LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

Curs IV

LIMFOAMELEBOALA HODGKIN (B.H.)

I. INTRODUCERE

Boala Hodgkin este o afeciune tumoral malign a esutului limfoid (entitate distinct n cadrul limfoamelor maligne) al crei diagnostic se bazeaz pe un criteriu strict morfologic: prezena de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf i variabil.

BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaz n majoritatea cazurilor pe cale limfatic, din aproape n aproape, ctre teritoriile ganglionare adiacente urmnd sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exist forme rare, generalizate de la debut.

Diagnosticul de BH se bazeaz pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte mase tumorale extraganglionare. O vindecare este obinut la aproximativ 80% dintre pacienti, ns evoluia difer mult, n funcie de stadiul bolii la diagnostic.II. EPIDEMIOLOGIE

Incidenta bolii in Europa si America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori.

Incidenta a ramas constanta in ultimii douazeci de ani, in timp ce mortalitatea prin boala Hodgkin a scazut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorita progreselor realizate in strategia terapeutica).

Boala poate surveni la orice varsta dar prezinta o distributie predominant bimodala cu cresterea frecventei de la pubertate atingand un maximum catre 30 de ani, o noua crestere a frecventei nregistrandu-se dupa varsta de 50 de ani.

Boala predomina la barbati (2/1).

III. PATOGENIE

Originea celulei Sternberg-Reed a ramas mult timp necunoscuta. Recent, a fost demonstrat ca aceasta celula, in majoritatea cazurilor, este de origine limfoida B.

Originea celulelor HRS din limfomul Hodgkin classic a fost foarte dificil de identificat dat fiind faptul ca aceste cellule au un imunofenotip care nu corespunde nici uneia din sistemul hematopoietic coexprimand marker din mai multe linii celulare. Totusi, aceste cellule prezinta in majoritatea cazurilor, rearanjamente si mutatii somatice la nivelul genelor Ig V. In plus in aproape 25% din cazuri mutatiile somatic de la nivelul IgV erau distructive facand gene nefunctionala (mutatii nonsense). Astfel de mutatii apar in celulele B din centrul germinativ dar, in mod normal, antreneaza moartea acestor celule. Acest fapt sugereaza ca celulele HRS deriva din celulele B modificate (crippled) preapoptotice din central germinativ. Este posibil ca celulele HRS isi au originea in celulele B din central germinativ care au capatat mutatii nefavorabile ce presupun initierea apoptozei dar supravietuiesc si initiaza transformarea maligna in cooperare cu micromediul. Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine factori etiologici genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de virusul EBV). Totusi, in 50% din cazuri, genomul EBV poate fi pus in evidenta in celulele tumorale. Acest virus este regasit in 100% din cazuri de BH la pacienii purtatori de HIV.

Cresterea incidentei BH a fost observata la pacientii cu SIDA.

Extensia bolii se face pe trei cai :

calea limfatica (principala) : extensie tumorala ganglionara din aproape in aproape.

calea sanguina sau hematogena : extensia la splina si organele extralimfatice (ficat, maduva osoasa ).

extensie prin contiguitate plecand de la ganglioni infiltrati (pericard, perete toracic)

IV. DIAGNOSTIC

1. Circumstante de diagnosticAdenopatii superficiale :

prezente n 80% din cazuri ;

n 70% din cazuri sunt cervicale sau supraclaviculare (asociate de obicei cu adenopatii mediastinale si para-aortice), iar n 10% din cazuri axilare sau inghinale ;

sunt asimetrice, de talie inegala, consistenta ferma, nedureroase, neinflamatorii si necompresive, desi uneori pot creste rapid de volum asociind fenomene inflamatorii si compresive locale ;

aparitia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dupa ingestia de alcool este sugestiva pentru BH.

Adenopatii mediastinale

evideniate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de vena cava superioara sau descoperite fortuit la un examen radiologic toracic sistematic (10%) :

au aspect de opacitai policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior;

uneori prezena de adenopatii hilare pulmonare, mai ales n formele cu masa voluminoasa.

Splenomegalie

splina poate fi implicata i fara marirea sa de volum.

este implicata, mai ales, n cazul prezenei de adenopatii de ambele pari ale diafragmului, n asociere cu simptome generale, i n tipurile histologice cu celularitate mixta i cu depleie limfocitara.

Hepatomegalie - implicarea hepatica precoce, este rara (5-6%), n aceleai contexte ca pentru splina .

Semne generale

febra prelungita, neregulata (38-390 C), fara focar infecios decelabil;

diminuarea apetitului cu scadere n greutate peste 10% n ultimile 6 luni;

transpiraii abundente, predominant vesperale i/sau nocturne ;

prurit generalizat cu semne de grataj.

Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea starii generale, febra prelungita.

Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecinatate sau independent:

Hepatica - hepatomegalie, colestaza.

Pulmonara - opacitai mai mult sau mai puin regulate, uneori nodulare.

Medulare - asociate cu citopenii variabile.

Osoase (rare) - dureri adesea inflamatorii, leziuni adesea litice, uneori condensante.

ORL : implicarea inelului Waldeyer de cautat sistematic, mai ales la cei cu adenopatii cervicale nalte.

Seroase : pleuezie, pericardita.

Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic :

predominana limfocitara : ganglionii cervicali superiori

scleroza nodulara : implicare supradiafragmatica i mediastinala celularitate mixta : toracic superior sau de ambele pari ale diafragmului

depleie limfocitara : adenopatii abdominale i implicare extralimfatica.

2. Examene biologice :

Hemograma :

anemie normocroma, normocitara de tip inflamator;

leucocitoza moderata, cu polinucleoza neutrofila, eventual eozinofilie, monocitoza i limfopenie;

uneori trombocitoza moderata;

rareori pancitopenie (prin invazie medulara);

excepional anemie i/sau trombocitopenie autoimune.

Maduva osoasa :

este adesea normala;

poate fi invadata (de proliferatul patologic) n momentul diagnosticului n 15% din cazuri, i n 50% din cazurile aflate n stadiul IV, invadarea fiind adesea fara manifestare n sngele periferic;

invadarea este mai frecventa n cazurile cu masa tumorala mare i semne de evolutivitate, i se caracterizeaza prin mielofibroza i prezena de granuloame limfocitare cu sau fara celule Sternberg-Reed.

Examene biologice :

VSH accelerata, hiperfibrinogenemie;

hipoalbuminemie cu creterea alfa-2 si gamaglobulinelor;

hiperuricemie;

diminuarea imunitaii celulare : negativarea testelor cutanate.

Examenul histopatologic :

ramne examenul fundamental, asigurnd diagnosticul de certitudine al bolii prin punerea n evidena a celulei Sternberg-Reed . examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferica (suficient de voluminoasa) sau profunda, ocazional diagnosticul stabilindu-se n urma unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.

examenul evideniaza celulele tumorale, deobicei puin numeroase (n jur de 5%), nconjurate de o populaie de celule netumorale i un grad de fibroza variabila ce creaza un fond reacional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaie evolutiva i prognostica.

Celula Sternberg-Reed reprezinta celula indispensabila diagnosticului. Aspectul clasic este cel de celula gigantica cu citoplasma abundenta, uor eozinofila, cu un nucleu bi- sau multilobat i nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit i sunt nconjurai de un halou clar dnd aspectul de ochi de bufnia (mai ales n cazul nucleilor bilobai, n oglinda). La analiza fenotipica se evideniaza : Ki-1/CD30 (pozitivitate n 90% din cazuri), CD40, i CD15 (pozitivitate n 80% din cazuri). Pe celulele aflate n ciclu celular se pot pune n evidena antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprima antigene specifice liniei limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celula B din centru germinativ (uneori pregerminala) transformata.

3. Clasificare histologicaDei punerea n evidena a celulelor neoplazice este eseniala pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului histologic nconjurator este importanta pentru ncadrarea n subtipul histologic i aprecierea prognosticului. Dintre diferitele clasificari histologice la ora actuala se utilizeaza cea a lui Rye modificata de OMS n 1998 .

Aceasta ultima clasificare a ramas valabila dar tendina actuala este de a considera ca exista doua tipuri de leziuni : unele corespunznd bolii Hodgkin clasice sau adevarata boala Hodgkin ce regrupeaza primele trei subtipuri ; i formele cu predominana limfocitara care sunt considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B .

Forma scleronodulara - reprezinta 60-70% din totalul cazurilor i mai frecventa la sexul feminin. Se caracterizeaza prin prezena de celule tumorale puin numeroase nconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblati), numeroase celule lacunare i o fibroza care delimiteaza noduli celulari. Forma cu celularitate mixta - reprezinta 20-30% din cazuri, fiind a doua forma ca frecvena. n aceasta forma, celulele SR uor de recunoscut sunt nconjurate de o bogata populaie celulara reacional format din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide. Forma cu depleie limfocitar - denumit i forma bogat n celule tumorale (sarcomul Hodgkin). Reprezint 0,8-1% din cazuri, ntlnit mai frecvent la pacienii mai vrstnici, i cu predominan masculin. Este considerat ca cea mai agresiv form i este adesea n stadiul III sau IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari. Diferenierea se face pe baza analizei imunohistochimice. Forma bogat n limfocite - Este o form destul de rar, sub 3-5% din cazuri, definit prin prezena de celule SR nconjurate de o populaie celular netumoral constituit aproape exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele i plasmocitele sunt absente. Comport dou varieti histopatologice : una nodular i una difuz.

V. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE

Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie relizat ct mai complet pentru ientificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu rol prognostic i terapeutic. Cuprinde :

Anamnez - informaiile necesare: vrst, sex, prezena sau absena semnelor B, de evolutivitate clinic (scdere n geutate cu peste 10% n ultimile 6 luni, febr peste 380 C fr focar infecios, transpiraii nocturne abundente), prezena unui prurit inexplicabil, dureri adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de contexte imunosupresive sau alte maligniti, antecedente familiale;

Examen clinic pentru bilanul adenopatiilor superficiale (cu toate caracteristicile) si organomegaliilor accesibile;

Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer.

Bilanul adenopatiilor profunde supradiafragmatice :

Rx toracic (inciden fa i profil), tomografie simpl sau computerizat.

Bilanul adenopatiilor profunde subdiafragmatice :

- limfografie pedioas bilateral (examen de referin) cu fiabilitate mare pentru regiunile iliac si aortic joas - tinde s fie nlocuit de tehnicile noi scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni;

- tomografie computerizat - mai fiabil pentru grupele ganglionare din abdomenul superior;

- echografia abdominal - prezint un interes limitat;

Bilan medular - mielogram si biopsie medular pentru aprecierea implicrii medulare. Biopsia medular este de preferat. Se recomand n special, in cazurile extinse, std III, IV, cu mase tumorale mari, cu semen B, cu hemograma modificat.

Bilanul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiv, LDH i Beta2-microglobulina (marker-i indireci ai masei tumorale), funcia hepatic (TGO, TGP, ALP, GGT, bilirubina) i renal (uree, creatinina, ac uric, ionograma), electroforeza proteinelor serice.

Bilanul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B i C

Eventual : fibroscopie bronic ( la cei cu mas tumoral mare), probe funcionale respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie. In centrele dotate, se recomand o CT cu Gallium (67Ga) la debut i la sfritul tratamentului, aceast metod permind diferenierea ntre un esut tumoral activ sau o fibroz rezidual.

Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) tehnica utilizeaz ca trasor fluorodeoxiglucoza marcat cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se fixeaz n situs-urile cu consum crescut de glucoz. Fa de scintigrafia cu gallium, aceast tehnic posed o rezoluie spaial superioar, contrast mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul de extensie pre-terapeutic i n supraveghere. Are o fiabilitate superioar n diferenierea leziunilor ndoielnice. Este o tehnic recent care necesit evaluare protocolar dar exist tendina de a o utiliza in evaluarea rspunsului terapeutic intermediar pentru evaluarea strategiei terapeutice ulterioare.

n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform clasificrii anatomo-clinice. O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru ca n 1989, la Cotswold, s se sduc ultimile modificri (Tabelul I).

Tabelul I

Clasificarea stadiala (anatomo-clinica) Cotswolds

Stadiul I : Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structur limfoid (splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)

Stadiul II :Implicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului (atunci cnd ganglionii hilari sunt implicai bilateral, este stadiul II); implicarea local, prin contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz numrul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...)

Stadiul III:Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ extralimfatic (IIIE);

III1 : cu atingere abdominal superioar : splin, ganglioni hilari hepatici, celiaci, portali ;

III2 : cu atingere abdominal inferioar : ganglioni para-aortici, iliaci, mezenterici

Stadiul IV :Invadarea a unui sau mai multo organe sau esuturi extralimfatice (nu prin extensie de la un ganglion de vecintate) cu sau fr prindere ganglionar.

Fiecare stadiu se subdivide n :

A/B : absen/prezen scdere n greutate, febr, transpiraii predominant nocturne;

a/b : absen/prezen semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob >>)

Notaia E : marcheaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup

ganglionar de vecintate.

X : marcheaz o mas tumoral mare (lrgirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic, sau o mas tumoral cu diametrul maxim peste 10 cm.

CS : Stadiu clinic (Clinical stage)

PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dup laparotomie)

* pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale drept i stng, axilare drept i stng, mediastinale.

VI. PROGNOSTIC

Factorii de prognostic obinui prin analiza statistic multivariat a numeroase loturi de pacieni, n diferite centre de specialitate, joac un rol important n adoptarea atitudinii terapeutice. n funcie de prezena sau absena lor se poate aprecia ansa de obinerea rspunsului terapeutic, de meninere a acestuia, riscul de recdere i, n consecin se poate modula protocolul terapeutic.

ntr-o prim etap s-a putut face o departajare ntre formele localizate (stadiile I i II) i cele avansate (stadiile II i IV). Principalii factori de prognostic luai n calcul depind de forma localizat sau extins a bolii.

Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic negativ (cu semnificaie statistic) sunt: varsta pacienilor peste 50 ani

numrul de arii ganglionare implicate 3

implicare extralimfatic prezent

VSH > 50 mm/1h

masa tumorala mare prezena

semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau mediastin/torace < 0,33)

n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n :

a. Forme localizate cu prognostic favorabil stadii I sau II fr factori de risc

b. Forme localizate cu prognostic negativ stadii I sau II cu factori de risc :

Pentru formele extinse (stadiile III i IV) parametrii cu valoare prognostic independent, demonstrat sunt: Albumina < 4.0 g/dL.

Hemoglobina < 10.5 g/dL.

Sexul masculin.

Vrsta 45 ani.

Stadiul IV.

Leucocitoz (GA 15.000/mm3).

Limfopenie (limfocitele < 600/mm3 n valoare absolut sau procentul de limfocite < 8% din numrul de leucocite)

Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnificaie statistic determinat prin studii clinice i analize statistice uni i multivariate) s-a stabilit un Indice prognostic internaional (IPI) notat de la 0 la 7. n funcie de indice, pacienii cu forme extinse (avansate) se mpart:

a. Pacieni cu form extins cu prognostic favorabil IPI = 0-3 cu o supravieuire fr progresie la 5 ani de 60-80%

b. Pacieni cu form extins cu prognostic rezervat IPI = 4-7 cu o supravieuire fr progresie la 5 ani de 42-51% (n contextul tratamentului de prim linie utilizat n mod curent

VII. TRATAMENT

Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul anilor 60 i 70 cnd au fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel nct, n prezent, aproximativ 70 - 80% dintre pacieni pot fi vindecai.

Important este faptul c pentru majoritatea stadiilor exist posibilitatea de alegere ntre diferite atitudini terapeutice. n adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de reinut noiunile de volum tumoral i doza terapeutic optim, de administrat, ca i faptul c rezistena primar a celulelor tumorale reprezint un handicap major pentru toate asocierile citotoxice.

1. Modaliti terapeutice

Radioterapia :

- se pot utiliza mai multe modaliti de administrare :

iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields) ;

iradiere extins (extended fields) prin cuprinderea n acelai cmp a ariilor ganglionare atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de extindere a bolii);

iradiere supradiafragmatic - n manta ;

iradiere subdiafragmatic - n Y inversat +/- aria splenic ;

iradiere ganglionar subtotal sau total.

- se utilizeaz doze totale de minimum 40 Grey administrate n doze fracionate de 2 Grey n cinci edine sptmnale.

- reprezint tratamentul de elecie pentru formele localizate i ca terapie de reducerea rapid a maselor tumorale compresive.

- poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I i II, i numeroase echipe continu s o foloseasc n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist tendina de a-i restrnge indicaiile.

Chimioterapia :

- sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combinaii ntre acestea (vezi Tabel II);

- MOPP reprezint prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar apariia tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic. Se pare c ABVD are o eficacitate cel puin similar, este mai bine tolerat, i efectele secundare tardive sunt mai reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de attea orict este necesar pentru a obine remisiunea complet, plus nc dou cure de consolidare, reprezint tratamentul standard ("gold standard") al bolii, baza de comparaie pentru toate terapiile noi.

- datorit asocierii a apte droguri diferite, cu mecanism diferit, n aceeai cur, protocolul hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate n formele cu prognostic rezervat.

- cure de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt ct i la distan.

Tabel II

Curele uzuale utilizate in tratamentul Bolii Hodgkin

CURAMEDICAMENTEADMINISTRARE

MOPP

Mecloretina

Vincristina

Procarbazina

Prednison6 mg/m2 i.v.zi 1,8

1,4 mg/m2 i.v. zi 1,8

100 mg/m2p.o.zi 1-14

40 mg/m2p.o.zi 1-14

COPPCiclofosfamida

Vincristina

Procarbazina

Prednison650 mg/m2i.v.zi 1,8

1,4 mg/m2 i.v. zi 1,8

100 mg/m2p.o.zi 1-14

40 mg/m2p.o.zi 1-14

ABVD

Doxorubicin

Bleomicin

Vinblastin

Dacarbazin25 mg/m2i.v.zi 1,15

10 mg

i.v.zi 1,15

6 mg/m2i.v.zi 1,15

375 mg/m2i.v.zi 1,15

BEACOPP

Bleomicin

Etoposid

Doxorubicin

Ciclofosfamida

Vincristina

Procarbazina

Prednison10 mg/m2i.v.zi 8

100 mg/m2i.v.zi 1-3

25 mg/m2i.v.zi 1

650 mg/m2i.v.zi 1

1,4 mg/m2i.v.zi 8

100 mg/m2p.o.zi 1-7

40 mg/m2p.ozi 1-14

* Fiecare ciclu dureaz 28 zile (BEACOP 21 zile)

Tratamentul combinat (chimio+ radioterapie)

- Observaia c eecul unei radioterapii optime n obinerea unei remisiuni de lung durat se poate datora existenei unor focare oculte situate nafara cmpurilor de iradiere, i c efectul citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient n cazurile cu mas tumoral mare, mai ales mediastinal, a condus la concluzia logic de a combina cele dou modaliti n mod secvenial pentru a obine rezultate superioare.

2. Evaluarea post-terapeutica :

Se practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul tratamentului (evaluare final) pentru evaluarea rspunsului terapeutic i const n evaluarea tuturor teritoriilor implicate iniial. Rspunsul terapeutic se apreciaz astfel :

Remisiune complet : dispariia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii iniiale examenul clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/examenul medular normal

Remisiune complet incert : examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular necunoscut sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere cu peste 75%/status medular normal sau necunoscut

Remisiune parial: examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular pozitiv sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere peste 50%/status medular irelevant sau examen clinic cu reducerea dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu peste 50%/status medular irelevant.

Eec terapeutic : boala stabil/progresia bolii/rcadere

Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, deobicei, la jumtatea intervalului terapeutic global, stabilit iniial. Ea are rolul de a reevalua strategia terapeutic. n cazul obineii unui rspuns complet sau cel puin parial peste 50%, se continu schema terapeutic propus iniial. n cazul pacienilor la care rspunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament).

3. Strategia terapeutic :

Alegerea se bazeaz n principal pe stadiul anatomo-clinic i factorii de prognostic. Strategia este detaliat n tabelul III.

La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan de evaluare a rspunsului terapeutic:

Rspuns complet/rspuns complet incert supraveghere

Rspuns parial supraveghere i reluare tratament n caz de reevoluie/restadializare i tratament imediat ca pentru cazurile rezistente sau reevoluate

Eec terapeutic rebiopsiere, restadializare i terapie de a doua linie (vezi cazuri rezistente sau reevoluate)

Tabel III

Strategii terapeutice

STADIULTRATAMENTUL

Std localizate (I - II)

prognostic bun

prognostic nefavorabil

T mediastinal mare

4 - 6 cure ABVD

2 cure ABVD + iradiere limitat (20 sau 30 GY)

4 - 6 cure ABVD

4 cure ABVD + iradiere limitat (20 sau 30 GY)

6 cure ABVD + iradiere 30 Gy pe masa tumorala voluminoasa

2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD + iradiere 30 Gy

StD extinse (III-IV)

cu prognostic favorabil

cu prognostic nefavorabil

- 6-8 cure ABVD

- 6-8 cure ABVD + iradiere limitat n caz de tumor voluminoas- 6-8 cure ABVD +/- iradiere involved fields

- 6-8 cure BEACOPP

- 6-8 cure BEACOPP intensificat

Cazuri rezistente sau recderi

recderi ggl localizate tardive

recdere defavorabil

recdere f defavorabil

- iradiere exclusiv- chimioterapie clasic + iradiere

- chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref- chimioterapie intensiv cu dubl autogref- allogref

4. Supravegherea post-terapeutic a pacienilor responsivi

Pacienii care au rspuns la terapia de prim linie trebuie supravegheai ulterior dat fiind riscul recderilor i al complicaiilor post-terapeutice tardive.

Pacienii vor fi urmrii pe o perioad de minim 5 ani. Controalele vor fi trimestriale n primii doi ani, semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale. Investigaiile de efectuat :

hemograma, VSH, teste biochimice renale i hepatice - trimestriale n primii doi ani, semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale

TSH - semestrial n caz de redioterapie cervical Radiografie toracic (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani, apoi anual

Echografia abdominal (CT de preferat) - trimestriale n primii doi ani, semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale

Mamografie de iniiat la 5-10 ani dup radioterapie supradiafragmatic i se realizeaz anual

Consult cardiovascular, pneumoftiziologic

Revaccinare pneumococic la 6 ani la cei splenectomizai

Vaccinare antigripal anual la cei tratai cu bleomicin i/sau radioterapie toracic.

5. Tratamentul formelor rezistente i a recderilor :

Dup tratamentul curativ iniial se nregistreaz 5% cazuri rezistente printre stadiile I i II, i 10-20% cazuri printre formele diseminate (III i IV). n plus 25-40% din cei care au rspuns vor reevolua n urmtorii 10 ani, din care 80-90% n primii 2-4 ani dup terminarea tratamentului.

n caz de recdere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea recderii i excuderea altei proliferri), restadializare i, eventual, examen citogenetic.n momentul recderii se consider ca factori de prognostic negativ : vrsta peste 40 ani, prezena simptomelor B, prezena de atingeri viscerale, precocitatea recderii (sub 1 an). Rezistena primar la tratament este situaia cea mai defavorabil.

Atitudinea terapeutic recomandabil n caz de recderi i rezisten terapeutic este:

cnd recderea este strict ganglionar, cervical sau axilar, survenind tardiv ntr-un teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv, dar cu rezultate mediocre.

cnd tratamentul iniial a fost radioterapia exclusiv se va apela la chimioterapie clasic (minimum 6 cure, sau pn la obinerea remisiunii complete plus nc dou cure) +/- iradierea ariilor implicate ;

dac tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata primului rspuns :

n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acelai protocol terapeutic ca i prima dat.

n caz de remisiuni sub un an sau rezistene terapeutice primare se utilizeaz cure mai agresive fr rezisten ncruciat (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure intensificate (Ciclofosfamid n doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogref de celule sue medulare sau periferice.

* Autogrefa de celule sue periferice sau medulare apare la ora actual ca standard terapeutic pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau care sunt rezisteni la tratamentul de prim linie. Autogrefa de celule sue hematopoietice, n condiiile ameliorrii toxicitii terapiei, asigur o supravieuire superioar terapiilor agresive fr autogref i evit acumulrile toxicitii multiplelor chimioterapii. Autogrefa rmne o obiune terapeutic util n cazul pacienilor cu forme refractare de boal de la prima linie terapeutic.

* Allogrefa de celule sue hematopoietice nu aparine strategiei terapeutice standard n boala Hodgkin. Este nc experimental.

6. Complicaii imediate ale tratamentului

Dacarbazina i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP.

Vincristina provoac neuropatie periferic la 70-85% din pacieni. Incidena scade la 15-20% cu Vinblastina. Alte complicaii : alopecia, mucite moderate, hiperpigmentri.

n cazul iradierilor pot apare : mucite, hipervscozitate salivar, modificri ale gustului, reacii cutanate, alopecie zonal, oboseal, greuri. La cei cu iradiere n manta poate apare semnul Lhermitte - senzaie de oc electric la flectarea gtului.

7. Complicatii tardive ale tratamentului

Pacienii vindecai de o boal Hodgkin prezint un risc crescut pentru complicaii tardive, datorate toxicitii terapeutice (radice i chimice) care greveaz prognosticul la distan a acestor pacieni. Complicaiile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a evideniat faptul c peste 30% din pacieni decedeaz datorit unei complicaii post-terapeutice. Urmrirea pacienlor pe termen lung de la obinerea primului rspuns terapeutic a evideniat faptul c n primii 10 ani principala cauz de deces o reprezint boala de baz, n timp ce, ulteroor cauzele sunt similare celor din populaia general, dominate ns de efectele secundare.

Tabel IV

Complicatiile tratamentului bolii Hodgkin

Complicaii potenial fatale

Leucemii acute

Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive

Tumori solide

Septicemii severe

Complicaii severe

Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline

Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin Ulcere gastro-duodenale, perforaii, HDS

Neuropatii severe, pareze intestinale

Infecii oportuniste

Anomalii de cretere la copii i adolesceni

Tulburri ale funciei de reproducere

Tulburri psihologice

Complicaii minore

Hipotiroidism chimic sau clinic

Alterri pe termen lung ale funciei limfocitare post-iradiere ganglionar total

Dup Bonadonna i col.Complicaii netumorale

Infeciile : se datoreaz depresiei imunitare. Mai frecvent se ntlnesc pneumonii, bacteriemii, infecii cutanate, meningite. Infeciile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona).

Tiroidiene : hipotiroidia biologic compensat apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatic. Necesit uneori tratament substitutiv.

Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute i cronice, leziuni miocardice sau coronare) i chimioterapiei, n special antraciclinele (adriamicina, farmorubicina) cnd depesc doze cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct, aritmii, miocardit, pericardit lichidian sau constrictiv.

Pulmonare : fibroza pulmonar este o complicaie frecvent la cei cu iradiere n manta (pneumonit radic, uneori sever), cu att mai mult la cei la care se asociaz chimioterapia, n special Bleomicina (fibroz pulmonar).

Digestive : se manifest ca infecii, ulcer, gastrit, ocluzii i perforaii.

Oboseala cronic - survine mai ales la cei cu chimioterapie i poate dura 6 12 luni de la terminarea tratamentului. Funcia reproductiv : depind de tipul de tratament, doz, asociere, vrst, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie i atrofie testicular cu aplazia celulelor germinale la brbat, i amenoree persistent la 60% dintre femei. La copil i adolescent ansa de prezervare a funciei reproductive este mai mare la fete. n acest context se recomand prelevarea i conservarea de sperm la cei ce doresc ulterior copii, i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin. Nu exist dovezi n favoarea creterii anomaliilor congenitale la descendenii acestor pacieni.

Complicaii tumorale :

Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la tratament riscul cumulativ pentru aceste complicaii este de 1%, n timp ce incidena lor variaz ntre 1 i 6,3% dup o evoluie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie +/- iradiere. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat.

Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaz depresiei imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale funciei imunitare din cadrul bolii, tipul histologic cu predominan limfocitar.

Tumori solide : a fost observat o cretere a incidenei tumorilor solide la pacienii tratai mai ales cu radioterapie sau terapie combinat. Aproape din tumori apar n teritoriul iradiat. Tumorile cele mai frecvent semnalate sunt: pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, uter i col uterin, cap gt.

Toate aceste complicaii tumorale i netumorale sunt astzi responsabile de un procent important de mortalitate la pacienii cu BH. De aceea majoritatea specialitilor depun eforturi pentru gsirea terapiei optime care s asigure un procent mare de vindecri cu reducerea riscului complicaiilor.

LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH)

I. GENERALITATI

Limfoamele maligne nehodgkiniene reprezint proliferri celulare maligne monoclonale avnd ca punct de plecare esutul limfoid.

Ele cuprind un ansamblu heterogen de proliferri afectnd limfocitele B i T, cu prezentare clinic i evolutiv spontan foarte variat, n funcie de forma anatomopatologic.

n Europa i America de Nord LMNH au o origine limfoid B n majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%).

Modul de manifestare cel mai frecvent, ca i n boala Hodgkin, l reprezint adenopatiile periferice i/sau profunde nedureroase (80%).

Spre deosebire de boala Hodgkin,

mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu implicarea mai frecvent a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura manifestare n unele cazuri).

extinderea bolii este mai puin sistematizat dect n BH. Aceste ultime elemente sugereaz o origine multicentric (i nu unicentric) ca i un mod diferit de diseminare.

evoluia natural a bolii este mai scurt i n absena tratamentului evoluia este de regul, letal.

Diagnosticul bolii este strict histologic.

Tratamentul valabil la ora actual antreneaz vindecri ntr-o proporie mai mic dect cea a celor cu o prelungire a duratei de supravieuire cu o calitate a vieii ameliorat.

II. EPIDEMIOLOGIE LMNH reprezint, la ora actual, cea mai frecvent hemopatie malign.

Incidena LMNH este intr-o continu cretere (cu peste 75% in ultimii 20 ani).

Numrul de cazuri diagnosticate n fiecare an n Europa este de aproximativ 15 cazuri/100.000 locuitori/an (4% din neoplazii).

n ultimii ani, incidena lor este n cretere, mai ales prin apariia limfoamelor la pacienii cu sindrom de imunodeficien dobndit (SIDA).

S-a observat o cretere a incidenei predominant la limfoamele foliculare, limfoamele extra-ganglionare B i ganglionare T.

Frecvena diferitelor limfoame este dependent de vrst i are o distribuie internaional variabil.

Boala este mai frecvent la brbai, cu o distribuie pe sexe variabil, ntre 1,5 i 3,5/1.III. ETIOLOGIA

Limfoamele au servit i servesc ca model pentru nelegerea neoplaziilor ca afeciuni cu substrat genetic. Astfel, diveri factori de mediu i anomalii genetice congenitale pot contribui la producerea de alterri cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apariia de limfoame prin intermediul modificrii sau pierderii de gene cu rol esenial n reglarea creterii, diferenierii (oncogene) sau morii celulare (antioncogene). Factori asociai cu LMNH sunt :

Factori infecioi Virusul Ebstein-Barr (EBV) - unele cazuri de boal Hodgkin, limfomul Burkitt endemic din Africa, limfoamele legate de VIH, limfoproliferrile la transplantatai )

Virusul HIV nu este direct responsabil de transformarea malign dar favorizeaz apariia limfoamelor n contextul imunodepresiei pe care o induce.

Virusul HTLV-I - a fost regsit la pacienii cu leucemia/limfomul cu celule T a adultului (ATLL), forma de boal observat mai ales n zonele endemice (Caraibe, Japonia, Africa de Vest).

Virusul herpetic HHV-8 - responsabil de sarcomul Kaposi, este asociat unor forme rare de limfom al seroaselor la imunodeprimai.

Virusul hepatitei C - este implicat n fiziopatologia unelor hemopatii cronice dar se pare, in mod indirect (stimulare antigenic).

Infecia cu Helicobacter pylori este asociat cu dezvoltarea limfoamelor digestive, probabil tot printr-o stimulare antigenic prelungit.

Infecia cu Borrelia burgdorferi implicat n limfomul cutanatFactori de mediu (profesionali i neprofesionali):

Expunerea la ierbicide (organofosfai, clorofenoli), pesticide, lacuri, adezivi, diluani, praf de lemn, vopsele pentru pr, expunerea la soare.

Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri, vopsitori, tbcari, factorii dietetici (laptele, carnea roie, unt, unca, aportul sczut de fructe, legume i cereale integrale).Factori familiali

Au fost semnalate agregri familiale.

Dei rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la persoane cu rude cu limfoame sau alte neoplazii hematologice.

Imunodeficiene congenitale se pot complica n evoluie, n proporii variabile cu limfoame cu diverse histologii

ataxia telangiectazia,

sdr Wischott-Aldrich,

sindromul de imunodeficien combinat sever, sau variabil

Imunodeficiene dobandite se pot asocia n evoluie cu limfoame nehodgkiniene

tratament cu imunosupresoare,

transplantul de organe,

infecia cu HIV,

boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid, boala inflamatorie a intestinului, .a.).

IV. DIAGNOSTICUL

A. Manifestri clinice

Dei unele manifestri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, dou treimi dintre pacieni se prezint la diagnostic cu adenopatii.LOCALIZARILE LIMFOAMELOR :

A. Localizrile ganglionare :

reprezint localizarea principal a LMNH, i este ceva mai mai important n cazul limfoamelor de joas malignitate, n raport cu cele agresive ;

descoperirea fortuit sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general > 1 cm ;

adenopatiile se caracterizeaz prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, fr caracter inflamator;

toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ;

adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecintate ;

masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente n limfoamele agresive ;

localizrile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localizrile secundare sunt semnalate la 50-60% din limfoamele de joas malignitate, i la 20-40% din limfoamele agresive. Localizrile splenice primitive reprezint sub 1%.

asocierea eventual de semne generale (prezena lor claseaz limfomul n grupa prognostic B) :

scdere n greutare > 10% n ultimile 6 luni ;

transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne; sindrom febril prelungit, peste 380 C, fr focar infecios dovedit.

B. Localizrile extraganglionare :

- localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica aproape orice organ. Cea mai frecventa localizare extraganglionar este reprezentat de tractul gastrointestinal, piele i os, iar aproximativ 32% dintre pacieni prezint infiltrare medular. Localizrile extraganglionare pot fi primitive sau n asociere cu cele ganglionare :

Localizare medular :

este suspectat n prezena unei NFS anormale cu semne de insuficien medular +/- prezena de celule limfomatoase n sngele periferic ; este frecvent ntlnit n formele cu malignitate redus (n 70% din limfoamele foliculare) i n cele limfoblastice (50%), iar n cele difuze cu celule mari i n cele imunoblastice de doar 20% ; confirmarea se face prin biopsie medular care este un gest obligatoriu. Localizarea digestiv cea mai frecvent localizare extraganglionar, la nivelul stomacului, intestinului subire, colonului.

manifestrile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o atingere digestiv cu : dureri abdominale, greuri, vrsturi, tulburri de tranzit, tulburri de apetit, hemoragii digestive, mas tumoral abdominal sau rectal, complicaii de tip obstrucie intestinal, invaginaie sau peritonit.

Localizarea ORL limfoamele inelului Waldayer reprezint a doua localizare extraganglionar, ca frecven, dup precedenta (5-10%). simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sau auditive (nazo-faringe).

se asociaz relativ frecvent cu o localizare gastric nct descoperirea implicrii inelului Waldayer impune o endoscopie gastric.

alte localizri : sinusuri, craniofacial, glande salivare.

Localizarea pleuro-pulmonar apare mai frecvent n formele agresive (10% din cazuri la debut).

sunt adesea asimptomatice.

se prezint radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicri ganglionare hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimatoi.

Localizarea hepatic se prezint ca hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal, diagnosticul fiind bioptic.

este adesea silenioas, iar tehnicile de imagistic nu sunt suficient de fiabile, ele permind depistarea doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echo, sau hipodeni n CT).

Localizarea neuromeningeal este prezent predominant n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) i mai ales n cele survenite pe depresie imunitar (20%).

limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu deficit imun.

se prezint cu manifestri de tip deficit focal, tulburri psihice, comiialitate, semne de hipertensiune intracranian sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu anestezie mentonier sau paralizie oculomotorie).

Alte localizri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales n formele T (micozis fongoides, sindromul Sezary).

B. Diagnosticul pozitiv Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz, n mod fundamental, pe aspectul histologic i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui esut extraganglionar. Dezvoltarea important a tehnicilor de imunomarcaj i imunohistochimie permite la ora actual fenotiparea populaiei tumorale, a populaiilor reacionale.

Limfoamele maligne reprezint un grup heterogen de entiti anatomo-clinice cu o individualitate morfologic, imunologic, citogenetic i molecular.

Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt :

recunoaterea originii limfoide a proliferrii tumorale ;

clasificarea sa - ncadrarea sa n sistemul de clasificare utilizat (de preferin OMS);

bilanul de extensie tumoral.

Aceste elemente vor permite ncadrarea precis a entitii respective pentru alegerea tratamentului optim.

Modaliti diagnostice :

a) Punctie ganglionara (sau oricare alt mas tumoral)

Evoc diagnosticul de limfom, i, eventual, tipul su.

Permite uneori evaluarea, alturi de clinic, a urgenei diagnosticului (celule Burkitt, limfoblati).

Obtinera unei suspensii de celule va permite realizarea :

imunofenotipaj.

examen citogenetic.

nu permite confirmarea diagnosticului.

b) Biopsia ganglionara (sau a oricrei alte mase tumorale)

Indispensabil diagnosticului.

Aceast biopsie trebuie sa cuprinad :

piesa fixata pentru examen histologic si imunohistochimic standard.

se vor realiza minim marcajele pan-B (CD20), pan-T (CD3) i anti-CD45 (pentru a afirma originea hematopoietic n caz de proliferare nedifereniat).

piesa nefixat ce va fi congelat pentru :

Examene imunohistolochimice complementare.

Examene de biologie molecular :

Cutare anomalii citogenetice (Bcl2, c-myc).

Cutarea de rearanjamente clonale ale Ig sau receptorului T.

Obinerea unei suspensii de celule prin disociere ar permite realizarea unui cariotip.

Analiza produsului de biopsie se va face dup fixare i includere n parafin. Se va recurge la: Analiza morfologic - examinarea princeps

Analiza imunofenotipic - permite confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom, diferenierea de o proliferare neoplazic non-limfomatoas, sau o hiperplazie limfoid reacional, cutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ, studierea expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul celular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T, cu subpopulaiile lor), n funcie de profilul antigenic obinut.

Analiza citogenetic - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente i rearanjri cromozomiale nentmpltoare, evidenierea unor corelaii semnificative ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic i evoluia clinic.

Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici n cadrul fragmentelor tisulare. Utilizeaz mai multe tehnici : hibridarea in situ, Southern blot i polymerase chain reaction (PCR) i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro array) pentru a identifica genele implicate n procesul de oncogenez, n progresia bolii, identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile inte terapeutice

C. Clasificarea LMNH Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia ntr-un anumit tip, n contextul unui sistem de clasificare general acceptat.

Clasificarea limfoamelor s-a perfecionat progresiv pe msur ce au aparut noi clasificri.

Clasificarea recent OMS a hemopatiilor limfoide ine cont de datele clinice, morfologice, imunofenotipice si uneori citogenetice. Ea distinge :

Hemopatiile B de hemopatiile T/NK.

Proliferrile cu celule imature de cele cu celule mature.

Proliferrile imature sunt leucemiile acute lifoblastice i limfoamele limfoblastice.

Proliferrile cu celule mature se pot grupa n dou entiti n funcie de evolutivitatea bolii:

Hemopatiile indolente, anterior denumite de joas malignitate, se caracterizeaz printr-o agresivitate clinic scazut, evoluie lent, dar, i o sensibilitate mai redus la tratament.

Hemopatiile agresive, denumite anterior cu grad nalt de malignitate, au o evoluie mai rapid, asociind semne generale i sunt mai sensibile la tratament.

Frontiera ntre cele dou grupuri este uneori imprecis. Din aceast cauz aceste dou grupuri nu sunt individualizate n cadrul clasificrii OMS.

Aceasta clasificare tinde s faca corespondena dintre fiecare hemopatie i corespondena sa fiziologic i deci cu stadiul de difereniere al celulelor B, T si NK cruia i corespund.

LIMFOAME B

Reprezinta majoritatea limfoamelor nonhodgkin (85%).

1. Limfoame " indolente "

a) Limfomul limfocitic (tip leucemie limfatic cronic)

Este vorba de o variant limfomatoas a leucemiei limfatice cronice, mai frecvente.

Modul de prezentare clinic este tumoral (adenopatii, hepatosplenomegalie).

Infiltrarea medular este frecvent. Exist puine sau de loc celule limfomatoase circulante.

Fenotipul este : CD5+, CD23+, FMC7-.

Tabelul I

b) Limfomul folicular

Cel mai frecvent tip dintre limfoamele indolente (20-25% din limfoame).

Modul de prezentare clinic : cel mai frecvent este difuz (adenopatii periferice i profunde generalizate, splenomegalie). Infiltrarea medular este frecvent. Se poate asocia i o limfocitoz atipic (forma leucemizat).

Histologie : proliferare de celule limfode din folicul (centrocite, centroblati) cu predominana folicular.

Fenotip : CD5-, CD23-, CD10+

Citogenetica : translocaia t(14;18) in 80% din cazuri. Rearanjarea genei bcl-2 (cr. 18) conducnd la o hiperexpresie a acestei gene prin apropierea cu locusul genei lanurilor grele ale imunglobulinelor (cr. 14).

Evoluia se face ctre un limfom cu grad nalt de malignitate in 75% din cazuri.

c) Limfomul cu celule din manta Reprezinta 5 - 8% din LMNH i apare mai ales dup 50 ani.

Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale i profunde, splenomegalie, infiltrare medular i sanguin. Localizrile extra-ganglionare sunt frecvente, mai ales cele digestive (polipoza limfomatoid).

Histologie : proliferare difuz sau nodular (rar localizat n mantaua folicular) de celule limfoide de talie mic sau medie cu nucleu neregulat.

Fenotip : CD5+, CD10-, CD23-.

Citogenetica : translocaia t(11 ;14) n 70% din cazuri ducnd la o hiperexpresiei a ciclinei D1 (chr. 11).

Evoluia este adesea iniial indolent pantru ca apoi s fie rapid sau de la inceput agresiv.

d) Limfoamele zonei marginale

Limfoamele zonei marginale regrupeaz trei entiti distincte :

Limfoamele zonei marginale ganglionare.

Limfoamele zonei marginale splenice.

Limfoamele extraganglionare MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).

LMNH MALT sunt cele mai frecvente. Localizrile cele mai frecvente sunt: tubul digestiv (predominant gastric), pielea, glandele salivare, anexele oculare, tiroida, plmnul. Survin ntr-un context al unei boli autoimune (tiroidita, sdr Goujerot-Sjgren) sau n caz de portaj al Helicobacter pylori (localizarea digestiv).

Fenotip : CD5-, CD10-, CD23-, IgM+

Citogenetica : t(11;18), t(1;14) cu hiperexpresia bcl-10, trisomie 3.

Eradicarea Hlicobacter pylori prin tratament antibiotic i antisecretor poate permite vindecarea in unele forme de LMNH MALT.

e) Limfoamele limfoplasmocitare

LMNH limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoid (apropiat de LLC) prezentnd elemente de difereniere plasmocitar.

prezena unei componente monoclonale de tip IgM este frecvent i realizeaz tabloul de macroglobulinemie Waldenstrm putnd fi pe primul plan al manifestrilor clinice (hipervascozitate, auto-immunitate).

2. Limfoame agresive

a) Limfomul difuz cu celule mari B

Reprezint 40% din LMNH. Sunt fie primitive, fie secundare hemopatiilor limfoide de joas malignitate precum LLC, limfomul folicular

Clinic, exist un sindrom tumoral ganglionar sau extra-ganglionar care crete rapid n dimensiuni. In 1/3 din cazuri prezentarea la diagnostic este localizat. Localizrile intra-abdominale sau mediastinale sunt descoperite mai tarziu, cnd sunt intens tumorale i cu fenomene compresive.

Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. Proliferarea este format predominant din celule limfoide atipice.

Fenotip : markeri B, IgM+, CD45+

b) Limfomul Burkitt

Limfomul Burkitt este mai frecvent la copil dect la adult.

Exist trei forme de limfom Burkitt :

* o form endemic, n Africa ecuatorial i legat de virusul EBV. Sindromul tumoral este predominant cu localizare facial.

* O form sporadic mai puin asociat cu EBV. Sindromul tumoral este predominant abdominal.

* O form care survine n contextul unei infecii HIV i n care rolul EBV este preponderent.

O infiltrare meningee se asociaz frecvent antrennd, la debut, parestezii mentoniere.

Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofil, vacuolat, cu numeroase mitoze.

Fenotip : markeri B, IgM+, CD5-, CD10+

Citogenetica : translocaia t(8;14) frecvent cu rearanjarea oncogenei c-myc (chr. 8).

Prognosticul LMNH Burkitt a fost net ameliorat prin scheme terapeutice intensive. Diagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic.

c) Limfomul limfoblastic B

Este un LMNH ce se dezvolt plecnd de la precursori limfoizi B. Reprezint doar o minoritate a LMNH limfoblastice (10%) care sunt predominant de tip T.

Survin mai ales, la copil i adultul tnr.

Tratamentul su se apropie de tratamentul formei leucemice, LAL B definit printr-o infiltrare medular cu peste 20% celule blastice.

LIMFOAMELE T SI NK

Mai puin frecvente dect limfoamele B, limfoamele liniei T i NK sunt, n general, mai agresive.

Fenotipul permite identificarea apartenenei la linia T.

1. Limfomul limfoblastic T

reprezint o proliferare de precursori limfocitari T, ce survin mai ales, la copil i adultul tnr.

Clinic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea compresive asociat cu adenopatii supradiafragmatice. Masa tumoral crete rapid in volum.

Morfologia nu permite distingerea ntre celulele limfomatoase i cele din LAL T.

Tratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule T.

2. Limfomul T periferic

Este cel mai frecvent dintre limfoamele T dar grupeaz mai multe subtipuri de limfoame greu definite a caror origine T este post-timic.

Modul de manifestare clinic asociaz frecvent adenopatii difuze i semne generale.

Fenotipul este T, mai frecvent C4 dect CD8, i TCR dect TCR.

3. Limfomul T angioimunoblastic

Este un limfom relativ agresiv a crui manifestare clinico-biologic asociaz :

adenopatii generalizate, o splenomegalie.

o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinic (semne B).

rash cutanat.

o plasmocitoz sanguin polimorf (reacional).

o hipergammaglobulinemie policlonal.

semne de autoimunitate.

Se discut o implicare a virusului EBV.

4. Limfom anaplazic

LMNH al copilului i adultului tnr care asociaz adenopatii i localizri extraganglionare frecvente, mai ales cutanate.

Diagnosticul histologic i imunofenotipic este adesea difici i unele diagnostice difereniale sunt uneori discutate : boala Hodgkin, LMNH cu celule mari B, carcinom.

Citogenetic : o translocaie t(2;5) este regasit in 2/3 din cazuri i poate ajuta la diagnostic. Ea induce o supraexpresie a ALK (anaplastic lymphoma kinase).

5. Limfomul/(leucemie) T a a dultului (TLL)

limfomul T al adultului este legat de retrovirusul HTLV-I. Survine predominant la pacienii purttori de origine japoneza, Africa de vest i Caraibe.

Exist 4 entiti : acut, cronic, limfomatoas i indolent.

Prezentarea este adesea acut i asociaz :

Un sindrom tumoral : adenopatii, hepato-splenomegalie.

Leziuni cutanate, o atingere osoas litic.

O hiperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat (n trefl, n floare).

O hipercalcemie.

LDH crescut.

Evoluia formelor agresive (acute i limfomatoase) este rapid progresiv i defavorabil cu o median de supravieuire de sub un an.

6. Limfoamele T epidermotrope : Mycosis fongode si Sindromul Sezary

Aceste limfoame reprezint 70% din limfoamele cutanate.

Sindromul Sezary corespunde formei leucemice a bolii, localizate la piele n cadrul Mycosis fongodes.

Clinic, se remarc un eritem mai mult sau mai puin extins, putnd evolua pn la un tablou de eritrodermie i adenopatii.

In sdr Sezary, se remarc prezena de limfocite atipice circulante cu nuclei convolui cu aspect cerebriform.

Fenotip : proliferare T de obicei CD4+.

Tratamentele limfoamelor epidermotrope depind de extensia bolii:

Chimioterapii topice (caryolysine, carmustine).

PUVA-terapie, fotochimioterapie extra-corporeala.

Mono sau poli-chimioterapie sistemic n stadii avansate.

Alte tratamente asociate : IFN, retinoizi, IL-2

D. Bilanul de extensien prezena unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi clasificarea Ann Arbor de la boala Hodgkin) i a factorilor prognostici ce vor influena atitudinea terapeutic :

anamneza complet cu identificarea factorilor de risc pentru o eventual infecie cu HIV, antecedentele infecioase, boli autoimune, tratamentele imunosupresoare eventuale;

examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice, prezena semnelor datorate atingerilor extraganglionare, prezena semnelor generale;

pentru localizrile toracice se recomand radiografie de fa i profil, scanner toracic;

pentru localizri subdiafragmatice se recomand echografie i scanner abdomino-pelvin ;

bilanul localizrilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii gastroduodenale la pacienii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu simptome abdominale;

bilanul biologic :

NFS pentru cutarea unei eventuale insuficiene medulare, trombocitopenie sau anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ;

electroforeza i imunelectroforeza pentru cutarea unei eventuale globuline monoclonale ;

teste cutanate - posibil anergie cutanat ;

uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz ;

funcia renal - creatinina, ionograma ;

fosforemie - crescut n liz ;

calcemie - crescut n formele HTLV1+

LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ;

sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2 globulinemie ;

examenul citologic al eventualelor lichide din seroase(pleura, peritoneu)

puncia lombar la pacienii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom cu celule mici neclivate, limfom limfoblastic, la pacienii cu localizri la nivenul nazofaringelui, spaiului epidural, testicular, la pacienii cu infecie HIV

bilan viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ;

bilan medular - mielogram i biopsie medular ;

bilan imunologic, citogenetic .

Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului de stadializare Ann Arbor.

Tabelul II

Stadializarea Ann arbor pentru LMNH

StadiulExtinderea

Stadiul IA/BImplicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau situs extralimfatic (IE)

Stadiul IIA/BImplicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului, sau implicarea (localizat) a unui singur organ sau situs extralimfatic (IIE) i a unui sau mai multor teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului.

Stadiul IIIA/BImplicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de ambele pri ale diafragmului care pot fi, deasemeni, nsoite de implicarea (localizat) a unui singur organ sau situs extralimfatic (IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a ambelor (IIISE)

Stadiul IVA/BImplicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu sau fr implicarea ganglionar (difuz sau diseminat) asociat.

Simptomele B: febr > 38oC, transpiraii nocturne sau vesperale, i/sau pierdere n greutate >10% din greutatea corpului ultimile 6 luni

E. Diagnosticul diferenial

poliadenopatiile reacionale - toxoplasmoza, mononucleoza infecioas;

boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat, aspectul anatomo-patologic este tipic;

sarcoidoza ganglionar ;

metastaze de carcinom nedifereniat ;

alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ;

febr neexplicat - boli infecioase (bruceloz, endocardit infecioas, etc...), colagenoze.

Tabelul III

DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL NTRE BH {I LMNH

Boala Hodgkin (BH)Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)

1. Debutul adesea unicentric

2. Extindere ordonat, din aproape n aproape.

3. Implicarea predominant a grupelor ganglionare centrale sau axiale.

4. Ganglionii mezenterici i inelul Waldayer sunt rari implicai.

5. Afectrile extra ganglionare sunt rare.1. Debutul adesea multicentric.

2. Extindere aparent haotic.

3. Implicarea mai frecvent a grupelor ganglionare periferice.

4. Ganglionii mezenterici i inelul Waldayer sunt adesea implicai.

5. Afectrile extraganglionare sunt mai frecvente

V. FORME CLINICE

Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomo-patologic ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului in adoptarea unei atitudini terapeutice corespunztoare. Recunoscnd aceast dificultate, clasificarea Working Formulation a ncercat s simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinico-biologice i mai ales prognostice, n trei mari categorii: limfoame de joas malignitate, limfoame cu malignitate intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care grupeaz entiti separate i nu ine seama de imunofenotipaj, aceast grupare merit a fi reinut.

Limfoame cu malignitate redus Reprezint 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic, cuprind limfomul limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta.

Survin aproape exclusiv la adult, cu o vrst medie, la diagnostic de 55 ani. Apare mai frecvent la brbai.

Se manifest prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacieni prezena de adenopatii care apar i dispar, poate precede cu civa ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacieni.

Celula B normal, corespondent, fiind circulant, celula limfomatoas de joas malignitate circul adesea, astfel aproximativ 70% din pacieni sunt n stadiul III, IV n momentul diagnosticului. Majoritatea pacienilor au infiltrare medular. Explorarea mduvei este obligatorie n bilanul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este mai rar.

Evoluia bolii este indolent, putndu-se etala pe mai muli ani (mediana de supravieuire este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan, posibilitate ce pare legat de numrul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii.

Moartea survine adesea datorit bolii, fie prin nlocuirea esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament. Posibilitatea transformrii trebuie s fie sugerat de creterea de volum a unei adenopatii, apariia de simptome de evolutivitate, apariia de localizri rare ca SNC, os, testicul. n aceste situaii se impune o nou biopsie ganglionar pentru reevaluare.

Rspunsul terapeutic este relativ modest, neobinndu-se n general, vindecri.

Limfoame agresive, cu malignitate intermediar i crescut

Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) i cu malignitate crescut (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt). Aproximativ 80% sunt de origine B, iar restul T.

Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.

Mediana vrstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de vrst mult mai largi. Astfel limfomul limfoblastic i Burkitt apar adesea nainte de 30 ani.

Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circul, astfel, adesea pacienii (15-20%) se prezint la diagnostic cu o form localizat.

Localizrile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. Ca localizri extralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilecie sfera digestiv, ORL, os, SNC (impunnd bilan i profilaxie sau tratament, dup caz). Unele forme (limfoblastice) invadeaz frecvent mduva osoas (50%) cu fenomene de insuficien medular. Adesea semnele generale sunt prezente.

Sunt rapid evolutive cu deces n scurt timp, n absena tratamentului, dar sub un tratament intensive au un rspuns terapeutic i potenial curativ superior precedentelor.

VI. FACTORI DE PROGNOSTIC

Tratamentul pacienilor cu LMNH este o sarcin complex i dificil. Peste 30 de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS i, n plus, exist o mare heterogenitate n cadrul fiecrui subtip. Progresele continui realizate de ctre biologia molecular permit ameliorri n clasificarea limfoamelor cu recunoaterea de noi entiti i omogenizarea subtipurilor. Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confruntai cu provocarea de a trata pacieni care se presupune c au diagnostice similare dar manifestri clinice diferite i cu un profil molecular i evolutiv diferit. Tabelul IV

factori prognostici n Lmnh

Parametrii tumoraliStadiul (I/II vs III/IV)

Masa tumoral (10 cm)

Numrul situs-urilor extralimfatice (2)

Implicarea mduvei hematopoietice

Histologia (forme agresive vs indolente)

Linia celular (B vs T)

Indexul proliferant (Ki-67)

Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale)

Genotipul

Parametrii biologiciLactat Dehidrogenaza (LDH)

Beta2-Microglobulina (( - 2M)

Nivelul seric al receptorului pentru Interleukina-2

Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF)

Parametrii pacientuluiVrsta (60 ani)

Simptomele B

Status-ul performant (ECOG: 0 - 1 vs 2 - 4)

Hipoalbuminemia (< 35 g/l)

Parametrii terapeuticiNumrul de cure pentru obinerea remisiunii complete ((5 vs >5)

Factorii de prognostic ajut n predicia evoluiei cazului i a rspunsului terapeutic permind o alegere adaptat a strategiei terapeutice. Identificarea lor este esenial. Factorii de prognostic identificai de diferite studii sunt prezentai n Tabelul IV.

Tabelul V

INDICELE INTERNATIONAL DE PROGNOSTIC (IIP)

Factorul de prognosticGrupe valorice

Vrsta< 60 ani / >= 60 ani

Statusul general (ECOG)0 - 1 /> 1

LDHNormal / crescut

Localizri extralimfatice0 - 1 > 1

Stadiul anatomoclinicI - II / III - IV

Categorii prognostice

Grupul de riscNumrul de factori prezeni

Sczut0 - 1

Intermediar - sczut2

Intermediar - crescut3

Crescut4 - 5

Protocoalele terapeutice recente in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza ctorva date clinico-biologice : vrsta (sub 60 ani/60-69 ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV), statusul general conform ECOG (0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior normalului). Pe baza acestora s-a creat un Index Internaional de Prognostic (IIP) care a condus la crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic. Pe baza IIP au fost identificate patru grupuri cu evoluie diferit i o supravieuire global la 5 ani variind de la 26% la 73%. Tabelul VISTATUSUL GENERAL (ECOG)

GradulDefinirea

0Capabil s depun o activitate normal , fr restricii

1Activitate fizic limitat, dar pacientul poate depune o activitate moderat

2Pacientul se afl in ambulator capabil s-si poarte de grij dar nu poate lucra; se mobilizeaz peste 50% din timpul ct este treaz

3Pacientul se poate ocupa de sine n mod limitat ; peste 50% din timpul ct este treaz l petrece n pat

4Incapabil s-i poarte de grij; n permanen imobilizat n pat sau scaun

VII. TRATAMENT

n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacienilor cu LMNH. Strategia terapeutic variaz de la caz la caz i trebuie nuanat n funcie de diveri factori incluznd subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vrsta pacientului, statusul performant i de ali factori de prognostic. Prezena unor complicaii acute ca fenomene de compresie medular sau de ven cav superioar, hipercalcemie, s.a. pot determina atitudinea terapeutic iniial. Oricum, terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar cu participarea chirurgilor, hemato-oncologilor, radioterapeuilor.

Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete definite ca dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului. Odat cu obinerea rspunsului terapeutic complet, tratamentul de intreinere a rspunsului nu prezint nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum remisiunea complet nu inseamn vindecare, se impune o supraveghere a acestor pacieni, de pna la 5 ani de la tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.

A. Mijloace terapeutice

Monochimioterapie :

Clorambucil (Leukeran, agent alkilant), poate fi utilizat n unele forme de limfoame indolente.

Polichimioterapie :

Chimioterapia de referin de peste 20 ani este asocierea CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, Oncovin (vincristine) i prednison).

Administrarea se face n 4 zile la interval de 21-28 zile.

Alte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile.

In cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare ORL si la cei imunodeprimai trebuie realizat o terapie profilactic a recderilor in SNC prin injecii intratecale cu citostatice (metotrexat, cytosar, dexmetazona).

Radioterapie :

Radioterapia este utilizat complementar chimioterapiei, mai rar ca monoterapie.

Vizeaz toate zonele implicate (" involved field ").

Pentru pacienii cu invadare SNC, la chimioterapie se poate asocia o radioterapie encefalica pana la C2.

Imunoterapie :

Interferon-alfa este utilizat n complement la polichimioterapie n LMNH foliculare.

Anticorpii monoclonali de tip anti-CD20 (rituximab, Mabthera) este utilizat ca terapie de prima linie, fie singur fie n combinaii cu chimioterapia..

Autogrefa de celule suse hematopoietice :

Este o chimioterapie (+/- radioterapie corporal total) intensiv cu reinjectarea de celule sue hematopoietice proprii pentru a asigura reluarea hematopoiezei.

Este evaluat in complement la chimioterapiala recaderea bolii.

Alogrefa de celule sue hematopoietice Indicaii rare la subiectul tnr n recdere.

B. Indicaii terapeutice

1. Tratamentul limfoamelor de joas malignitate (limfoamele foliculare gradul I si II)1.1. Stadiile localizate (I si II) sunt rare

Opiunile terapeutice:

1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat n formele localizate (I si II) fr mas tumoral mare.

2. Supraveghere periodic cu abinere terapeutic pn n momentul n care apar semne de evolutivitate a bolii

3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomand utilizarea de cure de tip CVP sau CHOP.

4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie n combinatii cu chimioterapia.

5. Alte terapii utilizate n stadii avansate.

1.2. Stadiile extinse (III i IV)

Opiuni terapeutice:

1. Abinere terapeutic cu supraveghere - pentru cazurile puin simtomatice sau cu puini factori de prognostic negativ se recomand abinerea terapeutic.

n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand adoptarea unei atitudini terapeutice care poate cuprinde:

2. Agenti alkilani (cu sau far corticoizi) - monoterapia cu Clorambucil (Leukeran) sau Ciclofosfamida au fost larg utilizate n limfoamele indolente n stadii avansate.3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, CHOP.

4. Analogi nucleozidici purinici: Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe baz de Fludarabin cu antracicline (Mitoxantrona dexametazon - FM+/-D - sau Idarubicin - FI) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile s induc rate crescute ale rspunsului global i o ameliorare a supravieuirii. 5. Rituximab - poate fi indicat n prima intentie. El poate fi administrat n monoterapie sau n asociere cu chimioterapice (R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora actual terapia de elecie este Rituximab n monoterapie sau asociere. Asocierea optim rmne de stabilit.6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferin anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv. Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90 i Tositumomab cuplat cu iodine-131 sunt disponibili pentru pacienii netratai sau cei reczui cu implicare medular minima (