Bolile inflamatorii intestinale idiopatice (nespecifice):Boala Crohn si RCUH Conf. Dr. Liana GheorgheCentrul de Gastroenterologie & Hepatologie Institutul Cinic FundeniUMF Carol Davila Bucuresti

Definitie si clasificareafectiuni inflamatorii cronice ale tractului gastrointestinaletiologie necunoscuta, datorate unui dezechilibru intre factorii ce activeaza raspunsul imun al gazdei (flora comensala, antigene alimentare, stimuli inflamatori endogeni) si mecanismele de aparare/reglatorii ale gazdei care mentin integritatea mucoasei si reduc raspunsul inflamator; acest dezechilibru are ca rezultat activarea persistenta si exacebata inflamatiei intestinale Nu exista un test unic de diagnostic Dg se face pe baza unei combinatii operative de trasaturi clinice, endoscopice si histologice

~10-15% din cazuri: colita nedeterminata sau inclasificabila

Trasaturi definitorii: boala Crohn Inflamatia cronica transmurala a tractului gastrointestinal, ocazional granulomatoasa, ce se poate extinde la tesuturile peri-intestinale si ganglionii limfatici sateliti

Poate interesa oricare segment al tractului digestiv, inflamatia avnd caracter segmentar, discontinuu si asimetric

Potential remarcabil de complicatii intestinale/extraintestinale

Rezectia segmentului inflamat nu este curativa; inflamatia recidiveaza ntr-un interval de timp variabil (afectiune incurabila medical/chirurgical)

Afectiune inflamatorie localizata exclusiv colonic

Inflamatia intestinala debuteaza, de regula, la rect, extinzandu-se progresiv catre valva ileo-cecala (extindere unidirectionala, centripeta)

Inflamatia intestinala este limitata strict la mucoasa

Leziunile colonice sunt continui, fara arii de mucoasa indemna intre leziuni Potential remarcabil de complicatii intestinale/extraintestinale

In formele severe sau rezistente la tratament, proctocolectomia indeparteaza organul tinta, reprezentand o procedura curativaTrasaturi definitorii: RCUH

Boli invalidante, costisitoare, putin cunoscute in societate, in lumea medicala, diagnosticate tardiv si tratate necorespunzatoro sursa importanta de incapacitate de munca si costuri notabile personale si societaleIstoria naturalaPerceptie gresita boli rare, istorie naturala blanda, care vin (pusee inflamatorii) si pleaca (remisiune), benigne in Romania (!), nu determina disabilitati/complicatii semnificative, nu afecteaza speranta de viata, nu necesita interventii terapeutice/expertiza de anvergura

Reactivari inflamatorii

Remisiune

SanatateInflamatie subclinicaInflamatie simptomaticaComplicatiiDisabilitatiDecesTratament

*Istoria naturala a bolilor inflamatorii intestinale

Istoria naturala a bolilor inflamatorii intestinale

Afectiuni ubicvitare Incidenta anuala: BC: 5 cazuri/100 000 loc/an RCUH: 10 cazuri/100 000 loc/an Prevalenta: BC: 10-100 cazuri/100 000 loc RCUH: 35-150 cazuri/100 000 locAmpla variabilitate geografica: arii cu frecventa mare (Europa N-V, America de Nord) si arii cu frecventa redusa si comportament clinic benign (S-E Europei, Orientul Mijlociu, America Centrala si de Sud, Africa, Asia S-E), gradientul intre aceste arii ajunge pana la 10-12xTendinte temporale: cresterea incidentei b. CrohnAmbele sexe egal afectate Incidenta in raport cu varsta este bimodala: un prim varf al incidentei la adultul tanar (15-30 ani), un al doilea varf intre 55 si 70 de ani

Epidemiologie

Date de prevalenta pentru RomaniaRomania 1-0,5/100.000 loc/an2004 vs 2011 incidenta si prevalenta a crescut! (modificari dieta, nivel igiena & sanitatie, vaccinari/imunizari etc)Gheorghe C et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 15: 1153-1159Talley NJ et al. An Evidence-Based Systematic Review on Medical Therapies for Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol 2011; 106 (Suppl); S2-S25Cosnes J, et al. Epidemiology and Natural History of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2011; 140: 1785-1794

Factori rasiali si etnici: boala este mai frecventa la rasa alba si la evrei vs. non-evrei

Factori de mediu: dietetici (durata redusa a alaptarii, dieta bogata in alimente prelucrate termic excesiv si dulciuri rafinate, consumul redus de fructe si legume), fumatul (BC este de 2-4x mai frecventa la fumatori, iar rata recidivei postoperatorii e dubla la fumatori, in timp ce RCUH este de >2x mai frecventa printre nefumatori !!!), apendicectomia (in RCUH; eliminarea rolului protector asupra sistemului imun intestinal)

Agregarea familiala a IBD este un fenomen epidemiologic recunoscut: 5-10% pacienti au istoric familial pozitiv (o ruda de gradul I) risc 15x (RCUH) si 35x (BC) mai mare printre rudele de gradul I agregare BC, mixta (25%)Epidemiologie

Mucoasa intestinala normalaRCUHBoala CrohnCum iau nastere modificarile inflamatorii din IBD?

Paradigma etiopatogenetica in IBD Inflamatia intestinala - interactiunea complexa a 3 factori:

Factori de mediu initiatori: flora microbiana comensala Interactiunea flora/gazda la nivelul barierei epiteliale intestinale Susceptibilitatea genetica : raspuns imun anormal la bacteriile comensale la persoane genetic susceptibileAnomalii ale raspunsului imun: activarea inadecvata/exacerbata a sistemului imun intestinal

Melmed GY, Abreu MT, Current Gastroenterology Reports, 2004

susceptibilitatea genetica pentru bolile inflamatorii intestinale se asociaza cu anomalii ale

imunitatii innascute (bazala, pre-programata, care nu este rezultatul unor infectii/vaccinari si nu are memorie) si autofagiei (sechestrarea patogenilor in structuri membranare intracelulare si degradarea lor cu ajutorul lizozomilor)Factori genetici

Etapa I: descoperirea genei NOD/CARD studiile de dezechilibru de linkage (2001/2002) 2 gene asociate cu susceptibilitatea genetica in b. Crohn- gena NOD2/CARD15 situata pe chr. 16 (rol in apoptoza si recunoasterea LPZ bacterian si apararea antimicrobiana)- gena OCTN 1 si 2 situata pe chr. 5 (rol in transportul cationilor organici - Ag bacteriene)

mutatii in regiunea bogata in leucina duc la recunoasterea alterata a muramil-dipeptidului (MDP) al bacteriilor Gram (+) si (-) si declansarea raspunsului inflamator

Etapa a II-a: GWAS = genome wide association study: SNPs si variabilitatea genetica SNP = single nucleotide polymorphism SNP = variatie nucleotidica punctiforma transmisa genetic (difera de la un individ la altul) >107 SNPs la nivelul genomului uman SNPs altereaza expresia/functia genelor influentand fenotipul unui individ (confera variabilitate genetica indivizilor speciei influentand culoarea parului, ochilor, prezenta unor afectiuni, raspunsul la terapie = farmacogenomica) utilizarea metodelor statistice pentru identificarea SNPs asociate cu frecventa unor alele mutante si impactului variantelor mutante asupra functiei proteinei in diferite afectiuni vs. control

Rezultatul studiilor GWAS in IBD >100 loci genetici asociati cu susceptibilitatea: 28 comuni BC si RCUH, 44 specifici BC si 19 specifici RCUH Implicati in boala Crohn :NOD2 (rol cheie in recunoasterea MDP bacterian si inhibitia apoptozei)IL23R/Th17ATG16 (autofagie)IRGM (autofagie; rol cheie in alterarea activitatii macrofagelor a AIEC)

Implicati in RCUH: ECM1 (alterarea permeabilitatii mucosale)HNF4

Studiile genetice au indicat anomaliile de prelucrare ale bacteriilor intracelulare ca mecanism patogenetic principal in boala Crohn

a). Ca raspuns adecvat la un agent patogen specific, inca neidentificat (micobacterium paratuberculosis, virusul rujeolic, listeria monocitogenes)

b). Ca raspuns inadecvat, excesiv la o expunere antigenica normala (comensala) crescuta

2 ipoteze etiopatogenice majore privind antigene initiatoare (trigger) din mediul intestinal (microbiene, alimentare) Factori de mediu

Ca raspuns adecvat la antigene patogene specifice - initiatoare ale inflamatiei intestinaleRCUHEscherichia coliDiplostreptococusFusobacterium necrophorumShigellaHelicobacter hepaticusVirusi RNA

CrohnMycobacterium paratuberculosisMycobacterium kansasiiParamixovirus Listeria monocytogenesChlamidiaReovirusi RNAForme L de Pseudomonas maltophilia

Inflamatie cronica a intestinala & sistemicaCa raspuns inadecvat, excesiv, la o expunere antigenica normala (comensala) (pierderea tolerantei pentrubacteriile comensale

PRO-inflamatoriANTI-inflamatoriTh3 (CD8)IL-1RAIL-4, IL-10, IL-11, IL-13TGFpeptide trefoildefensineproductia locala IgA Th1/2 (CD4)IL-1, IL-6, IL-8, IL-12TNFIFN

Ruperea echilibrului dintre semnalele pro- si anti-inflamatorii la nivelul mucoasei intestinale Bacteriile luminale comensale induc inflamatia intestinala in BII prin initierea si perpetuarea unui raspuns imun aberant atunci cind exista anomalii ale imunoreglarii (dezechilibru intre moleculele pro si antiiinflamatorii din mucoasa intestinala) cu pierderea tolerantei la bacteriile luminale si stimularea cronica a raspunsului imun

ulceratia aftoida ulcere profunde piatra de pavaj (cobblestone) pseudopolipi distributie segmentara, asimetrica, discontinua (mucoasa normala intre leziuni)Anatomie patologicaBoala CrohnEndoscopie

ulceratia aftoida ulcere profunde piatra de pavaj (cobblestone) pseudopolipi distributie segmentara, asimetrica, discontinua (mucoasa normala intre leziuni)Boala CrohnEndoscopie

Histopatologic infiltrat inflamator limfo-plasmocitar colagenizare (fibroza) ulceratii fisuri granulomul de tip sarcoid: 15-35% din endobiopsii; 50-60% din piesele de rezectie = marca, semnatura histo a bolii Crohn caracter transmural al leziunilorAnatomie patologicaBoala Crohn

aspect granular si mat al mucoasei edem hiperemie friabilitate ulceratii superficiale, pleomorfe exudat muco-purulent si hemoragic pseudopolipi leziuni continui, distributie strict colonica, strict mucosala EndoscopicAnatomie patologicaRCUH

Histopatologic infiltrat inflamator limfo-plasmocitar predominanta neutrofilelor criptita si abcesul criptic ulceratii superficiale depletia de mucus anomalii arhitecturale ale glandelorAnatomie patologicaRCUH

BC reprezinta o entitate heterogena din punct de vedere clinic datorita topografiei si comportamentului variatIn raport cu topografia:BC ileo-colica (40%)BC localizata exclusiv la intestinul subtire (30%)BC localizata exclusiv la colon (25%)BC perianalaBC localizata la tractul digestiv superior (1-5%)In raport cu comportamentul clinico-patologic:forma inflamatorie (non-stenozanta, non-penetranta)forma stenozantaforma penetranta (fistulizanta): fistule, abceseManifestari cliniceBoala Crohn

Simptomele caracteristice BC intestin subtire:diaree + durere abdominala + scadere ponderala stare subfebrila

Simptomele caracteristice BC colonice:diaree + HDI + durere abdominala stare subfebrila scadere ponderala manifestari perianale & extraintestinale

Simptomele caracteristice BC localizata la tractul digestiv superior:disfagie, odinofagie, scadere ponderalasindrom dispeptic (durere/disconfort epigastric, greata, varsaturi)

Manifestari cliniceBoala CrohnAtentie!Diaree + durere abd + scadere in G + febra/stare subfebrila!!! + manifestari perianale si extraintestinale autoimune

Diareeacaracter diurn si nocturnvoluminoasa (IS) sau de volum redus, cu scaune numeroase, frecvente, tenesme, defecatie imperioasa (colon)Durerea abdominala exprima pasajul printr-un segment intestinal stenozat (crampe postprandial/preced defecatia, distensie abdominala, masa palpabila)exprima inflamatia seroasei peritoneale (vaga, difuza, de tip visceral)Manifestari constitutionale si extraintestinalescadere ponderala (>20%Gi la ~20% pacienti), febra, astenie/fatigabilitatemanifestari extraintestinale: eritem nodos, uveita, artritaManifestari cliniceBoala Crohn

Boala Crohn - topografie - forma clinico-evolutiva - severitatea puseului inflamator - complicatii intestinale & extraintestinale

Exemplu: Boala Crohn - ileo-colica - forma non-stenozanta non-penetranta (inflamatorie) - puseu sever de activitate - complicata cu eritem nodoscare sunt localizarile topografice si cum se stabileste topografia (endoscopic si radiologic)ce sunt stenozele, fistulelecum se stabileste severitatea activitatiicare sunt complicatiile intestinale si extraintestinale

Formularea corecta a diagnosticuluiBoala Crohn

Scoruri de activitateCrohns Disease Activity Index (CDAI) - 8 variabile x factori (diaree, durere, stare generala, complicatii, Ht, antialgice, mase abd, G) - cuprins intre 0-600 - < 150 remisiune - 150-200 activitate blanda - 200-450 activitate moderata - 450-600 activitate severaStabilirea severitatii inflamatieiBoala Crohn

Manifestarile clinice in RCUH se coreleaza cu extensia si severitatea boliiManifestarile clinice sunt relativ monotone (localizare strict colonica)Manifestarile clinice caracteristice sunt:diaree sanguinolentatenesme rectale, senzatie de defecatie imperioasa, proctalgiihemoragie inferioara = rectoragiidurerea abdominala

Manifestari clinice : RCUHAtentie!Diaree+sange+exudat muco-purulent+tenesme+defecatie imperioasa

RCUH - extensie - severitatea puseului inflamator - forma clinico-evolutiva - complicatii intestinale & extraintestinale

Exemplu: RCUH - extinsa la colonul stang - puseu moderat de activitate - forma cronica recurenta - complicata cu eritem nodosstabilirea extensiei (endoscopic si radiologic)stabilirea severitatii activitatiistabilirea formei clinico-evolutivecomplicatii intestinale si extraintestinale Formularea corecta a diagnosticuluiRCUH

Proctita si procto-sigmoiditaColita stangaColita stanga extinsaPan-colita

Extensia bolii

Severitatea puseului inflamatorTruelove & Wittsusoara-moderataseverafulminanta

No. scaune

< 4

> 6

> 10

Sange in scaun

intermitent

frecvent

continuu

Temperatura ((C)

Normal

> 37.5(C

> 37.5(C

AV

Normal

> 90/min

> 90/min

Hemoglobina

Normal

< 75% din valoarea limita a normalului

Necesar transfuzional

VSH

< 30 mm

> 30 mm

> 30 mm

Acuta, fulminantaCronica recurentaCronica continua

Forma clinico-evolutiva

Diagnosticul RCUH si BC este fundamentat pe asocierea criteriilor endoscopice si histopatologice intr-un context clinic evocatorDiagnostic diferentialapendicita acutacolite infectioase inclusiv TBC intestinalalimfom intestinalcolite microscopice (colagenica, limfocitara)colita ischemicapolipi si cancer colorectalcolita pseudomembranoasadiverticulitahemoroizi, fisuri analeDiagnostic diferential RCUH vs. Boala Crohn

Diagnostic

HDI severa Megacolon toxicPerforatia intestinala - peritonitaStenozele Fistule si abceseManifestari perianale Cancerul colorectal

Complicatii intestinale

Cele mai frecvente sunt asociate cu puseul de activitate al bolii inflamatorii intestinale si sunt controlate prin tratamentul eficient al acestuia (artrita, uveita, eritem nodos, pioderma gangrenosum)

O serie de manifestari extraintestinale particulare evolueaza independent de inflamatia intestinala (spondilita ankilozanta, colangita sclerozanta primitiva, amiloidoza renala)

Complicatii extraintestinale

Artrita (colitica sau sacroileita/spondilita ankilozanta)Complicatii cutanate (eritem nodos, pioderma gangrenosum)Complicatii oculare (irite, episclerite)Complicatii hepato-biliare (colangita sclerozanta primitiva, colangiocarcinom)Complicatii reno-urinare (amiloidoza, infectii urinare, hidronefroza)Complicatii tromboembolice

Complicatii extraintestinale

Strategii terapeutice

Mentinerea remisiunii

Inductia remisiunii

TratamentClase de medicamente: indicatii, mecanism, doze, RA

Individualizarea tratamentului in functie de localizare si severitate

Clase de medicamente Salazopirina & Mesalazina (5-ASA)orallocal (microclisme, supozitoare, spume)Corticosteroizii (conventionali, budesonid) orallocal (microclisme, supozitoare, spume) parenteralImunomodulatoareAzatioprina (AZA) & 6-Mercaptopurina (6-MP)Metotrexat (MTX)Ciclosporina A (CyA)Agenti biologici (Infliximab)AntibioticeProbiotice

Indicatii: formele usoare-moderate de activitate si tratmentul de mentinere a remisiunii (intretinere) Ineficienta in tratamentul formelor severe si fulminanteDoza: 4-6 g/zi Sulfapiridina = 5 ASAMecanism de actiune: inhiba ciclo- si 5-lipooxigenaza, inhiband sinteza LTB4), TxA2 si PGinhiba producerea de anticorpi si activarea limfociteloractivitate de indepartare (scavenger) a ROS inhiba chemotactismul neutrofilelor si macrofagelorRA: 15% din pacienti dezvolta RA severe ce impun intreruperea tratamentului (greata, varsaturi, anorexie, cefalee, rash, anemie hemolitica, impotenta, infertilitate etc.)Salazopirina & Mesalazina

Mesalazina (5ASA) are aceleasi indicatii cu SalazopirinaDoza echivalenta: 3.2-4.8 g/zi Disponibilitatea in ileonul distal si colon e asigurata prin invelis de etilceluloza (Pentasa) sau ph-solubil (Eudragit) (pH>5-6) (Asacol, Salofalk)Este preferata pentru 2 motive:Tolerabilitate superioaraDisponibilitate in preparate topice, eficiente in tratamentul colitei stangi

Salazopirina & Mesalazina

Indicatie: tratamentul pe termen scurt al formelor moderat-severe si fulminante Doza: prednison 40-60 mg/zi sau budesonid 9 mg/zi pana la rezolutia simptomelor dupa care dozele se scad cu 5-10 mg/sapt pana la 20 mg, apoi cu 2.5-5 mg/sapt pana la ntreruperea tratamentuluiIn formele fulminante/intoleranta orala - administrare parenterala, 40-60 mg/zi n doze divizate sau n perfuzie continuaRaspuns spectacular: ~85% la 7-28 zileCS sunt ineficienti in mentinerea remisiunii Mecanism de actiune: CS intervin in raspunsul inflamator-imunologic intestinal (inhiba marginatia neutrofilelor, chemotactismul si fagocitoza, interfera cu metabolismul acidului arahidonic, blocand eliberarea de leucotriene si prostaglandine, diminua producerea citokinelor proinflamatorii)Corticosteroizii

Indicatii: formele bland-moderate ale BC, BC perianala si profilaxia recidivei postoperatoriiAntibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale BC, sindromului de poluare bacteriana (stenoze, fistule, etc)Mecanism: Activitate imunomodulatorie proprie (inhiba marginatia leucocitara, producerea ROS): metronidazol & ciprofloxacinActivitate antibacteriana: antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale BC (sindromul de poluare bacteriana: stenoze, fistule, etc)Doza: 10-20mg/kgc/zi metronidazol 500 mg x 2/zi ciprofloxacin Asociate

Antibiotice

Mecanism actiune: agenti care blocheaz proliferarea, activarea si mecanismele efectorii ale limfocitelor; ele sunt incorporate in ribonucleotide exercitand un efect antiproliferativ asupra populatiei de limfocite mitotic active Indicatii: formele corticodependente, corticorezistente si in terapia de ntretinere, dupa instalarea remisiunii Doze: 2-2.5 mg/kgc Aza sau 1.5 mg/kgc 6-MP (instalarea lenta a actiunii - terapia de intretinere); 15-25 mg im MTx sau 4 mg/kgc/zi iv CsA (instalarea rapida a actiunii - terapia de atac a formelor severe si fulminante, corticorezistente) Principalul factor limitativ: toxicitate (supresie medulara, pancreatita, neoplazii, toxicitate hepatica, neurologica, renala, infectii, reactii alergice etc.)

Imunomodulatoare

Infliximab (Remicade) = anticorpi monoclonali IgG1 anti-TNF- cu structura himerica (75% umani, 25% murini)Adalimumab (Humira) = anticorpi anti-TNF- complet umanizatiIndicatii: 1) tratamentul de inductie a remisiunii: formele moderat-severe refractare la tratamentul medical conventional (~20% din cazuri) si formele active fistulizanteDoze & durata: se administreaza trei doze de infliximab a 5 mg/kgc in perfuzie lenta la 0, 2 si 6 saptamani sau adalimumab s.c 160/80 mg sau 80/40 mg la 0 si 2 saptamani

2) Terapia de mentinere a remisiunii: infliximab in perfuzie unica cu durata a 2h cu 5 mg/kgc la 8 sapt sau Adalimumab 40 mg s.c la 2 saptAgenti biologici: anti-TNF-

Microorganisme viabile selectionate care, ingerate in alimente sau ca suplimente alimentare, restabilesc balanta microbiana intestinala, inhiba bacteriile potential patogene, cresc toleranta la bacteriile comensala si mentin integritate barierei mucosale intestinale.Indicatii: forme blande-moderate & mentinerea remisiuniiSpecii de Saccharomyces nepatogene Lactobacili (VSL = 3) 4 specii liofilizate Bifidobacter Streptococi (salivarius) E. coli (Nissei) Probiotice

Individualizarea tratamentuluiRCUH

Forme blande-moderateproctite, procto-sigmoidite5-ASA topicSalazopirina sau 5-ASA per osMetronidazol sau ciprofloxacinforme extinse: Salazopirina sau 5-ASA per osForme severecorticosteroizi per os sau parenteralCyAInfliximab ?Mentinerea remisiuniiSalazopirina & 5-ASAAZA/6-MP

Individualizarea tratamentuluiBoala Crohn

Afectarea intestinului subtire sau/si moderat-severecorticosteroizi per os sau parenteralMTXAZA/6-MPInfliximabColita Crohn sau/si forme blande-moderateSalazopirina sau 5-ASA per osMetronidazol sau ciprofloxacinComplicatii & forme refractareinterventie chirurgicalaMentinerea remisiuniiSalazopirina & 5-ASA sau antibioticeAZA/6-MPMTXInfliximab

Indicatii chirurgicale Cele mai frecvente indicatii : forme refractare (tratamentul chirurgical trebuie oferit pacientilor care nu raspund la terapia patogenica maximala timp de 7-10 zile) RA la terapia medicala (cortico-dependenta) prezenta complicatiilorObiectivul: indepartarea organului/segmentului afectat; tratamentul complicatiilor dupa esecul terapiei medicale; restaurarea starii de sanatate si QOLTip: Rezectii, stricturoplastii, drenajul abceselor, fistulectomii (b. Crohn); proctocolectomia (RCUH)

BC este incurabila RCUH este vindecabilaRiscul recidivei postoperatorii nu justifica prelungirea inutila a terapiei medicale ineficiente pentru evitarea interv. chir.Principiu: maxima economie (boala Crohn) proctocolectomia totala RCUH pentru evitarea riscului recidivei si malignizarii

#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE ! ############### Presentation 'NECCO breakfast meeting slides 2-24-10 Updated.ppt' created on Tuesday, 2 March, 2010 ###########Author: SILE Purpose: Support for scientific events including MSD clinical observation programs QA: N/A Review By: N/AReview Type: Local MSD Review req'd Slide: 13/49 Golimumab-Specific Deck: No

*