Boli genetice

Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)*numerice*structurale

Boli uni-genice - transmitere mendelianaBoli poligenice - boli multifactorialeBoli mitocodriale

Anomalii cromozomiale

• Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956• Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia genetica transmisa de la o generatie la alta

-vizibili la microscop in stare contractata-aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y-in functie de pozitie centromer-2 brate-

>mic: p (petite), >mare (q)

• metacentrici - brate egale• submetacentrici - brate inegale• acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordine)• normal 46 XX, 46 XY• definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati

-46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chat)-47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. Down)-45, XX, t (13q, 14q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14

studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)

Determinarea cromatinei sexuale

Feteambiguitate sexualamarasm neonatal, pierdere de saresmall for datelimfedem neonatalfacies particular cu malformatii sugestive sdr. Turnerintarziere neuro-psihicatalie mica+malf. asociateretard pubertar, amenoree primaracoarctatie Ao

prezenta unei afectiuni legate de cr. Xhernie inghinala (ptr. testicul feminizant)familiile numai cu fete

Baietiambiguitate sexualamarasm neonatal, pierdere de sareintarziere neuro-psihicaabsenta cresterii testiculare la pubertate+/-ginecomastiecriptorhidie persistenta

Anomalii cromozomiale

0,4% din nou-nascutii viiproportie mai mare la fetii avortati spontanresponsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental

Anomalii*numerice*structurale

Anomalii cz numerice

>Aneuploidia/poliploidiacelula haploida - sexuala- 23 cromozomieuploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normale)poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr

frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicismaneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23

trisomii- prezenta unui extracromozommonosomii- doar un cromozom din pereche prezent

• nu suprevietuiesc• in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o

celula va avea 1 cr, cealalta celula 3 cr.• Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii,

se pierde

Trisomia 21(sdr Down)

1866 - prima descriere, fara etiologie1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21.Incidenta 1/600-1/800 nasteri,

dublu pentru fetii avortati

creste cu varsta materna1/880 la 30 ani, 1/290 la 35 ani, 1/100 la 40 ani, 1/46 la 45 ani

Dg. prenatal:- < 35ani -scade alfa-fetoproteina -scade estriolul neconjugat -cresc gonadotrofinele corionice

- de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. toate

Diagnostic clinic - extrem de sugestiv

hipotonie generalizatafata platafanta antimongoliana ocularaepicantushipertelorism, baza nas turtitamacroglosie, gura deschisaurechi jos implantatepalat ogivalpete iriene (Brushfield)gat scurtmameloane departateluxatie soldhipoplazie falange II, deget Vmana mica, scurtapliu palmar, plantar unic (pliu simian)malformatii cardiace (DSV, CAV, DSA)atrezie intestinalaretard mental

Anomalii cromozomiale structurale

DELETIIlipsa unei parti din cromozomsimpla sau cu duplicatia unui segm al altui cromozomasocieaza malformatii si retard mentalcele mai frecvente delatii la om: 4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- care

asocieaza fenotipuri caracteristicemicrodeletii- absenta unor fragmente mici de cr. detectabile doar prin tehnici

speciale- implica o gena (uneori cu fenotipuri caracteristice- DMP Duchenne)

5p-: Sdr “cri-du-chat”incidenta 1/50 000 nasteri

hipotoniestatura micatipat caracteristicmicrocefalie cu sutura sagitale protruzivafacies de “luna plina”hipertelorism, epicantus, baza nasului largitaretard mental

TRANSLOCATII-transfer de material cromozomic de la un cromozom la altul-incidenta 1/500 nou nascuti vii-pot fi mostenite sau apar de novo-2 tipuri

robertsonian- 2 cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea nefunctionala a bratelor scurte = 45 cr.Reciproca - schimb reciproc de cromatina

INVERSIUNI• ruperea cr. in 2 puncte, inversarea segmentului rupt si prinderea lui pe acelasi cr.• Incidenta 1/100 nou-nascuti vii• tipuri

• pericentric - rupere pe brate opuse, fragmentul contine centromerul care va fi inversat

• paracentrica - implica doar material din brate• adesea asimptomatica

CROMOZOMII CIRCULARI-deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele-determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata-uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente

DUPLICATII-prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom

INSERTII-o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi cromozom

Anomalii ale cromozomilor sexuali

Sdr. TURNERcea mai comuna monosomie la persoane vii - implica sexul feminin pierderea

unei parti/complet a unui cr. X (45 X)incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000 nou-nascuti vii)in unele celule prezenta mat genetic cr. Y - risc gonadoblastom

Clinic*statura micalipsa dezvoltarii gonadice (displazie)lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare + infertilitateedeme periferice in perioada de nou-nascutlimfedem la nasterepterigium colimalformatii cardiace, renaleinteligenta ~ N

Sdr. KLINEFELTER

*cariotip de tip “masculin” cu un extracromozom X (47 XXY)*fenotip de tip “masculin”*inalti*ginecomastie*dezvoltare lenta caractere sexuale secundare*azoospermie, infertilitate

Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47 XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY)

Sdr. 47 XYY

incidenta 1/1000 nou-nascuti viinu are un fenotip aparteinaltitulburari de comportament

Boli geniceTransmiterea autozomal recesiva

-Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.-Sexul masculin si feminin sunt egal afectate-Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

B. Wilson

-deficit alfa 1 antitripsina

-fibroza chistica cr 7, DF 508-albinismul-sickle cell disease-anemia aplastica Fanconi-talasemia beta- anemia Cooley-fenilcetonuria-galactozemia-MPZ, b Gaucher I, II, III

Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie

Transmiterea autozomal dominanta-

-Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%-afecteaza egal ambele sexe-mutatia poate apare de novo la prima generatie

Microsferocitoza ereditaraSdr. Gilbert-colemia familialaScleroza tuberoasaneurofibromatozaCardiomiopatia hipertroficaAcondroplaziacraniostenozeSdr. Alport (b. renala, surditate)polipoza colonuluisdr. Marfanrinichi polichisticporfiriedistrofia miotonica

Neurofibromatoza tipI: -incidenta 1/3000 nasteri-gena NF1:cr 17 (17q11)-pete café au lait,

minim 6, diametrul 5-15mm, cu margini nete

-scolioza, pseudartroza-lungimea inegala membre inferioare-retard mintal moderat-in evolutie tumori SNC:

-glioame nerv optic,

-neurofibroane periferice, -astrocitoame, -meningioame -neurofibrosarcoane

Neurofibromatoza tipII

-gena NF2 (supresoare de tumori) cr 22q12-tumori SNC, ochi

Scleroza tuberoasaincidenta 1/6000-1/10000nasteri65-80% mutatii de novohamartome si tumori benigne creier, cord, rinichidefecte cognitiveepilepsie, autismpete acromice de la nastere “in frunza”+ pete café au laitplaci fibroase, ingrosate, hiperpigmentateangiofibroame faciale la 7-8 anicalcificari intracerebrale

Acondroplazie

autosomal dominanta80% mutatii de novomembre scurtetrunchi normalviscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniulrigiditatea coloanei vertebraleankiloze multiple in flexie

transmiterea recesiva x-linkata

tatii afectati au fii sanatosi (dau cr. Y) nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei

femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai

fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatieibaietii au risc de 50% de a fi afectatila fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat

HemofiliaIhtioza

Distrofia musculara Duchenneagammaglobulinemia- b. Brutondeficit G6 PDdiabet insipid nefrogenretinita pigmentarasdr. cr. X fragilMPZ tip II

Ihtioza vulgara

-distrofie cutanata-defect filaggrina-descuamare continua-din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit-scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile-generalizate, respecta plicile, palmele, plantele

MPZ II B. Hunter(dermatan si heparan sulfat)dismorfie

craniu voluminos, par aspru, hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontalfrunte proeminentabuze groase, macroglosiegat scurttrunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazate)abdomen voluminos, herniimembre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie “mana in grifa”

nanism (max 140cm)retard psihic, hipoacuziesindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cord

Transmiterea dominanta X linkata

*Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent, *afecteaza in proportie egala ambele sexe*sexul masculin mai grav afectat*toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectati

Transmiterea multifactoriala/poligenica

*situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu

*gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica*numarul genelor este necunoscut, exista

-gene minore: impacul acestora este cumulativ-gene majore: efect important (adesea identificate)

*adesea transmiterea pentru genele identificate se face “mendelian”*se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompleta*responsabila de majoritatea

-malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis, luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul congenital (b. Hirshprung), picior stramb congenital -afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana, diabet zaharat, -afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,

*caractere-rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I-riscul recurentei este legat de incidenta bolii-la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP este mai frecventa la baieti, riscul unui baiat a carui mama are SHP este de 18%, pe cand riscul unui baiat al carui tata are SHP este de 5%-gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii (concordante 21-63%), dar in proportie mai mare decat gemenii bivitelini (difera de transmiterea “mendeliana” in care gemenii monovitelini au concordanta 100%)-riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri din familie afectati (cheiloschizis, riscul recurentei= 4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii afectati)-riscul recurentei este mai mare daca dezordinea este mai severa (copilul cu segment lung afectat de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment scurt)

Keiloschizis - absenta fuziunii mugurelui nasomedial/intermediar cu mugurele maxilar KeilognatopalatoschizisKeilognatopalatoschizis cu corectie ortodontala

Luxatie congenitala de sold aspect radiologic:

-epifiza femurului stg. in afara acetabululuiLuxatie congenitala de sold

-imposibilitatea abductiei -coapselor pana la planul patului

Sistem osteo-articular: malformatii membre superioare: absenta police mana stanga, absenta radius mana stanga, police rudimentar sub forma de pedicul la nivelul mainii drepte, deviere radiala mana stanga

Ereditatea mitocondriala

-AND mitocondrial-circular, dublu catenar-secvente de 16569 nucleotide=genom-codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale si proteine esentiale-minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare-heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND mitocondrial in aceeasi celula

Principii generale in bolile genetice

Istoricul familial nu este intotdeauna pozitiv>Copilul cu malformatie/boala genetica este adesea singurul membru afectat al familiei sale>rata de recurenta este f. mica in bolile genetice cr. (<<<1%) si mai mare in cele >multifactoriale (2-10%)>rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare (>25%), in aceste familii exista mai multi membri afectati

Factorii de mediu>adesea parintii se incrimineza in legatura cu factorii de mediu; medicatie in sarcina, conditii de viata, expunere la toxice

Heterogenitatea genetica>un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ

ex: arahnodactilia poate apare izolata la un individ normal, inalt si slab sau poate fi un caracter al sdr. Marfan

Pleiotropismul>o singura gena poate determina mai multe caractere

=ex: in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta determina paritia petelor café au lait, nodulilor subcutanati, tumorilor solide, scoliozei, deficientei mintale

Expresia variabila*expresia clinica a unei anomalii genetice poate fi variabila (adesea se descrie f. severa, cele m. usoare pot fi considerate minime “semne din nastere”)

Nu toate afectiunile sunt genetice*factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice: teratogeni

Exista exceptii ale modelului de transmitere genetica mendelian

Anomalii peristazice- factori

Factori materniboli materne preexistente/ in sarcina- infectii TORCHboli endocrino-metabolice mama- diabet, hipotiroidie, fenilcetonurie

Factori de mediu teratogenihipertermia mediului - anomalii extremitate cefalica (anencefalia, microcefalia, microftalmia)factori mecanici

=prezentatia pelviana - displazie sold, malformatii picior=oligohidramnios - hipoplazie pulmonara, boli renale, malformatii picior=bride amniotice- amputatii, stricturi, despicaturi fata, gastroschizis=presiune hidraulica crescuta- artrogripoza

Factori chimici teratogenisusceptibilitate max prime 2 lunic. m. expus - neuroectodermul

-tutun-alcool - iritabilitate, convulsii, retard mental, crestere (sdr abstinenta)-droguri/medicamemte

*thalidomida*citostatice*anticoagulante*ioduri- hipotiroidie*anticonvulivante- afecatre organe genitale*streptomicina- lez n. optic, auditiv*chinidina- lez n. optic, auditiv*vitamina D- SAo

-poluanti- ierbicide, Hg-radiatii - microcefalie

Perturbarea morfogenezei

4 ipostazemorfogeneza incompleta

>agenezie>hipoplazie>separare incompleta>inchidere incompleta

morfogeneza aberanta - structuri anormalemorfogeneza accesorie- structuri normale, in exceshamartoame - tulburari de organizare

Disruptie- defecte structurale rezultate din distrugerea unei structuri embrionare initial normal formatecauze

-anomalii sac amniotic, bride, fisuri amniotice- stricturi, amputatii

-rupere sac amniotic- anencefalie, encefalocel, meningocel, atrezie choanala, keiloschizis, defecte perete abdominal, craniostenoza, limfedem,luxatie sold, deformari picior)-obstructii vasculare (embolii, tromboze)-malpozitie parti fetale in utero- deformari cutie toracica, craniana

-anastomoze vasculare- la gemeni monocorionici-sunt arterio-arterial - sdr. transfuzor-transfuzat

-1/2 inf corp mai irigata, 1/2 sup corp mai putin irigata-sunt arterio-venos cu debit mare

-la primitor - hipervolemie: cardiomegalie, poliglobulie, macrosomie, nefromegalie-la donator - hipovolemie, rinichi mici, hipotrofie

-geaman mort - trece tromboplastina la cel viu cu aparitia embolii/tromboze- ischemie, necroza (amputare membre, hidrancefalie, microcefalie, atrezii intestinale, gastroschizis, aplazii cutanate

sunt arterio-venos cu debit marela primitor - poliglobulie,la donator - anemie hipovolemie,

sunt arterio-arterial - sdr. transfuzor-transfuzat• 1/2 inf corp mai irigata, 1/2 sup corp mai putin irigata

• primitor -macrosom• donator -mic

aspect placenta transfuzor-transfuzat