590 K a u f m a n n und Arends Ar&iv der Phdrmazle

heraus, daR der Korper nahezu die gleiche Wirksamkeit aufweist wie die am starksten wirksame Substanz, das Di-(p-oxyphenyl)-(pyridyl-2)-methan.

Damit ergibt sich, daB sich aus einigen der urspriinglichen ,,Diphenoherbin- dungen" Abbauprodukte gewinnen lassen, welche eine erhebliche Wirkungssteige- rung gegeniiber der Ausgangsdiphenolverbindung aufweisen.

Es liegt nun sehr nahe, den EinfluB der verschiedenen Radikale auf die Festig- keit der chemischen Bindung, besonders dem zentralen Methankohlenstoff gegen- uber, fur die leichter oder schwerer bedingte Spaltbarkeit dieser ,,Diphenoher- bindungen" in irgendeiner Form verantwortlich zu machen. Mit dieser Betrach- tungsweise la& sich auch leichter das unterschiedliche Verhalten der nahe ver- wandten ,,Diphenolverbindungen" erklaren, welche ja chemisch ganz verschiedenen Klassen angehoren (s. Tab. S 584).

Das isolierte Spaltprodukt des Di-(p-dimethoxyphenyl)-(pyridyl-2)-methans, das 4,4'-Dimethoxybenzhydrol, gibt einen Hinweis, wie sich die Abspaltbarkeit und der Wirkungsmechanismus auch im Organismus vollziehen konnte. Die anderen chemisch moglichen Verbindungen bei der Abspaltung der ,,Diphenolgruppe", wie das 4,4'-Dioxybenzophenon bzw. dessen Ather, haben sich als laxativ wirkungs- 10s erwiesen. Das 4,4'-Dioxybenzhydrol la& sich wegen seiner Instabilitat nicht herstellen und pharmakologisch testen. Trotz dieser Instabilitat kann diese Ver- bindung wahrend ihres Abbaus im Organismus die beobachtbare Wirkung ent- falten. Das Benzhydrol selbst zeigt pharmakologisch keine Wirkung.

Es braucht auch nicht zu verwundern und als Sonderfall zu gelten, daW das 4,4'-Dimethoxybenzhydrol als Ather laxativ wirksam ist. Es ist vom Dimethoxp- phenolphtbalein. im besonderen aber durch eingehende Untersuchungen von R. Silberschrni~lt~~) uber das Danisylindolinon bekannt, daB diese Ather wirksam sind, ja sogar eine gewisse protrahierte Wirkung zu entfalten vermogen, da ihr Abbau sich im Organismus gegeniiber den nicht veratherten ,,Diphenolverbin- dungen" verzogert .

13) Vgl. 3).

1355. H. P. Kaufmann und W. Arends

Zur Bromometrie arzneilich wichtiger Verbindungen*) Aus dem Institut fur Pharmazie und chemische Technologie der Universitat Munster/W.

(Eingegangen am 23. Oktober 1954)

I m Rahmen der Untersuchungen des einen von uns iiber die Keto-Enol-Des- motropiel) wurde gefunden, daR es Enole gibt, die unter den Bedingungen der Bromtitration nach K . H . Meyer das Halogen nicht addieren2). War somit be- wiesen, daR diese Methode nicht von allgemeiner Giiltigkeit ist, so gestattete andererseits das unterschiedliche Verhalten der Enole gegeniiber Brom die quanti-

*) Herrn Prof. K. W. Rosenmund zum 70. Geburtstag gewidmet. H. P. Kaufmunn und Mitsrbeiter, Ber. dtsch. chem. Ges. 55, 232, 2255 (1922); 50, 2521

(1923); 57, 934 (1924); 58, 216 (1925). 2, Liebigs Ann. Chem. 429, 297 (1922).

Bd. 287.159 1954, Nr, 9/10 Zur Bromometrie arzneilich wichtiger Verbindungen 591

tative Analyse von Mischungen derselben und die Aufklarung komplizierter Losungsgleichgewichte, wie z. B. die des Diacetbernsteinsaureesters2). Die hier ge- wormenen Erfahrungen regten zum Studium anderer ungesattigter Verbindungen an und fiihrten insbesondere durch die selektive und partielle Halogen-Addition an ungesattigte Fettsauren bzw. deren Glyzeride - auch unter Hinzuziehung des , ,Pseudohalogens" Rhodan - zu Ergebnissen, die den Anfang der systematischen Fettanalyse bedeuteten3). An dieser Stelle sei nur auf die bromometr ische Be- s t immung der J o d z a h l verwiesen, durchgefiihrt mit einer Losung von Brom in Methylalkohol, der mit Natriumbromid gesattigt ist4). In dem hier vorliegenden Natriumpolybromid ist die Aktivitat des Broms so weitgehend geschwacht, da13 der Alkohol nicht angegriffen wird und Substitutionsreaktionen gegeniiber Fett- sauren und Fetten vermieden werden, wahrend sie andererseits ausreicht, isolierte Doppelbindungen mit geniigender Geschwindigkeit abzusattigen. Diese Jodzahl- Methode hat sich seit 30 Jahren bewahrt. Nach umfassender Priifung in den ein- schlagigen Industrie-Laboratorien wurde sie (neben der H a n u s -Methode) als deutsche Einheitsmethode anerkannt5). Infolge ihrer Einfachheit und Billigkeit, der bequemen Pipettierung der Losung und der Zuverlassigkeit der Ergebnisse kann sie auch als Arzneibuch-Methode empfohlen werden.

Bei der Bedeutung der titrimetrischen Bestimmung mehrfacher Bindungen, von dem einen von uns als ,,Enometrie" bezeichnet, wurden die neuen ,,enornetrisehen" Methoden auch auf ungesattigte Kohlenwasserstoffe (Mineralole6)), dann auf a ther i sche ole') angewandt. Im Zusammenhang mit den Arbeiten zur Neuauf- lage des Arzneibuchs erschien es zweckmaBig, die Bromometr ie a ther i scher Ole wieder aufzunehmen und auch andere arzneilich wichtige Stoffe mit der methylalkoholischen Bromlosung in einfacher, den Verhaltnissen des Apotheken- Caboratoriums angepafiter Weise zu analysieren.

Atherische ole Gibt es bereits auf dem Fettgebiet zahlreiche Palle, in denen die iiblichen Jod-

zahl-Methoden nicht anwendbar sind (Konjuensauren, Oxosauren usw.), so ist nicht zu erwarten, da13 eine halogenometrische Methode die strukturell so unter- schiedlichen ungesiittigten Bestandteile atherischer ole unter gleichen Bedingungen quantitativ und ohne storende Nebenreaktionen erfal3t. Deshalb wurden in den fruheren Veroffentlichungen bereits Angaben uber Bestandteile atherischer ole ge- macht, die sich richtig und solche, die sich nicht mit Hilfe der methylalkoholischen

s, H. P. Kaufmann und Mitarbeiter, Arch. Pharmoz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 33, 139 (1923); Ber. dtsch. chem. Ges. 56, 2514 (1923); 57, 925 (1924); Z. Unters. Lebensmittel51, 15 (1926), Angew. Chem. 41, 19, 1046 (1928); 42, 20, 73 (1929); Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. phar- maz. Ges. 267, 229 (1929); Ber. dtsch. chem. Ges. 62, 392 (1929).

4, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 263, 32 (1926); 2. Unters. Lebensmittel51, 17 (1925).

5, Einheitliche Untersuchungsmethoden fur die Fett- und Wachs-Industrie, Wissenschaft- liche \ erlagsgesellschaft m. b. H., Stuttgart 1930.

Deutsche Einheitsmethoden zur Untersuchung von Fetten, Fettprodukten und verwandten Stoffen (im gleichen \ erlag 1950).

6 ) H. P. Kaufmann und H. Grosse-Oetringhaus, Ber. dtsch. chem. Ges. 70, 915 (1937); 81 u. Kohle 14, 199 (1938).

Archiv der 592 K a u f m a n n und Arends Pharn.azie

NaBr . Br,-Losung bestimmen lassen. Es iiberraschte deshalb nicht, daB die Methode in manchen Fallen versagt'). Als Kriterium fur die Aufstellung einer Kennzahl wurde der Haltepunkt der Bromaddition betrachtet. ?Var dieser nicht zu beobachten, so wurden storende Nebenreaktionen angenommen. Vielleicht er- scheint es aber zweckmaBig, zur Priifung von Substitutionsvorgangen auch den gebildeten Halogenwasserstoff zu bestimmen, analog der auf dem Fettgebiet iiblichen Methode von Mc. Ilhiney. Auf alle Falle ist die Anstellung eines Blind- versuches angebracht.

K . W . Rosenmund und H . H . Grandjeans) haben vor kurzem die bromometrische Bestimmung atherischer Ole unter Verwendung von Pyridinmethylbromid-dibromid vorgeschlagen. Wir halten die Herstellung dieses Reagenses fur etwas urnstand- lich. Auch ist seine Bewahrung zunachst nur bei Reinsubstanzen dargetan worden. Es versagte bei Citral, Terpineol suprbme, Citronellal, Terpenylazetat suprgme, Safrol und Isosafrol.

a) R e i n s u b s t a n z e n Untersucht wurden: Anethol, Citral, Citronellol, Geraniol,Geranylazetat, Linalyl-

azetat, Thymol, Zimtal2diy-d, Zimtaliohoi, Eugenol, Terpinol, Citronellal und Carvon.

Die Herstellung der Bromlosung und die Arbeitsmethode nach 13. P. Kaufmann seien nochmals kurz angefiihrt. a) H e r s t e l l u n g der Losung :

In 100 Teilen absolutem Methanol (iiber Branntkalk destilliert oder reine Markenware) werden 12-15 Teile NaBr, das bei 130 getrocknct wurde, gelost. ZweckmaDig halt man sich in einer Flasche Methylalkohol iiber Natriumbromid vorratig. Zu 1 Liter der ge- sattigten Losung laDt man 5,2 ml Brom (cur Analyse) aus einer Mikrohiirette zufliel3en. b) T i t r a t i o n :

Etwa 0,l g der zu untersuchenden Substanz werden genau gewogen und in einem Jodzahl-Kolben mit 20 ml n/lO-Bromlosung versetzt. Man liidt im Dunkeln stehen, fugt danach 10 ml lO%ige KJ-Losung zu, schiittelt durch und titriert mit n/lO-Na,S,O,- Losung auf schwache Gelbfarbung. Nach Zusatz von 100 ml Wasser und 1 ml Starke- losung wird zu Ende titriert.

Verhrauch : a ml n/lO-Na,S,O,-Losung. Gleichzeitig mu13 ein Blindversuch unter genau den gleichen Bedingungen durchgefuhrt werden. Verbrauch: b ml n/10-Na,S20,-L6sung. Die Jodzahl errechnet sich dann nach folgender Formel:

(b - a) . 1,2692. F S ~ ~ B ~ O , Einwaage in g

JZ =

Leider ist es bei den in Frage stehenden Stoffen nicht wie bei den Fetten mog- lich, eine gleiche Dauer der Einwirkung der Bromlosung anzugeben. Bei nach- stehenden Versuchen schwankte sie zwischen 2 und 12 Std.

Wie aus den Abbildungen 1, 2 und 3 hervorgeht, verlauft die Addition mit ver- schiedener Geschwindigkeit, am langsamsten bei Geranylazetat . Als Versuchs- dauer werden fur die meisten Substanzen 6 Std. benotigt, bei Citral und Geranyl-

7, H . P. Kaufmann und H . Barich, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 267, 1, 240

*) Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 286, 531 (1953). (1929).

Ba. 287.159 1954, Nr, 9/10 Zur Bromometrie arzneilich wichtiger Verbindungen 593

zoo

750

azetat sind 12 Xtd. erforderlich, bei Carvon und Citronella1 genugen bereits 2 Xtd. Wahrend in allen anderen Fallen die reinen Ausgangsstoffe direkt untersucht wurden, wurde bei Eugenol eine Vorbehandlung mit Essigsaureanhydrid und Pyridin, in Anlehnung an die Angaben von K . W . Rosenrnund und H . H . Grandjean, vorgenommen :

Vorbehandlung beiEugenol: Etwa 0,l g Eugenol,genaugewogen,wurdenineinem Jodzahl-Kolben mit 3 ml einer Losung gleicher Teile Essigsiiureanhydrid und Pyridin ver- setzt und 1 Std. unter ofterem Umschiitteln stehen gelassen. AnschlieSend wurden etwa 0,5 g kristallisierte Borsiiure und 15 Min. spiiter 20 ml n/l0-Bromlosung zugegeben. Man lie13 6 Std. stehen und titrierte dann in iiblicher Weise.

Abb. 1-3 : Verlauf der bromometrischen Titration von Reinsubstanzen aus a t her is chen Olen .

I ,792 I Y - --- 789.2

--- - 1 ------

==.777,3 557 762.5 .- -------_ ---.- -------

35G

770

I

fheorpf JZZ

JZZ

- 7 - - 764.6 - - -754.5 y

730

Die gefundenen und errechneten Jodzahlen dieser und einiger anderer Stoffe gehen aus der nachstehenden Zusammenstellung hervor :

Anethol 171 (171,3), Citral 329 (336,6), Citronellol 162 (162,5), Geraniol 328 (329,3), Geranylazetat 258 (258,7), Linalylazetat 262 (258,7), Thymol 337 (338,2),

-

Archiv der Kaufmann und Arends Pharmazie 594

Zimtaldehyd 189 (192,1), Zimtalkohol 184 (189,2), Eugenol 154 (154,5), Terpineol 165 (164,6), Citronella1 165 (164,6) und Carvon 338 (388,l).

0 2 4 6 Zeit /n Std-

Abb. 3. Carvon

b) Atherische Ole Die mit Reinsubstanzen erzielten Ergebnisse wurden seinerzeit auf einige

atherisehe Ole iibertragen, und zwar auf Oleum Anisi, Carvi, Cinnamoni, Foeni- euli, Juniperi und Lavandulae. Untersucht wurden Handelspraparate versehie- dener Herkunft. Bei einer Einwirkungsdauer von 2 Std. ergaben sich folgende Werte:

Oleum Anisi A B C

O h m Carvi A B C

Oleum Cinnamomi 4 B C

Oleum Foeniculi A B C

Oleum Juniperi A B C

Oleum Lavandulae A B C

Jodzahl

186,4 177,4 151,O 309,O 361,5 354,5 203,6 191,8 185,2 171,l 160,7 141,l 364,4 352,4 348,O 255,4 264,2 241,8

Dichte bei 20'

1,5535 1,5540 1,5220 1,4878 1,4868 1,4871 1,5890 1,5850 1,6170 1,5322 1,5322 1,5355 1,4825 1,4765 1,4730 1,4630 1,4630 1,4638

Die Anwendung der methylalkoholischen NaBr Br2-Losung auf atherische ole bedarf einer weiteren Bearbeitung.

Sulfonamide Obwohl die arzneiliche Anwendung der Sulfonamide aus bekannten Grunden

eine Einschrankung erfahren hat, werden sie nach wie vor im Arzneischatz eine Rolle spielen, so daB ihre analytische Bestimmung von Interesse ist.

595 Bd. 287.159 1954. Nr. 9/10 Zur Bromometrie arzneilich wichtiger Verbindungen

Uber die quantitative Analyse der Sulfonamide berichten H . Wojahng), E . Schu- Zeklo) sowie St. Nielsen und C. G. Wolffbrandtll), die nach der Bromid-Bromat- Methode in wal3rigem Medium arbeiten. Die Ergebnisse sind nur bei kurzen Ein- wirkungszeiten gut, bei langerem Stehen werden sie unzuverlassig und fiihren vor allem beim Sulfathiazol (Eleudron, Cibazol) und Sulfapyridin (Eubasinum) nicht zu jederzeit reproduzierbaren Werten.

Die Bestimmung mit methylalkoholischer Bromlosung ergab bei Sulfapyridin, Prontalbin, Globucid und Albucid einen Verbrauch von 4 Aquivalenten Brom je Mol Sulfonamid durch Substitution der beiden zur Aminogruppe benachbarten Wasserstoffatome unter Bildung der bekannten Dibromverbindungen :

R H Br H H,N- - -~ -SO, NHR + 4Br =Y H,N-

A1 chiv der Kaufmann und A r e n d s Pharmazie

_______.-- ~ 596

Tabelle I I

1 Einwaage

I mg

Globucid

Albucid

Sulfapyridin

Sulfathiazol

Prontalbin

88,2 90,5 96,2 93,9

121,9 100,5 118,2 83,4

120,o 101,6 100,4 101,2 90,4 88,6

112,3 90,s 99,0

114,2 91,4

108,l 112,3 70,2 76,9 90,9 80,5

113,O 110,5 96,O 73,O

101,6 79,3

102,2 120,o 99,7

108,O 94,3 89,4

105,5 92,3

111,7 110,7 69,8 79,4 86,7 84,l 89,5

107,9 122,o 85,3

I erbrauch 1 n-Na,S20

ril l

12,62 12,29 13,46 13,17 17,04 14,05 16,50 11,64 16,78 14,15 18,66 18,77 17,Ol 16,63 21,lO 16,94 18,50 21,36 14,75 17,36 18,05 11,27 12 40 14,58 12.93 18,09 17,74 15,38 17,30 24,02 18,62 23,76 28,02 23,32 25,61 22,06 21,09 24,85 21,37 25,92 25,67 16,21 18,42 20,33 19,41 20,90 24,93 28,24 19,93

_ . ~ _ _

87,5 90,o 96,O 93,7

121,6 100,o 117,4 83,O

119,5 101,o 99,8

100,5 91,l 89,l

112,s 90,7 99,0

114,2 92,O

108,2 112,2 70,3 77,3 90,s 80,7

112,s 110,6 95,9 73,5

102,8 79,3

101,3 119,5 99,2

108,s 93,s 89,7

105,6 92,05

111,5 110,5

70,O 79,4 86,5 83,8 89,9

107,5 1213 85,9

Fehler

O!,

- 0,85 - 0,6 - 0,2 ~ 0,2

- 0,5 0,25

0,7 0,5

-~ 0,4 - 0,6

0,6

-t 0,7 0,5

- 0,4 - -0,l 1 0

0

+ 091 - -0,l + O J - 0,5 - 0,l -c 0,2 -- 0,2 -t 091 - 0,l

A0,4 + o - 0,9

~ 0,4 - 0,5 C 0,7 - 0,5

A0,3 -t 0 9 1 - 0,3 ~ 0,2 - 0,2

- 0 ~ 0,2 - 0,3 r 0,4 - 0,4

0,7

0,7

+ 0,7

, 0,3

0,2 I 0,6

Mittlerer Fehler

o/ / O

- 0,48

- 0,03

- 0,Ol

- 0,05

597 Bd. 287.159 1954, Nr, 9/10 Zur Bromometrie arzneilich wichtiger Verbindungen

1 s80

60

Globucid: Etwa 0,l g Glubocid werden genau gewogen und in 20 ml absolutem Methanol heiD gelost. Nach dem Abkuhlen gibt man 20 ml n/lO-Bromlosung zu und la& 5-10 Min. im Dunkeln stehen. Nach Zusatz von KJ-Losung wird wie oben titriert.

1 ml n/10-Na,S,03-Li5sung entspricht 7,109 mg Globucid. Albucid: Etwa 0,l g Albucid werden genau gewogen und in 25 mlabsolutem Methanol

kalt gelost, dann fugt man 25 ml n/l0-Bromlosung hinzu und liiBt 80-90 Min. im Dunkeln stehen. Nach Zusatz von KJ-Losung wird wie oben angegeben titriert.

1 ml n/lO-Na,S,O,-Losung entspricht 5,355 mg Albucid.

Die bei verschiedenen Einwaagen erhaltenen Werte sind aus Tabelle 1 ersichtlich.

fiber den zeitlichen Ablauf der Bromierung geben die Kurven der Abb. 4 Aus- kunf t .

,4

m 5 Iblfk --

Sie zeigen, da13 bei Prontalbin und Globucid der theoretische Wert bereits nach 5 Min. erreicht wird. Bei Sulfapyridin und Bulfathiazol sind 30 Min. und bei Albu- cid 90 Min. Einwirkungszeit erforderlich. Eine langere Dauer der Bromeinwirkung verandert a d e r bei Sulfapyridin den Endwert nicht. Bei letzterem wurde ein sehr geringer weiterer Anstieg festgestellt, der aber - wie die Beleganalysen zeigen - fur die praktische Durchfiihrung der Analyse ohne Bedeutung ist.

Purin-Derivate Die bisher ubliche maljanalytische Bestimmung von Coffein und Theophyllin

erfolgt meist jodometrisch nach der Methode von G. Wallrahe12), zu der H . Wolff und F. Bister13) einen Korrekturwert veroffentlichten. Auch hier erwies sich unsere methanolische Bromlosung als geeignet. Um eine Reaktion zu erzielen, war jedoch ein Wasserzusatz erforderlich. Das Verhaltnis Wasser/Methanol bestimmt die Bro- mierungszeit. Zwar wirkt Brom bei Gegenwart von Wasser auch auf Methanol ein, doch erwies sich dieser Umstand als praktisch wenig storend. Einmal handelt es sich urn eine geringe Bromkonzentration, zum andern um beschrankte Zeiten, und schlieljlich wirkt sich dieser Pehler auch im Blindversuch aus. Coffein verbrauchte 4 Aquivalente Brom, wahrend Theophyllin unter den angegebenen Bedingungen nur 2 Aquivalente aufnahm. Die Ergebnisse sind aus folgendes Tabelle ersichtlich:

12) Apotheker-Ztg. 46, 341 (1931). 13) Z. analyt. Chem. 137, 324 (1953).

598 Kaufmann und Arends Archiv der Pharmazie

Gffein

Theophyllin

Einwaage

mg

96,7 98,7 76,2

107,9 90,6 93,O 91,7 81,6 79,7

103,l 99,6

104,9 86,3 85,7

114,4 128,l 123,O 144,9 99,4 87,2

Verbrauch I l,1 n-Na,S,O,I Gciunden

m l I mg

19,90 20,20 15,96 22,16 18,73 19,25 18,99 16,98 16,55 21,09 11,08 11,57 9,57 9,49

12,66 14,25 13,71 16,Ol 11,07 9,75

96,5 97,9 77,O

107,5 90,8 93,2 91,9 82,3 80,2

102,2 99,9

104,2 86,2 85,5

114.1 128,4 123,5 144,l 99,8 87,8

Den zeitlichen Ablauf der Reaktion zeigt die Abb. 5.

~

Fehler

%

- 0,l - 0,s t 190 - 0,4 + 0,2 + 0,2 + 092 + 099 + 0,6 - 0,9 + 0 3 - 0,7 -- 0,l - 0,2 - 0,3 + 0,2 + 0 4 - 0,6 + 0 4 -+ 0,7

Mittlerer Fchler

%

Coffein erreicht den theoretischen Wert nach 3 Std., Theophyllin schon nach 80 Min. Beim Theophyllin steigt der Endwert im Laufe der Zeit an. Dieser An- 8 tkg ist aber so gering, da13 fur die Ausfuhrung der Analyse eine geniigend groDe Zeitspanne vorhanden ist.

Coffein: Etwa 0,l g Coffein (iiber Nacht bei 80 getrocknet) werden genau gewogen, in 100 ml Wasser heil3 gelost. Nach dem Abkiihlen versetzt man mit 25 ml n/lO-Brom- I8sung und 1al3t 3-4 Std. im Dunkeln stehen. Auf Zusatz von KJ-Losung wird ohne weiteren Wasserzusatz mit n/lO-Na,S,O,-Losung gegen Stllrke titriert.

1 ml n/lO-Na,S,O,-Losung entspricht 4,855 mg Coffein. Theophyl l in : Etwa 0,l g Theophyllin (1 Std. bei 1200 getrocknet) werden genau ge-

wogen und in 15 ml Wasser heiD gelost. Nach dem Abkiihlen fiigt man 10 ml n/l0-Brom- losung zu und 1aBt 80-90 Min. im Dunkeln stehen. Nach Zusatz von KJ-Losung wird wie beim Coffein angegeben titriert.

1 ml n/lO-Na,S,O,-Losung entspricht 9,008 mg Theophyllin.

Bd. 28?.'59 1951. Yr, 9'10 Zur Biomometrie arzneilich wichtiqer Verbindungen 599

f O + 0 J + 091 - 0,3 - 0,l - 0,4

+ 072 - 0,l - 0,2 + 091

+ 0,3

Antip yrin Zur quantitativen Bestimmung des Antipyrins ist unsere Bromlosung ebenfalls

geeignet. Die zur Umsetzung erforderliche Zeit ist bei Brom in absolutem Methanol mesentlich geringer als bei Verwendung der gebrauchlichen wa8rigen Jodlosung. Die Rucktitration kann bereits nach 1 Min. erfolgen.

CH, - C = CH + Br, CH, .N CO C H , . N CO

CH, . C = CBr + HBr I -*

'N' 'x'

C6H5 ( " J 6

Der bei der obigen Umsetzung entstehende Bromwasserstoff mu6 vor der Ruck- titration mit Natriumazetat gepuffcrt werden, damit ein zuverlassiger Endwert erreicht wird.

Vorschrift: Etmi 0,l g Antipyrin 75erden genau gewogen und in 10 ml absolutem Methanol gelost. Man gibt 20 ml n/l0-Bromlosung hinzu und kann nach 1 Min. auf Zu- satz von KJ-Losung und etwa 1 g Na-Azetat mit n/lO-Na,S,O,-L&ung gegen Starke titrieren.

1 ml n/lO-Na,S,O,-Losung entspricht 9,41 mg Antipyrin.

1

'

Antipyrin 125,9 88,2 75,6

108,4 123,2 97,o 95,l 83,6 87,2

116,4 179,O

13,39 9,39 8,00

11,49 13,lO 10,26 10,15 8,90 9,25

12,34 19,03

G efunden

mg

125,9 88,3 75,7

108,l 123,l 96,6 95,4 83,s 87,l

116,l 179,2

Febler 7 Mittlerer Fehler % - O,03

Besonders geeignet ist diese Methode zur Bestimmung des Antipyrins bei Gegen- wart von Coffein oder anderen Purinderivaten, da in wasserfreiem Medium nur das Antipyrin reagiert , Die Analyse liefert daher sicherere Ergebnisse als das im Erg.B. 6 fur Migrainin beschriebene Verfahren.

p- Amino-benzoesaure-ester Die bereits im n-afirigen Afediuml4. 15* 16) und in Eisessigl') mit Brom quanti-

tativ bestimmten Ester der p-Amino-benzoesaure lassen sich, wie die Beispiele

14) J . FiFijaZLow uild -11. Jampolska, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 270,203 (1932) 15) H . Tl'ojahn, Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 84, 253 (1943). 16) Siehe auch A . TP'ahnkmiiZZe? Pharinazie 4, 5.10 (1949). 17) 0. Tomijek uiid J . Z y b , Casopis &sBC.ho LC1rirnict.i.a. Ykdecka pFiloha 62, 49 (1940).

Ref. Chem. Zbl. 1950, I, 2002. Archiv 28J./.;9, Eeft 9/10 43

600

---0,5 - 0,3 -- 0,4 -- 0,4 - 0,4 - 0,6 - ~ - (r,2 ' U

0,56 - 0,s

A n u f m a n n und A r e n d a

0,4

Archiv de: ?harrr,a-!e

Anaesthesin und Novocain zeigen, auch mit metliaiiolischer XaBr . Br,-Lhsmg titrieren. Es wurden 4 Aquivalente Broni verbraucht.

Anaesthesin

Novocain

Einwaage

" g

100,5 121,4 96,9 s7,9

102,s 65,G 64,7 69,9 54,l

100,s 79,8 68,l

127,l 91 ,o

152,s S8,3

105,6 101,5 98,3 90,7

Terbrauch ),I n-Na,S,O

in1

24,22 29,23 23,lO 21,16 24,6S 15,75 15,60 1G,92 13,OO 24,19 11,61 s,57

18,50 13,33 22,23 12,89 15,iio 14,80 14,39 13J9

Gefunden m

100,o 121,o 95,S 87,s

102,4 65,2 64,6 69,9 53,s

100,o 79,2 38,5

1%,4 141,O

132,O S8,O

1o5,9 101,o 98,l 00,3

Mittlerer Fehler rehler

0 0

Da, wie Abb. 6 zcigt, die Substitution bereits iii 5 illin. yuarititativ erfolgt i>t, lassen sich auch diese Bestimmwzgen schnell und sicher durchfithreri.

Xnaes thes in : Etwa 0,1 g -4naestheairr wer- den genau gewogen und in 10 mI a,bsolukm Nethanol gelost. Man gibt, 25 nil n/ln-Brom- losung zu und l5Dt 6 Min. in1 Dunkehi atehnn. Nach Zusa,tz von 10 ml 10qbiger KJ-L&ing wird mit n/lO-Xa,S,O,-Losung gegeri Strirke titriert .

1 ml n,llO-XazS,O,-Losung entspricht 4,1295 Abb. 6. Verlauf der bromometrischen mg Anaesthesin- Titration der p-Amino-benzoesiiure- xo vo ca in: Ets-a 0,1 p Xoyocain werden

gonau gewogen und in 10 ml absolutem Xetha- no1 gelost. Kach Zusatz roil 20 ml n/lO-Brom-

losung liiDt man 5 Nin. im Dunkeln stehen, gibt dic KJ-Losung zii uncl titriert das Jod in iiblicher Weise.

&? 80

60 0 I

Zeif in Sfd - ester Anaesthesin und Novocain

1 ml n/lO-Na,S,O,-Losung entspricht 6,91926 nig Xovocain.

Zusammenfassung Uie vorstehenden Versuohe zeigen, daB die Losung von Brom in Metlij-lalkohol,

der mit Xatriumhromid gesattigt ist, aucli zur Bnalyse von Hestandteilen Htheri-

Bd. 287.159 1954, Nr, 9/10 Zur Kenntnis des Ber6amins 601

scher ole, von Sulfonamiden, Purinderivaten, Antipyrin und p-Amino-benzoesaure- estern verwendet werden kann. Bei den Sulfonamiden liefert diese Titration selbst dann noch gute Werte, wenn waCrige Bromlosungen wechselnde oder unsichere Ergebnisse zeigen. Die hiermit dargetane vielseitige Anwendbarkeit, die sich ohne Zweifel noch erweitern IaBt, rechtfertigt den Vorschlag der Aufnahme in die Arzneibuch-Priifmethoden.

1356. Fr iedr ich v. Bruchhausen und Joachim Knabe*)

Zur Kenntnis des Berbamins Eln anorrnaler Chlorkohlensaureester-Abbau des Berbamins

Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie und Lebensmittelchemie der Technischen Hochschule Braunschweig

(Eingegangen am 10. November 1954)

Das in der Berberitze vorkommende tertiare Alkaloid Berbamin ist durch die Untersuchungen von Xantosl) und v. Bruchhausen und Feldhaus2) als Struktur- isomeres der Diphenylatherbase Oxyacanthin, das den Hauptteil der tertiaren Basen der Berberis vulgaris ausmacht, erkannt worden.

Berbamin Oxyacanthin

In diesen Untersuchungen konnte die letzte Entscheidung, welche der beiden Formeln dem Berbamin und welche dem Oxyacanthin zuzuerteilen war, nicht ge- troffen werden.

Das gelang erst vor kurzem T ~ m i t d ) und Mitarbeitern durch reduktive Spal- tung der beiden Diphenylatherbriicken in fliissigem Ammoniak mit Natriummetall, die zu 2 Spaltbasen fiihrt, die dem Coclaurintypus angehoren, und deren Vorstufe eben das Coclaurin nach der genialen Konzeption von FuZtis4) durch Dehydrierung die Diphenylatherbasen, die daher auch Biscoclaurinbasen genannt werden, liefern.

Es war indessen bisher aus Materialmangel die Lage der phenolischen Hydroxyl- gruppe nicht festgestellt worden. Nachdem wir durch Uberlassung von Mutter-

*) Herrn Prof. K. W. Rosenmund zum 70. Geburtstag gcwidmet. l) A. C. Santos, Dissertation, Munster 1929. 2 , P. v . Bruchhausen, H. Oberembt und A. Feldhaus, Liebigs Ann. Chem. 507, 144 (1933). 3, M . Tomita, E. Fujita und F. Murai, J. pharmaz. Soz. Japan [Yahugahusasshi] 71, 226,

301, 1035 (1951). F. Faltis und H. Frauendorfer, Ber. dtsch. chem. Ges. 63, 806 (1930).

Archiv 280/59, Heft 9/10 44