Buněčné imunodeficience a syndrom diGeorge

Anna Šedivá

Primární imunodeficience

BTCD4

plasm.b.

TCD8

vrozená imunita získaná imunitaobecná obrana

nepohyblivost řasinek

deficity baktericidních složek

deficity fagocytózy

deficity komplementu

deficity protilátkové

deficity buněčné a kombinované

Primární imunodeficience

vrozená imunita získaná imunitaobecná obrana

deficit MBLdeficit BPI

chronická granulomatóza -deficity gp91, p22, p47, p67 phox deficity C2, C4mutace C1inhibitoru

XLA – BTKCVID – ICOSHyper IgM – CD40L, AID,

UNGSCID – IL2RG, JAK3, RAG1,RAG2DiGeorge - del22q11

TCR

CD3 ZAP-70

cytokine receptor

JAK-3

WASP

p56lckCD4

CD154CD40LSLAM

NFAT

BCR

BLNK

BTK

CIITA

HLA I.

TAP1,2

HLA II.

SLAM

gp91

p 47,67,22

SCID fenotyp a genotyp

T-B+NK-SCID def. γ řetězce JAK -3 def.

T-B- SCID RAG 1,2 def. Artemis def. ADA def. Omennův syndrom

T-B+NK+

CD45 def. IL-7Rα def.

TCR

CD3

ZAP-70cytokine receptor

JAK-3

WASP

p56lckCD4

CD154CD40L

SLAM

NFAT

IL7R

RAG1,2

(maternofetální engraftment a chimérismus)

T-/B+ SCIDγc deficiency, JAK3 deficiency, interleukin 7 receptor chain α deficiency, CD45 deficiency, CD3δ/CD3ε deficiency. T-/B- SCIDRAG 1/2 deficiency, Omenn syndrome adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiencyDNA ligase type IV deficiency, Artemis deficiencyCD40 ligand deficiency, CD40 deficiency MHC class II deficiency CD3γ deficiency, CD8 deficiency, ZAP-70 deficiency TAP-1/2 deficiency Reticular dysgenesis

Buněčné a kombinované deficience

Těžký kombinovaný imunodeficit SCID

15-20% všech prim. imunodeficitů incidence asi 1 na 50 000 a 100 000 porodů

X vázaná forma

RA - úmrtí chlapců

AR vázané formy -příbuzenské sňatky

Infekce

SCID

Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem buněčného imunodeficitu

Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v T lymfocytu

TCR

CD3

ZAP-70cytokine receptor

JAK-3

WASP

CD4

CD154CD40L

SLAM

NFAT

1967 Dr.Angelo diGeorge publikoval první popisy dětí, které sdílely vrozené srdeční malformace, hypoparathyreózu, aplasii thymu a další fenotypické znaky.

Syndrom diGeorge je vzácné onemocnění s výskytem 1 na 4,000 narození.

Syndrom diGeorge

Microdelece 22q11

Delece je u většiny pacientů lokalizována na 22 chromozomu v oblasti 22q11.2.

del22q11 je typicky dlouhá přes 3 miliony bazí a zahrnuje přibližně 25 genů

Delece vzniká pouze na jednom z chromozomů 22, další chromozom je normální.

.

Klinické příznaky del22q11 syndromu

vrozené srdeční vadyhypokalcémieopakované respirační infekcekraniofaciální abnormality poruchy chování a psychické/psychiatrické

problémy

Immunodeficience u syndromu diGeorge

Immunodeficience závisí na stupni poruchy struktury a funkce thymu kompletní a parciální syndrom diGeorge

Hypo/aplasia nebo problém migrce?

Embryopatie

The pharyngeal endoderm 'outpouches' in the direction of the ectoderm, forming a series of pharyngeal pouches (arrowheads) that contain the endocrine tissues of the pharyngeal glands (thymus, thyroid and parathyroid). Between the ectoderm and endoderm lies a core of ectomesenchymal neural crest (red), which forms skeletal and connective tissue, and mesodermal cells (yellow), which form the pharyngeal musculature and the endothelial cells that surround the arch arteries.

del22q11

The common 3 Mb typically deleted region (85% of del22q11 patients)

the 1.5-Mb deletion (8% of patients)

a–f Individual patients with unusual deletions

Nature Reviews Genetics 2; 858-868 (2001)CHROMOSOMAL MICRODELETIONS: DISSECTING DEL22Q11 SYNDROME

Immunodeficiency associated with diGeorge syndrome

1. Immunodeficiency associated with del22q11.2Male or female patient with reduced number of CD3+Tcells (less than 1500/mm3) in the first 3 years of life and two of the three following characteristics:• Conotruncal cardiac defect (exceptionally other cardiac defects)• Laboratory and/or clinical signs of hypoparathyreosis• Deletion of chromosome 22q11.2

2. Immunodeficiency associated with DiGeorge syndrome del22q11.2 neg.No criteria available due to extremely large variation in phenotype.

3. Complete syndrome DiGeorge    Athymia documented as fewer than 50 recent thymic emigrants

(CD3+CD45RA+CD62L+cells/cubic mm) and/or TRECs <100/100 000 T cells     hypoparthyreosis      heart defects supported by phenotypic features associated with DiGeorge syndrome

Draft for ESID criteria

T lymfocyty u syndromu diGeorge

CD3 diGeorge

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1 year 3 years 4-5 years

%

30 patientů

IgG

IgG diGeorge

0

5

10

15

20

25

1 year 3 years 4-5 years

g/l

30 pacientů. Normální odpověď na specifické antigeny. Dvě vážné postvakcinační reakce.

Buněčné imunodeficience

většinou závažné poruchy imunity

transplantace hematopoetických buněk/genová terapie

nové deficience v oblasti vrozené imunity

vyšetření i léčba ve specializovaných centrech

Imunodeficienceasociované se zvýšeným IgE

patogeneze – různá podle jednotlivých nosologických jednotek

Hyper IgE syndrom

Omennův syndrom

Wiskott Aldrich syndromCGD

SCIDHyper IgE syndromOmennův syndromWiskott Aldrich syndrom

laboratoř -vysoké IgE nalézané u primární ID

klinika -projevy „atopie“ u primární ID

Hyper IgE syndrom

sporadický a AD: multiorgánové postižení s abnormalitami měkkých tkání, kosterního systémuAR-HIES: virové infekce, neurologické komplikace, chybí postižení kostry a zubů, nemusí být plicní cysty Etiologie: regulační porucha na úrovni T lymfocytů, abnormality chemokinů,?

opakované stafylokokové abscesy, opakované ataky pneumonie s tvorbou cyst, vysoké hladiny IgE >2000 IU/ml

Terapie: prevence a léčení infekcí, antibiotická a antimykotická terapie, léčba ekzému, drenáž abscesů, antistafylokoková profylaxe, interferony, substituce imunoglobulinůIndividuální přístup

Hyper IgE syndrom Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama

Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature, Aug 2007

Holland SM, Deleo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, rodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B.

STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. NEJM Sep 2007

Úloha IL-1F cytokinů v polarizaci Th lymfocytů

ZÍSKANÁ IMUNITA

Omennův syndrom

Infiltrace tkání a orgánů oligoklonálními T lymfocyty hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, erytém, alopecie, eosinofilie, zvýšené IgE

Terapie: HSCT s vysokým rizikem

PID s oligoklonální expanzí T lymfocytů na podkladě mutací v RAG (recombinase activating gene) nebo Artemis

porucha regulačních mechanismů

Wiskott Aldrich syndrom

Na X-vázaná imundeficience s trombocytopenií, ekzémem a různým stupněm postižení protilátkové a buněčné imunity

Mutace ve WAS proteinuWASP je hlavně exprimován v hematopoetických buňkách a reguluje reorganizaci cytoskeletu buňky v odpovědi na různé podněty včetně signalizace přes TCR. WASP je také lokalizován v imunologické synapsi mezi T lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami, NK buňkami a cílovými buňkami.

Terapie:HSCT, genová terapie?

porucha regulačních mechanismů

Chronická granulomatóza Primární imunodeficience způsobená defekty v systému NADPH oxidázy.

fagocyt

NADPH oxidáza

X – vázaná forma

gp91-phox

Autozomálně recesivní forma

p47-phox, p67-phox, p22-phox

Zvýšené IgE - ?

Nethertonův syndrom Trichorrhexis Invaginata

Vzácné AR onemocnění, postižení kůže s dominancí ichtyózy, typické postižení vlasů – bamboo hair, atopie, potravinové alergie. Mutace 5q32 – SPINK5 (serine protease inhibitor, Kazal type-5)LEKTI – inhibitor serinových proteáz

Buněčné imunodeficience

rychlá diagnóza – klinika a základní vyšetření

základní zajištění

rychlé konsilium s imunodeficitním centrem

10 varovných znaků imunodeficitů

Děkujeme všem našim pacientům!