukarelawan sehat, ketokonazol tidak mengubah

Page 26: Calcium Channel Blockers - Copy

permeabilitas isomer-isomer jejunum, yang menunjukkan bahwa ketokonazol

tidak mempunyai efek pada glikoprotein P yang memediasi efluks. Akan tetapi,

kecepatan absorbsi meningkat, yang menunjukkan inhibisi ketokonazol terhadap

metabolisme (R/S)-verapamil pada dinding usus oleh CYP3A4.

Litium

Klirens litium berkurang sekitar 30% akibat nifedipin.

Seorang pria 30 tahun membutuhkan penurunan dosis litium dari 1500

menjadi 900 mg/hari untuk menjaga konsentrasi litium serumnya sesuai

rentang target segera setelah dia mulai minum nifedipin 60 mg/hari.

Terdapat laporan-laporan tentang neurotoksisitas, bradikardi, dan

penurunan konsentrasi litium yang dihubungkan dengan verapamil.

Mibefradil

Dalam penelitian Monitoring Peristiwa Peresepan (Prescription-Event

Monitoring) dengan 3085 pasien, berumur rata-rata 65 tahun, satu pasien

mengalami pingsan dan bradikardia berat setelah mulai menggunakan

penghambat kanal kalsium dihidropiridin dalam 24 jam penghentian mibefradil.

Prazosin

Interaksi prazosin dengan nifedipin atau verapamil menyebabkan hipotensi

akut. Mekanismenya tampaknya sebagian adalah kinetik (availabilitas sistemik

prazosin meningkat sebesar 60%) dan sebagian adalah dinamik.

Sildenafil

Analisis retrospektif dari uji-uji klinis menunjukkan bahwa penggunaan

bersama-sama obat-obat antihipertensi tidak menyebabkan peningkatan kejadian-

kejadian merugikan pada pasien yang juga menggunakan sildenafil.

Berlawanan dengan gliseril trinitrat, pasien-pasien hipertensi yang

menggunakan amlodipin hanya mengalami sedikit penurunan tambahan tekanan

Page 27: Calcium Channel Blockers - Copy

darah ketika diuji dengan dosis tunggal sildenafil, dan beberapa mengalami sakit

kepala ringan hingga sedang.

Diltiazem dimetabolisme oleh CYP3A4 dan bertanggungjawab untuk

hipotensi yang diperpanjang yang tidak diantisipasi setelah pemberian gliseril

trinitrat sublingual pada pasien yang menjalani angiografi koroner 2 hari setelah

terakhir menggunakan sildenafil.

Simvastatin

Dalam suatu uji meta-analisis yang besar tentang simvastatin, insidensi

keseluruhan miopati adalah 0.025%; proporsi yang sama juga terjadi pada pasien

miositis yang menggunakan penghambat kanal kalsium seperti keseluruhan

proporsi, menunjukkan bahwa tidak ada interaksi yang penting antara dua

kelompok obat ini.

Akan tetapi, diltiazem berinteraksi dengan lovastatin meskipun tidak

dengan pravastatin (SEDA-24, 511), dan suatu interaksi juga diamati pada

simvastatin pada pria 75 tahun yang menderita kerusakan fungsi ginjal. Orang

tersebut menderita kelemahan dan nyeri otot yang ekstrim.

Takrolimus

Penggunaan diltiazem 90 mg/hari selama 3 hari menyebabkan peningkatan

empat kali lipat konsentrasi takrolimus pada seorang pasien berusia 68 tahun

dengan transplantasi hati.

Dalam suatu penelitian farmakokinetik non-acak, empat pasien yang

menggunakan takrolimus setelah transplantasi ginjal atau hati diberi diltiazem

dalam tujuh dosis bertingkat dari 0-180 mg dengan interval 2 minggu. Efek

sparing takrolimus rata-rata sama dengan efek sparing siklosporin yang

dilaporkan sebelumnya. Efek ini timbul pada dosis diltiazem yang lebih rendah

pada pasien-pasien transplantasi ginjal daripada pasien-pasien transplantasi hati.

Takrolimus dimetabolisme oleh CYP3A4 dan juga suatu substrat untuk

glikoprotein P, dan interaksi ini dapat terjadi dengan menghambat mekanisme-

mekanisme ini.

Page 28: Calcium Channel Blockers - Copy

Suatu penelitian retrospektif menunjukkan peningkatan fungsi ginjal yang

signifikan dan penurunan 38% dalam kebutuhan dosis takrolimus pada pasien-

pasien yang menggunakan nifedipin dan takrolimus dibandingkan pasien yang

tidak menggunakan nifedipin.

Teofilin

Toksisitas teofilin telah dilaporkan pada beberapa pasien, yang

kelihatannya stabil dengan teofilin, setelah pengenalan dengan verapamil atau

nifedipin.

Tubokurarin

Penghambat kanal kalsium, seperti verapamil dan nifedipin , dapat

memperkuat agen-agen penghambat neuromuskuler dan telah diberitahukan

bahwa pada penggunaan jangka panjang dapat berakumulasi pada otot dan

mempersulit pembalikan hambatan.