boala von gierke

Cretoiu Roua AnamariaSeria a II-a, grupa 14

Boala von GierkeBoala cu stocare de glicogen tip I /deficitul de glucozo-6-

fosfataza

Boala tip I cu stocare de glicogen se datoreaza unui defect al glucozo-6-fosfatazei din ficat, rinichi si mucoasa intestinala. Poate fi impartita in doua subtipuri: tipul Ia, in care enzima glucozo-6-fosfataza este deficitara, si tipul Ib, care se datoreaza unui defect al translocazei care transporta glucozo-6-fosfatul prin membrana microzomala. in ambele afectiuni defectele conduc la o conversie inadecvata in ficat a glucozo-6-fosfatului in glucoza si acest fapt face ca indivizii afectati sa fie susceptibili la hipoglicemie prin infometare.

in aceasta afectiune, transmisa autosomal recesiv, exista un deficit de glucoza-6-fosfataza. Se manifesta prin hipoglicemie aparuta in primul an al etii, asociata cu falimentul cresterii, lordoza lombara, adipozitate accentuata, xan-toame situate periarticular si pe fese si tendinta la hemoragii. Exista hepatomegalie dar fara splenomegalie.

Boala von Gierke este intalnita frecvent la populatia infantila insa a fost descrisa si la adulti. La acesti bolnavi eliminarea de glucoza libera din glico-genul hepatic este minima, deoarece este impiedicata transformarea glucozo-6-fosfatului in glucoza si in acest fel in permanenta exista pericolul hipoglicemiei si consecintelor acesteia.

Simptomatologia clinicaTabloul clinic este dominat de: - hepatomegalie de consistenta crescuta, uneori ajungand pana la creasta iliaca, - hiperlacacidcemie in timpul perioadei neonatale, dar mai frecnt se prezinta la varsta de 3-4 luni cu hepatomegalie si/sau hipoglicemie. Acesti copii pot prezenta facies ca de papusa cu obrajii grasi, extremitati relativ fine, statura mica si abdomen protuberant datorita hepatomegaliei masive; - rinichii sunt mariti, dar splina si inima au dimensiuni normale.- halena acetonemica (respiratia miroase a acetona)- retard staturo-ponderal- hipertrigliceridemia poate determina aspectul „laptos" al plasmei, iar colesterolul si fosfolipidele sunt de asemenea crescute. Anomaliile lipidice se aseamana cu hiperlipidemia tip IV si se caracterizeaza prin cresterea valorilor de lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si lipoproteine cu

1


densitate joasa (LDL), niveluri crescute de apolipoproteine B, C si E si valori normale sau scazute de apolipoproteine A si D. Hepatocitele sunt destinse de glicogen si grasime, cu vacuole lipidice mari si proeminente. Nu exista fibroza asociata. Hipertrigliceridemia determina un risc crescut de pancreatita, dar ateroscleroza precoce nu a fost documentata. Agregarea plachetara alterata poate reduce riscul aterosclerozei- obezitate tronculara- musculatura este in general redusa, cu hipotonie musculara si pareze musculare datorita hipoglicemiei care determina tulburari de statica si mers.- caracterele secundare si pubertatea apar tardiv- accidentele hipoglicemice sunt frecvente, au evolutie recidivanta, sunt precipitate de perioade de foame si se traduc prin stare de rau cu transpiratii, convulsii si coma. In cursul evolutiei se instaleaza guta, nefropatia urica si in cazuri rare apare hepatocarcinomul.Hiperuricemia este prezenta la copilul tanar, dar guta apare rar inainte de pubertate. In ciuda hepatomegaliei, enzimele hepatice sunt in general normale sau aproape normale. Poate sa apara diaree intermitenta (mecanismul nu este cunoscut). Ranirea usoara si epistaxisul sunt asociate cu prelungirea timpului de sangerare ca rezultat al alterarii adeziunii plachetare.Toate aceste constatari se gasesc atat in boala tip Ia, cat si in cea tip Ib, dar tipul Ib prezinta o caracteristica suplimentara data de infectii bacteriene recurente datorita neutropeniei si alterarii functiei neutrofilelor. Ulceratiile mucoasei orale si intestinale sunt comune si poate sa apara boala inflamatorie intestinala.

Examene paraclinice

- Glicemie mai mica de 40 mg%;- Acidul lactic > 150 mg/dl;- Lipide > 700 mg/dl;- Uricemie > 7 mg/dl (415,36 iimol/l);- Uree moderat crescuta; -TTGO de tip diabetic;

Diagnosticul Diagnosticul este confirmat prin dozarea glucozo-6-fosfatazei in hepatocitele prelevate prin biopsie hepatica. Diagnosticul bolii tip I poate fi suspectat pe baza aspectului clinic si a valorilor plasmatice anormale de lactat si lipide. In plus, administrarea de glucagon sau epinefrina determina o crestere mica sau

2


absenta glucozei sangvine, dar creste semnificativ nivelul de lactat. Un diagnostic definitiv necesita totusi o biopsie hepatica pentru a demonstra fie deficitul de glucozo-6-fosfataza, fie de translocaza. Diagnosticul molecular poate fi actualmente realizat pentru majoritatea pacientilor cu boala cu stocare de glicogen tip Ia.

Diagnosticul diferential Diagnosticul diferential trebuie efectuat cu alte cauze de hipoglicemie organica sau functionala si hepatomegaliile de alta etiologie.

Evolutie si prognostic Accidentele hipoglicemice, cetoacidoza, hemoragiile si infectiile

severe sunt greu de controlat si au prognostic fatal. Dintre complicatiile tardive se mentioneaza sechelele neurologice, guta, nefropatia urica, cardiopatia ischemica.Prognosticul bolii este greu de apreciat, supravietuirile putand atinge in unele cazuri pana la 40 ani sau mai mult.

Desi tipul I de boala afecteaza in special ficatul, sunt implicate de asemenea multiple sisteme organice. In general, guta devine simptomatica in jurul pubertatii ca rezultat al hiperuricemiei indelungate. Pubertatea este deseori intarziata, dar fertilitatea pare sa fie normala. In jurul celei de-a doua sau a celei de a treia decade de viata, cei mai multi pacienti cu tipul I de boala dezvolta adenoame hepatice care pot fi hemoragice si, in cazuri rare, se pot transforma malign. Alte complicatii sunt reprezentate de hipertensiunea pulmonara si osteoporoza.

Boala renala este o complicatie tardiva si aproape toti pacientii peste 20 de ani au proteinurie. Multi pacienti pot prezenta hipertensiune, litiaza renala, nefrocalcinoza si clearance alterat al creatininei. Hiperfiltrarea glomerulara, cresterea fluxului plasmatic renal si microalbuminuria pot sa apara inainte de debutul proteinuriei masive. La pacientii tineri, hiperfiltrarea si hiperperfuzia pot fi singurele semne de anomalie renala. Odata cu avansarea bolii renale, glomeruloscleroza focal-segmentara si fibroza interstitiala sunt evidente la biopsie. La unii pacienti, deteriorarea functiei renale si progresia catre insuficienta necesita dializa.

Alte anomalii ale functiei renale sunt reprezentate de amiloidoza, sindrom Fanconi-like si defecte de acidifiere tubulara renala distala.

Cresterile perfuziei renale si a volumului sangvin matern, care apar in mod normal in timpul sarcinii pot exacerba problemele renale, in plus, hipoglicemia poate fi mai dificil de controlat.

3


TratamentTratamentul igieno-dietetic consta in asigurarea unui aport crescut de

glucide pe cale orala care sa asigure prin digestie necesarul de glucoza, cu restrictie de lipide animale si cu proteine avand valoare biologica mare, cel putin 2,5-3 g/kg

Tratamentul se adreseaza mentinerii unui nivel normal de glucoza sangvina si se realizeaza prin infuzia continua nazogastrica de glucoza sau administrarea orala de cereale cu amidon nepreparate. Hranirea prin picurare nazogastrica in perioada infantila precoce se poate realiza cu formule enterale elementale sau doar cu glucoza pentru a mentine o stare de normoglicemie pe parcursul noptii; alimentatia frecventa cu alimente cu un continut bogat in carbohidrati se realizeaza in cursul zilei.

Cerealele cu amidon nepreparate actioneaza ca o forma cu eliberare lenta a glucozei si pot fi administrate la copiii sub 2 ani in doze de l,6g/kg la fiecare 4 ore. Cu cat copilul creste, regimul cu amidon poate fi schimbat la fiecare 6 ore si poate fi administrat oral ca lichid (greutate:volum = 1:2) intr-o doza de 1,75-2,5 g/kg corp. Deoarece fructoza si galactoza nu pot fi transformate in glucoza libera, aportul lor alimentar trebuie restrans si este necesara suplimentarea dietei cu multivitamine si calciu.

Alopurinolul este administrat toata viata pentru scaderea nivelului acidului uric.

La pacientii cu boala tip Ib au fost utilizati cu succes factorii de stimulare ai coloniei granulocit-macrofagica pentru a corecta neutropenia, a scadea severitatea infectiilor bacteriene si pentru a ameliora boala inflamatorie cronica a intestinului.

Inainte de o interventie chirurgicala trebuie evaluat status-ul de sangerare. Timpul de sangerare prelungit poate fi corectat prin perfuzia intranoasa continua de glucoza timp de 24-48 de ore inaintea interntiei chirurgicale. Vasopresina poate fi administrata in timpul interventiei pentru a reduce complicatiile hemoragice, iar concentratiile de glucoza trebuie mentinute in limite normale pe tot parcursul interntiei chirurgicale.

Prognostic in trecut, multi pacienti cu boala tip I mureau si prognosticul era rezervat pentru cei care supravietuiau. Complicatiile pe termen lung discutate mai sus apar la toti adultii a caror boala nu a fost tratata adecvat in copilarie. Diagnosticul precoce si initierea tratamentului eficient au ameliorat rezultatele, dar nu se cunoaste daca pot fi evitate complicatiile pe termen lung printr-un control meolic eficient.

4


Boala cu stocare a glicogenului tip I este o afectiune autosomal-recisiva. Atat boala tip Ia, cat si cea tip Ib a fost raportata in multe grupuri etnice, dar tipul la este mai rar intalnit la negri. Gena structurala pentru glucozo-6-fosfataza este localizata pe cromozomul 17; 3 mutatii comune (R83C, BOX, Q347X) sunt responsabile pentru 70% din alelele cunoscute ale bolii. Depistarea purtatorilor si diagnosticul prenatal sunt posibile prin utilizarea tehnicilor moleculare.

Metabolismul glicogenului

1. Degradarea glicogenului- enzima : glicogen fosforilaza- se formeaza glucozo-1-fosfat- actioneaza la capetele nereducatoare, pana la ultimele 4 resturi de glucoza

2. Deramificarea- enzime : - amilo-1,4-1,6-glucan transferaza

- amilo-1,6-glucozidaza3. Izomerizarea glucozo-1-fosfat la glucozo-6-fosfat

- enzima: glucomutaza (Mg 2+)4. in ficat: glucozo-6-fosfatul este hidrolizat, sub actiunea glucozo-6-fosfatazei la glucoza care trece in circulatie in scopul satisfacerii nevoilor energetice ale tesuturilor. Glucozo-6-fosfatul nu intra in glicoliza. In muschi: nu exista enzima. Glucozo-6-fosfatul va intra in glicoliza, servind ca sursa de energie.

5. Calea lizozomala de degradare a glicogenului- enzima : α-glucozidaza lizozomala

Boala tip III cu stocare de glicogen (deficit al enzimei de liza a ramificatiilor, dextrinoza la limita) Boala tip III este rezultatul deficitului enzimei de liza a ramificatiilor glicogenului. Enzima de liza a ramificatiilor si fosforilaza sunt responsabile de

5


degradarea completa a glicogenului; cand enzima de liza a ramificatiilor este deficitara, liza glicogenului este incompleta si se acumuleaza un glicogen anormal care prezinta lanturi externe scurte si care seamana la limita cu dextrina.

Semne clinice si de laborator Deficitul de enzima de liza a ramificatiilor glicogenului determina hepatomegalie, hiperglicemie, statura scurta, miopatie scheletala variabila si cardiomiopatie. Afectiunea implica de obicei atat ficatul, cat si musculatura si este denumita boala cu stocare de glicogen tip IIIa. Totusi, la aproximativ 15% din pacienti afectiunea pare sa implice doar ficatul si in acest caz este clasificata ca tip IIIb.In timpul perioadei infantile si a copilariei, boala poate fi aproape de nediferentiat de tipul I de boala deoarece hepatomegalia, hipoglicemia, hiperlipidemia si retardarea cresterii sunt comune in ambele tipuri de afectiuni. Poate fi prezenta splenomegalia, dar in tipul III rinichii nu sunt mariti.

Este remarcabil faptul ca la majoritatea pacientilor cu tipul III de afectiune hepatomegalia si simptomele hepatice se amelioreaza cu varsta si frecnt dispar dupa pubertate. Ciroza hepatica franca este rara, exceptand pacientii japonezi.La pacientii cu afectare musculara (tipul IIIa), slabiciunea musculara este in general minima in timpul copilariei, dar se poate agrava in timpul celei de a 3-a sau a 4-a decade de viata, cand se manifesta ca slabiciune usor progresiva si astenie musculara. Modificarile electromiografice (EMG) sunt corespunzatoare miopatiei generalizate, iar conducerea nervoasa poate fi anormala.

Hipertrofia ventriculara este frecventa, dar disfunctia cardiaca franca este rara. Simptomele hepatice pot fi atat de usoare, incat diagnosticul nu este silit pana la varsta adulta, cand devine manifesta boala neuro-musculara.Histologia hepatica se caracterizeaza prin distensie generalizata a hepatocitelor de catre glicogen si prin prezenta de septuri fibroase. Fibroza si lipsa de lipide diferentiaza tipul III de glicogenoza de tipul I. Fibroza poate varia de la fibroza periportala minima la ciroza nodulara si pare, in majoritatea cazurilor, sa fie neprogresiva.Diagnostic in boala cu stocare de glicogen tip lila, activitatea deficitara a enzimei de liza a ramificatiilor poate fi demonstrata la nivelul ficatului, musculaturii scheletice si inimii. In contrast, pacientii cu tip IIIb prezinta deficitul acestei enzime doar la nivelul ficatului, nu si la nivelul musculaturii. Diagnosticul definitiv si desemnarea subtipului de boala necesita teste enzimatice, efectuate atat la nivelul ficatului, cat si al musculaturii.

TRATAMENTTratamentul dietetic este mai putin strict fata de tipul I. Daca este prezenta hipoglicemia, mesele frecnte bogate in hidrocarbonate cu cereale cu amidon ca supliment sau alimentarea cu picatura pe timpul noptii sunt eficiente. Dieta cu continut proteic crescut in timpul zilei plus perfuzia enterala continua cu proteine pe timpul noptii pot fi incercate la pacientii cu miopatie, dar nu este silit daca un astfel de regim este eficient. Pacientii nu necesita restrictia dietetica de fructoza si galactoza asa cum se intampla la cei cu tipul I de boala.

6

boala von gierke

Documents