MOTTO

’’Viata celor care acorda ingrijire bolnavilor este eroica, grea, zbuciumata si cateodata sublima’’

ANDRE MOUROIS

MOTIVATIA LUCRARII

Scopul lucrării este de a sublinia principalele aspecte legate de tulburările

psihologice întâlnite la pacienţii cu boală Hodgkin cât şi evidenţierea rolului deosebit de

important al aplicării principiilor fundamentale de etică medicală, cu scopul de a îmbunătăţi

calitatea vieţii pacienţilor studiaţi.

1

INTRODUCEREINTRODUCEREPuţine boli au generat atâta confuzie şi controverse ca boala Hodgkin. Dezbaterea

asupra bolii s-a centrat nu numai asupra terminologiei (în 1993 Wallhauser a găsit 52

sinonime în literatura de specialitate) dar şi asupra procesului patologic.

Ipoteza că boala Hodgkin este de origine inflamatorie a fost susţinută de mulţi

cercetători. Unii au crezut că este o reacţie atipică de răspuns la acţiunea bacilului Koch,

alţii erau convinşi că este o tumoră malignă. Studii moderne au confirmat că boala

Hodgkin este un proces neoplazic.

Termenul de boala Hodgkin a fost utilizat tradiţional pentru un tip de limfom

malign în care celulele Reed–Sternberg sunt prezente într-un cadru caracteristic de celule

inflamatorii de diferite tipuri acompaniată de fibroză în grade diferite. Identificarea

celulelor tipice Reed–Sternberg (R–S) este necesară pentru diagnosticul de boală

Hodgkin. Din această perspectivă valoarea examenului histopatologic în boala Hodgkin

este de netăgăduit atât în punerea diagnosticului cât şi în evoluţia clinică, prognostic,

răspunsul la tratament ce sunt legate strict de încadrarea bolii în unul din tipurile sale

histologice.

Lucrarea de faţă încearcă să evidenţieze importanţa deosebită a examenului

histopatologic în boala Hodgkin, ca prim pas pe calea unui diagnostic de certitudine, cât şi

în stabilirea unui diagnostic diferenţial faţă de alte entităţi patologice.

2

PARTEA GENERALĂPARTEA GENERALĂ CAPITOLUL I CAPITOLUL I

NOTIUNI DE ANATOMIE, HISTOLOGIE , HISTOFIZIOLOGIE ANOTIUNI DE ANATOMIE, HISTOLOGIE , HISTOFIZIOLOGIE A TESUTULUI LIMFATIC , GANGLIONUL LIMFATIC SI SPLINATESUTULUI LIMFATIC , GANGLIONUL LIMFATIC SI SPLINA

A.Histoarhitectonica limfoganglionului A.Histoarhitectonica limfoganglionului

Organ limfoid secundar, limfoganglionul este constituit din limfocite B şi T

mature, programate, provenite din organele limfoide primare; el reprezintă unul dintre

sediilie principale de desfăşurare a răspunsurilor imune fiziologice, procese care implică

derularea evenimentelor de transformare blastică şi expansiune clonală. Organizarea

conceptuală şi construcţia acestui capitol, cu specific morfologic clasic, constituie

rezultatul consultării şi sintetizării informaţiilor prezentate în tratate de histologie editate

în ţară şi străinătate.

O caracteristică esenţială a limfoganglionului este dinamica morfologică. Aceasta

se traduce prin apariţia unor modificări histoarhitectonice, în funcţie de tipul şi

intensitatea fenomenelor imunologice care au loc în teritoriul respectiv. Astfel, ansamblul

structural general, alături de componenta celulară sunt variabile, reflectând o activitate

de tip imun.

Limfoganglionii sunt localizaţi pe traiectul vaselor limfatice, uneori izolaţi, în

special în zone în care limfaticele de drenaj confluează, în drumul lor spre joncţiunea cu

vasele de tip venos: gât, regiune axilară, inghinală, pliuri de flexie ale membrelor,

retroperitoneal, mediastinal.

Macroscopic, au o culoare alb-cenuşie, iar dimensiunile sunt cuprinse între câţiva

mm şi 1-2 cm. Aspectul este reniform (comparaţi cu o boabă de fasole sau cu o alună),

prezentând o faţă convexă şi una concavă, cu o indentare importantă–zona hilului.

Limfaticele aferente perforează faţa convexă, pătrund în limfoganglion, se ramifică, apoi

se reunesc la nivelul hilului; de aici, ele părăsesc limfoganglionul ca şi limfatice eferente.

Deoarece drenează limfa din anumite regiuni, ei devin tributari acestora şi vor putea

3

reflecta, şi prin modificările dimensionale, o stare patologică ce afectează o anumită arie.

Se apreciază că în organismul uman există între 500–1000 limfoganglioni, realizând o

masă de 600–800 g.

Elemente constituenteElemente constituenteLimfoganglionul prezintă capsulă, stromă şi parenchim.Limfoganglionul prezintă capsulă, stromă şi parenchim.Capsula externăCapsula externă, aflată în continuitate cu ţesutul adipos, este formată din

ţesut conjuctiv dens semiordonat. De pe suprafaţa sa internă, în special din zona concavă

(unde ţesutul conjuctiv este mai bine reprezentat, capsula fiind îngroşată), dar şi din

celelalte zone, se desprind trabecule conjuctive fine care vor pătrunde în masa

limfoganglionului. Ele spaţiază interiorul acestuia, creând compartimente

intercomunicante, fără însă să definească lobuli compleţi sau incompleţi.

Stroma limfoganglionarăStroma limfoganglionară reprezintă scheletul de susţinere al populaţiilor

celulare, predominant limfocitare. Ancorată de faţa internă a capsulei şi de trabecule, ea

este de natură citofibrilară, formând o reţea fină, tridimensională, din celule (denumite

generic celule reticulare) şi din fibre de reticulină. Fibrele de reticulină anastomozate au o

dispoziţie diferită de la o zonă la alta: există arii în care lipsesc complet (centrii

germinativi), sau arii în care se condensează într-o manieră concentrică la periferia

foliculilor limfatici.

ParenchimulParenchimul prezintă un mod de organizare particular, bine conturat şi uşor

de recunoscut. Se disting două zone mari: corticala, localizată la periferie şi medulara, în

centru. Zona periferică este structurată în corticala superficială (subcapsular) şi corticala

profundă/paracorticala (în interior). Corticala superficială este formată din foliculi

limfatici primari şi secundari: populaţia limfocitară predominantă este reprezentată de

limfocite B, astfel încât este considerată o zonă timo–independentă (T–independentă).

Corticala profundă este formată dintr-o aglomerare de limfocite mici, cu aspect dens,

difuz şi omogen, fără limite distincte, aşezate în plajă; aici, limfocitele T sunt

predominante, deci este o zonă timo–dependentă (T–dependentă). În medulară, celulele

limfoide sunt aşezate în cordoane compacte, anastomozate între ele, ca o reţea cu aspect

lacunar; populaţia limfocitară este alcătuită din limfocite B şi T, rezultate în urma

desfăşurării unui răspuns imun.

4

Celulele reticulare stromaleCelulele reticulare stromaleAnsamblul celulelor reticulare stromale este alcătuit din 4 tipuri diferite din punct

de vedere morfologic, citochimic, ultrastructural şi funcţional. Ca aspect general, există

uşoare asemănări: toate sunt celule mari, cu prelungiri citoplasmatice; fiecare categorie

este însă dificil de identificat cu certitudine în microscopie optică; diferenţierea este

posibilă prin utilizarea unor metode complementare. Nici una din aceste celule nu are

funcţie de celulă–stem.

Cele 4 tipuri sunt: celule reticulare fibroblastice, celule reticulare macrofagice,

celule reticulare dendritice şi celule reticulare interdigitate. Primul tip are ca funcţie

principală sinteza fibrelor de reticulină, care alcătuiesc reţeaua anastomozată stromală

(reticol fibros), evidenţiabilă prin tehnici de impregnare argentică. Celelalte trei tipuri au

capacitatea de captare, preluare şi prelucrarea antigenului, iniţiind astfel răspunsul imun.

Ele sunt celule prezentatoare de antigen (APC–antigen presenting cell). În plus, celulele

reticulare dendritice şi cele interdigitate au proprietatea de a crea micromedii speciale

pentru LB, respectiv LT, realizând astfel orientarea şi distribuţia celor două tipuri de

limfocite în zone diferite: zone T–independente (corticala superficială) şi zone T–

dependente (paracorticala).

Celulele reticulare fibroblastice sunt localizate în toate zonele limfoganglionului,

cu predilecţie însă în vecinătatea vaselor. Nu pot fi identificate în microscopia optică.

Microscopia electronică relevă celule electron–dense, cu nucleu alungit, uneori cu

identaţii asemănătoare dinţilor de fierăstrău, cu nucleol central sau marginal. RER este

uşor dilatat, tipic pentru fibroblast, apar puţini ribozomi liberi, uneori aparat Golgi, iar

REN este slab dezvoltat; ataşate RER se observă fascicule de tonofibrile. Există o relaţie

specială între celule şi fibrele de reticulină sintetizate, cu care se păstrează legături, prin

intermediul unor structuri de tip hemidesmozomi: zona de membrană citoplasmatică

unde converg tonofibrilele este condensată, pe când zona de membrană citoplasmatică

dinspre fibrele de reticulină este netedă. Uneori, tonofibrilele par a rupe membrana,

pătrunzând printre fibrele de reticulină adiacente. Citochimic, prezintă cantităţi mici,

dificil de identificat, de fosfatază acidă şi esterază nespecifică, dar au cantităţi importante

de fosfatază alcalină, care demonstrează o activitate celulară intensă.

5

Deşi funcţional sunt responsabile de sinteza fibrelor de reticulină, aceste celule

diferă de fibroblastele tipice ţesutului conjunctiv, ce elaborează alte tipuri de fibre de

colagen (caracteristice ţesutului conjunctiv propriu-zis), cu care nu stabilesc şi nu menţin

relaţii de legătură.Celulele reticulare macrofagice au originea în sistemul fagocitelor

mononucleare, derivând din monocitele circulante şi fiind caracterizate prin capacitatea

de fagocitoză şi digestie pentru celule endogene sau substanţe străine. Sunt localizate în

toate zonele limfoganglionului, uneori cu distribuţie uniformă, alteori mai abundente în

centrul germinativ (aspect de „cer înstelat”) sau mai concentrate în sinusoidele limfatice.

Pot fi identificate în microscopia optică drept celule mari, cu prelungiri

citoplasmatice moderate ca lungime, dar cu lăţime apreciabilă, sau, uneori, ca celule de

formă rotundă, în sinusoide. Ultrastructural, prezintă un nucleu rotund sau ovalar, cu

nucleol central, de mărime medie, cu cromatina fină, uşor electron-densă; se remarcă o

fină condensare de-a lungul membranei nucleare; citoplasma este bine reprezentată,

exprimând prelungiri largi, care se insinuează printre limfocite. Organitele celulare sunt

bine reprezentate: complex Golgi evident, RER, REN în cantităţi variabile, fagolizozomi,

mitocondrii numeroase. Funcţie de localizare, celulele pot avea aspecte diferite: în

corticala superficială, în fagolizozomi apar elemente celulare sau membranare în stadii

diferite de degradare, nucleul este rotund-ovalar, palid, iar citoplasma este translucidă,

clară, cu puţină ergastoplasmă; în paracorticală, în fagolizozomi există incluzii de ceroid,

melanină şi hemosiderină. Citochimic, prezintă o cantitate importantă de fosfatază acidă

şi esterază nespecifică; reacţia PAS este în mod obişnuit negativă, dar uneori, după

fagocitoză, poate fi pozitivă, sub formă de depozite intracitoplasmatice; se mai pot

evidenţia granule lipidice, hemosiderină.

Celulele reticulare dendritice sunt specifice zonelor cu LB (T–independente);

localizarea lor este în corticala superficială, mai ales la nivelul centrilor germinativi, în

hemisferul clar. Au funcţie specifică celulelor prezentatoare de antigene şi sunt

responsabile de crearea micromediului particular pentru stabilirea şi diferenţierea LB.

Prin metode moderne de identificare, s-au descris 7 tipuri de celule reticulare dendritice,

anume forme precursoare (tipul 1, 2, 3, localizate periferic), mature (tipul 4, 5, localizate

în centrul germinativ) şi degenerate (tipul 6, 7). În microscopie optică sunt uneori greu de

diferenţiat de macrofagele caracteristice imaginii de “cer înstelat”; prezintă citoplasmă

6

redusă, palid colorată, cu procese citoplasmatice subţiri, nucleu elongat sau neregulat,

angular, cu membrana nucleară bine evidenţiată, nucleol central, de mărime medie,

moderat bazofil. În microscopie electronică, inelul de citoplasmă este foarte subţire,

nucleul oval, câteodată în “colţuri”, cu nucleol central şi cromatina redusă, dar

condensată într-o zonă îngustă, în interiorul membranei nucleare. Prelungirile

citoplasmatice sunt fine şi se dispun printre celulele centrului germinativ, formând un fel

de reţea cu prelungirile celulelor vecine de acelaşi tip sau cu limfocitele, conectarea fiind

asigurată prin desmozomi; între prelungiri se observă depuneri de material granular

electro-dens, corespunzător complexelor antigen-anticorp, depuneri de colagen sau

fibrină. Citochimic, există cantităţi moderate de esterază nespecifică, fosfataza acidă este

absentă, iar reacţia negativă; în schimb, reacţia pentru 5-nucleotidază este intens pozitivă.

Imunohistochimic, exprimă CD21, CD40, molecule de adeziune de tip ICAM1, VLA4,

receptori pentru fracţiunea C3 a complementului; dau reacţie pozitivă pentru anticorpi

monoclonali DRC1 şi anti-vimentină.

Celulele reticulare interdigitate sunt localizate numai în zonele cu populaţie

limfocitară predominantă de tip T (T–dependente), având caracteristici de celule

prezentatoare de antigene şi rol particular în realizarea microclimatului specific instalării

şi diferenţierii LT. Recent, se consideră că ele derivă din celulele Langerhans ale

epidermului care, după ce preiau antigene de suprafaţă, migrează pe calea vaselor

limfatice, sub formă de „celule cu văl”, spre zonele T–dependente ale organelor limfoide

secundare.

În microscopia optică, au un inel de citoplasmă evident, de culoare bleu-gri palid;

nucleul este polimorf, fie indentat, fie „încreţit”, cu numeroase pliuri sau depresiuni,

nucleol mic, central sau lângă membrana nucleară, clar definită. Ultrastructural, nucleul

este intens lobat sau indentat, cu cromatina fin dispersată, apropiată de membrana

nucleară, şi nucleolul dispus marginal. În inelul de citoplasmă există RER şi complex

Golgi bine dezvoltate, ribozomi, poliribozomi, mitocondrii abundente, vezicule mari,

delimitate de membrană. Citoplasma celulară prezintă numeroase prelungiri, care se

interconectează cu prelungirile celulelor interdigitate vecine şi cu limfocitele; se formează

astfel un sistem de procese citoplasmatice şi invaginaţii membranare. Citochimic, nu

conţin esterază nespecifică şi fosfatază alcalină; dau reacţie moderat pozitivă pentru

7

fosfataza acidă (în citoplasma adiacentă indentării nucleare, corespunzătoare

complexului Golgi) şi PAS; reacţiile la alfa-naftol acetat esterază şi ATP–aza sunt intens

pozitive.

Foliculul limfaticFoliculul limfaticFoliculul limfatic reprezintă modalitatea de organizare a limfocitelor B în organele

limfoide secundare; are o formă rotundă sau ovalară, iar funcţional poate fi în stare de

repaus – primar, areactiv – sau de activitate – folicul limfatic secundar, reactiv.

Foliculii limfatici cunosc o dinamică morfologică în ceea ce priveşte dimensiunile şi

structura lor; modificările care apar sunt în directă legătură cu prezenţa unui stimul

antigenic şi cu intensitatea acestuia, implicit deci cu intensitatea unui răspuns imun

antigenic.

Foliculul limfatic primar este format din limfocite B mici, în faza G0 a ciclului

celular. Deoarece majoritatea antigenelor solubile sunt timo – dependente, întotdeauna în

structura unui folicul limfatic primar, în zona periferică, se întâlnesc limfocite T4 helper,

capabile să recunoască un antigen timo – dependent, prezentat prin intermediul unei

celule prezentatoare de antigene (de tip dendritic), în cadrul procesului de cooperare

imunologică.

Ca urmare a stimulării antigenice, foliculul limfatic primar se transformă în

folicul limfatic secundar, caracterizat prin apariţia a două zone:

zona periferică, numită mantaua sau coroana de limfocite;

zona centrală, numită centru germinativ.

Coroana de limfocite este formată din limfocite mici, marea majoritate de tip B,

câteva limfocite T8 supresor cu rol în modularea răspunsului imun, celule reticulare

dendritice, macrofage. Predominenţa netă a limfocitelor mici, cu nuclei intens coloraţi şi

citoplasmă bazofilă, redusă, realizează o densitate celulară mare şi conferă un aspect

compact coroanei de limfocite.

Centrul germinativ prezintă o densitate celulară mai mică; aici celulele sunt mai

mari, cu mai multă citoplasmă, astfel încât în secţiunile microscopice aspectul este mai

palid, zona fiind denumită şi „centru clar”.

8

Foliculul limfatic are o structură polarizată. Mantaua este mai dezvoltată la un pol

comparativ cu polul opus, aria proeminentă numindu-se capişon, iar centrului germinativ

i se descriu două subzone sau hemisfere, unul clar şi unul întunecat. În hemisferul clar,

situat sub capişon, celulele au citoplasma mai palidă, mai puţin bazofilă, nu se observă

mitoze; în hemisferul întunecat, opus capişonului, celulele au citoplasma mai evident

bazofilă, fiind deja activate, deci în curs de transformare blastică: mitozele sunt

frecvente.În urma declanşării unui răspuns imun, în procesul de transformare a unui

folicul limfatic primar în folicul limfatic secundar, limfocitele au capacitatea de a

reîntineri. De aceea, centrul germinativ este considerat expresia morfologică a

fenomenelor de transformare blastică şi expansiune clonală.

Pentru a evita confuziile de denumire cu sindroamele limfoproliferative maligne,

terminologia utilizată pentru elementul proliferativ al centrului germinativ este de

germinoblast sau, mai frecvent, centroblast.

Astfel, din punct de vedere al celularităţii, în centrul germinativ se evidenţiază

centrocite (predominante în hemisferul clar, alături de puţine imunoblaste şi câteva

plasmocite), centroblaste (predominante în hemisferul întunecat), imunoblaste.

Centrocitele sunt celule de dimensiuni mici sau mijlocii, cu nuclei indentaţi,

deformaţi, cu nucleoli multiplii, centrali, sau lângă membrana nucleară; citoplasma este

gri-bleu, palidă; ultrastructural prezintă monoribozomi, cantităţi importante de REN,

vezicule delimitate de membrane; citochimic, fosfataza acidă este prezentă, în granule

mici. Centrocitele sunt în fapt limfocite B în stadiul G0, cu memorie, rezultate dintr-o

expansiune clonală anterioară. În momentul activării, centrocitele se transformă în

centroblaste.

Centroblastele sunt celule de dimensiuni mai mari, cu citoplasma mai bine

reprezentată cantitativ, mai intens bazofilă; nucleii sunt rotunzi, cu cromatina fină,

dispersată şi mai mulţi nucleoli de mărime medie, ataşaţi pe interiorul membranei

nucleare; microscopia electronică evidenţiază frecvent vacuole citoplasmatice,

poliribozomi, o cantitate mică de REN şi RER; citochimic, se remarcă activitatea

fosfatazei acide. Centroblastele sunt celule în stadiul G1 – centrocite activate. Evoluţia lor

continuă, din stadiul G1 în stadiul S, conducând la apariţia imunoblastelor – celule în

stadiul G2, mari, cu citoplasma bazofilă, nuclei rotunzi, nucleol central evident; ele sunt

9

localizate cu precădere înspre periferia centrului germinativ, la limita cu coroana de

limfocite.

În cadrul unui răspuns imun, antigenele timo – dependente vor fi captate la

periferia foliculului, prelucrate de celulele reticulare dendritice şi prezentate limfocitelor

T4 helper existente în periferia foliculului; acestea ajung în zona centrală unde, prin

mecanismul de cooperare imunologică, determină activarea centrocitelor. Pe măsură ce

procesul de activare se dezvoltă, centrocitele se dezvoltă în centroblaste, populând zona

întunecată a centrului germinativ.

Transformarea blastică este urmată de expansiunea clonală. În timpul expansiunii

clonale se desfăşoară un proces de selecţie limfocitară, denumit maturaţie de afinitate;

prin intermediul acestuia se reuşeşte formarea de limfocite perfecte, fără defecte

structurale, dotate cu receptori de mare afinitate. Expansiunea clonală asigură

producerea limfocitelor B cu memorie (parte din ele se vor cantona în hemisferul clar,

parte vor fi puse în circulaţie) şi a limfocitelor B efectorii – plasmocitele. Plasmocitele

rezultă din plasmoblastele / imunoblastele localizate în periferia foliculului; plasmocitele

au o durată scurtă de viaţă (2 – 3 zile); fie că rămân în folicul, sau migrează spre

cordoanele celulare ale zonei medulare, ele sintetizează şi eliberează o cantitate

impresionantă de molecule de Ig, obligatoriu cu acelaşi idiotip, dar cu izotipuri diferite. Ig

trec în lichidul interstiţial de unde, prin pereţii capilarelor, ajung în sânge, sau pătrund în

vasele de tip limfatic. Acest lucru este posibil datorită reţelei de capilare şi limfatice

existente în jurul unui folicul limfatic, reţea care facilitează şi contactul dintre antigene şi

celulele imunocompetente.

Sistemul sinusoidelor limfaticeSistemul sinusoidelor limfaticeLimfaticele aferente perforează capsula limfoganglionului şi pătrund în masa

acestuia. Aici, printr-o reţea de tunele asemănătoare capilarizării, se realizează o

dispersare a vaselor limfatice. Se descrie astfel sistemul sinusoidelor limfatice, format din:

sinusul subcapsular sau marginal;

sinusurile corticale (perifoliculare);

sinusurile paracorticale;

sinusurile medulare.

10

Sinusul marginal dublează în interior suprafaţa capsulei; din el pleacă celelalte

sinusuri prin corticală, având o dispoziţie radiară, frecvent de-a lungul trabeculelor.

Ulterior ele devin sinusuri medulare, converg spre hil, se unesc şi formează limfaticele

eferente.

Funcţiile limfoganglionuluiFuncţiile limfoganglionului Funcţia de filtrare şi purificare a limfeiFuncţia de filtrare şi purificare a limfei

Prin intermediul sinusoidelor limfatice, ale căror particularităţi structurale

facilitează o circulaţie lentă şi turbulentă, limfa vine în contact cu macrofagele; acestea

vor fagocita microbi, viruşi, particule străine.

Această funcţie, de filtrare a limfei, intervine în mecanismele de apărare

nespecifică. Ea se exercită în mod special în cazul unei agresiuni de natură microbiană,

localizată într-o zonă drenată de vase limfatice, care se orientează spre limfoganglionii

tributari. Se determină astfel o reacţie de apărare cu dezvoltarea unui proces inflamator

acut – limfadenita acută.

Uneori însă, posibilităţile de filtru sunt depăşite; germenii microbieni sau celulele

oprite iniţial de macrofage nu pot fi fagocitaţi, proliferarea lor continuă şi se ajunge la

distrugerea parenchimului – adenită supurată, adenopatie neoplazică; în asemenea

cazuri, limfoganglionul poate deveni punctul de plecare a unei diseminări patologice, de

origine infecţioasă sau metastatică.

Funcţia imunologicăFuncţia imunologicăLimfocitele sunt direct implicate în realizarea unui răspuns imun. În cazul unui

antigen circulant, fluxul caracteristic al limfei facilitează captarea acestuia de către

macrofagele insinuate în lumenul sinusoidelor. Ulterior, antigenul este preluat de celulele

reticulare dendritice din zona corticală superficială, realizând o concentrare în jurul

foliculilor. Celulele dendritice, prin proprietăţile lor funcţionale, vor prelucra şi prezente

antigenul, în cupa MHC de clasă II, limfocitelor T4 helper localizate la periferia

foliculilor. Prin cooperare imunologică, sunt stimulate limfocitele B imunocompetente.

Antigenul respectiv procesează o selecţie clonală înaltă, selectând limfocite cu receptori de

suprafaţă complementari. Prin stimulare, se determină succesiunea evenimentelor de

transformare blastică şi expansiune clonală; aceasta implică, secvenţial, migrarea

limfocitelor B stimulate în centrul germinativ, urmată de diviziuni mitotice cu formare de

11

imunoblaste imature, care vor prolifera, formând, în final, celule efectorii (plasmocite

producătoare de anticorpi) şi celule cu memorie. Celulele cu memorie vor permite

declanşarea şi realizarea unui răspuns imun secundar, mult mai rapid, mai intens şi mai

susţinut, la următorul contact cu acelaşi antigen.

Răspunsul imun realizat, de tip umoral, se traduce prin transformările care apar

în zona corticală superficială – timoindependentă; aici se dezvoltă foliculi limfatici

secundari mari, cu centri germinativi proeminenţi, care pot invada şi înlocui, ca

localizare, paracorticala şi medulara.

Dacă antigenul este celular, el va fi captat de celulele interdigitate din zona

paracorticală, determinând apariţia de celule blastice, care se vor multiplica şi vor forma

limfocite T. În plus, limfocitele T aflate în tranzit în zona paracorticală vor fi şi ele

reţinute. Răspunsul imun de tip celular implică un tipar similar al proceselor de

transformare blastică şi expansiune clonală, formându-se limfocite T cu memorie; acestea

din urmă vor intra în curentul sanguin unde, datorită proprietăţilor de circulaţie şi

recirculaţie, vor fi dispersate în tot organismul, fiind capabile să genereze un răspuns

imun secundar.

Într-un răspuns imun celular, se produce hipertrofia zonei paracorticale (timo –

dependente), în detrimentul teritoriilor ocupate normal de corticala superficială şi

medulară. Totuşi, stimularea antigenică este difuză şi nu determină apariţia unor

modificări structurale spectaculoase, de tipul foliculilor limfatici cu centri germinativi

evidenţi.

B. Structura histologică a splineiB. Structura histologică a splineiSplinaSplina este un ţesut conjunctiv, înalt specializat, care are o reţea reticulară

tridimensională ce serveşte ca filtru pentru trecerea sângelui. Diferitele părţi ale reţelei

sunt diferenţiate structural şi angajate în funcţii diferite.

Capsula splineiCapsula splineiEste formată din ţesut conjunctiv cu un conţinut crescut de colagen, fibre elastice

şi puţine celule musculare (miofibroblaste). Este acoperită de un rând de celule turtite ce

alcătuiesc mezoteliul.

12

Trimite prelungiri conjunctive în parenchimul splenic, ce pornesc de la nivelul

hilului, se dispun în jurul pachetelor vasculo-nervoase trabeculare şi formează trabecule

splenice. Nu compartimentează parenchimul splenic.

Parenchimul este format din pulpa roşie şi pulpa albă. Structura parenchimului

splenic este diferită în funcţie de vascularizaţie.

Vascularizaţia funcţionalăVascularizaţia funcţională

La nivelul hilului, artera splenică se ramifică şi se înconjoară de ţesut conjunctiv

(continuarea celui ce formează capsula splenică), devenind artere trabeculare. După un

scurt traiect acestea părăsesc ţesutul conjunctiv şi pătrund în ţesutul splenic, unde se

înconjoară de ţesut limfoid, devenind arteriole centrale ale pulpei albe.

Ţesutul limfoid formează un manşon în jurul arteriorelor numit adventicea

arteriolară limfoidă.

Arteriolele centrale ale pulpei albe se continuă cu capilarele penicilate şi dau

ramuri colaterale ce pătrund în ţesutul limfoid al pulpei albe. Acestea se deschid în

sinusul situat la joncţiunea pulpa albă – pulpa roşie (sinus marginal).

Sinusul marginal se deschide în sinusurile venoase, iar acestea în venule splenice,

vena trabeculară, vena splenică.

Capilarul penicilat are un perete format dintr-un endoteliu continuu, îngroşat din

loc în loc de o teacă de macrofage pericapilare.

Sinusoidele venoase sunt canaliculii cu lumen dilatat şi traiect sinuos. Peretele este

format din celule endoteliale alungite, care îmbracă sinusoidul ca „doagele unui butoi”. În

citoplasma celulelor endoteliale se găsesc miofilamente de actină şi miozină care

traversează membrana plasmatică şi se inseră prin intermediul laminei pe reticulul

stromal adiacent. Miofilamentele se grupează şi formează fascicule fibrilare (fibre de

stress). Prin contracţie se produce scurtarea celulei endoteliale, între ele apar ferestre ce

permit trecerea bidirecţională a elementelor figurate. Există trei tipuri de circulaţie

splenică.

închisă: artera splenică artera trabeculară artera centrală a pulpei

albe capilare penicilate şi colaterale sinus marginal sinusoide

venoase venule splenice vene trabeculare vena splenică.

deschisă: se şuntează sinusul marginal.

13

mixtă: în timpul contracţiei splenice apar ferestre la nivelul sinusoidelor

venoase circulaţie deschisă; în repaus splenic circulaţie de tip închis.

Pulpa albă a splineiPulpa albă a splineiEste formată din ţesutul limfoid al splinei şi reprezintă compartimentul imunologic

major al splinei. Conţine aproximativ 25% din pool-ul de LT (limfocite T)

interschimbabile şi 10 – 15% din LB (limfocite B) interschimbabile.

LT circulante stau în splină 4 – 6 ore, iar LB rămân cel puţin 1 zi.

Ca şi alte tipuri celulare, limfocitele ce intră în splină ajung în zona periferică a

pulpei roşii prin ramuri ale arterei centrale, totuşi 50% din limfocite se întorc în pulpa

albă unde sunt situate spaţial în zonele de LB şi LT.

În splina tăcută imunologic, LB stau într-un reticul circumferenţial cu activitate

diminuată sau absenţă a centrelor germinative. După activarea imunologică apar centri

germinativi şi se extind prin recrutarea limfocitelor din zona periferică a foliculilor (zona

monta). Aceste celule proliferează şi se diferenţiază, în legătură cu macrofagele mari, pale

şi cu celule dendritice întunecate.

În drumul lor de la zona marginală la foliculi LB trec prin pătura limfatică

periarterială unde rămân în contact cu LT pentru câteva ore, permiţând cooperarea LB –

LT.LB şi LT părăsesc pulpa albă prin mişcare centripetă spre artera centrală, care este în

contact cu vase limfatice eferente ce colectează limfocite şi le transportă în ductul toracic.

Pulpa roşie a splineiPulpa roşie a splineiEste formată dintr-o reţea reticulară (cordoanele splenice Bilroth) şi sinusuri

splenice. Ramurile arterei centrale care intră în pulpa roşie fac un unghi de 90°, astfel

încât pe plan fiziologic, plasma care se mişcă marginal este recirculată, în timp ce

elementele figurate rămân în artera principală şi intră în pulpa roşie.

Câteva arteriole intră direct în sinusuri formând un compartiment de tranzit

rapid. Totuşi, multe se termină în pulpa roşie cu o deschidere, uneori întorcându-se spre

pulpa albă chiar înainte de terminare. Aceasta poate ajuta limfocitele să se întoarcă în

pătura periarterială limfatică.

Majoritatea arteriolelor se deschid într-o zonă numită marginală, imediat

adiacentă păturii limfatice periarteriale. Zona marginală are numeroase macrofage care

14

prezintă antigenele, iar apropierea lor de pulpa albă sugerează că antigenele sunt

transportate şi prezentate limfocitelor din pătura limfatică periarterială.

De la zona marginală, celulele sanguine nu mai sunt conţinute în lumenul vascular,

ci sunt libere în reţeaua reticulară a cordoanelor splenice.

Contracţia proceselor celulare reticulare depinde de filamentele asemănătoare

actinei ce sunt conţinute în structura lor şi astfel se controlează volumul cordoanelor

splenice ce sunt capabile de a elibera sau reţine celule libere.

Celulele reticulare pot acoperi trabeculele şi suprafaţa internă a capsulei şi sunt în

unitate funcţională cu celulele adventiceale ale sinusurilor, iar în interiorul cordoanelor

formează o reţea tridimensională ce nu prezintă strat endotelial în cordoane.

Funcţiile splineiFuncţiile splinei Funcţia imunăFuncţia imună

Splina este un organ imunoreactiv cu o mare eficienţă: capturează antigenele, le

transformă, le concentrează în pulpa albă unde interacţinea LB – LT duce la formarea de

anticorpi (frecvent IgM) în răspunsul imun primar şi secundar.

Macrofagele generează multe componente ale căii clasice a complementului (c) şi

aproape 1/2 din celulele splenice au capacitate de fagocitoză. Toate componentele acestui

răspuns sunt prezente în concentraţie mare în pulpa albă şi zona marginală adiacentă.

Tranzitul unei mari cantităţi de sânge prin splină o face organul principal în

supravegherea antigenelor născute în sânge.

Primul răspuns celular la antigen apare la 24 ore cu expansiunea centrului

germinativ şi apariţia mai multor mitoze cu transformarea plasmocitelor în pulpa albă şi

pătura limfatică periarterială.

La 2 zile plasmocitele încep să penetreze pulpa roşie în poziţie periarterială, iar la

4 zile sunt împrăştiate prin toată pulpa roşie.

La 10 zile centrul germinativ începe să se retragă şi într-o lună revine la normal.

Anticorpii pot fi detectaţi prin metoda formării de plăci la 72 ore şi ating un

maxim la 96 ore. Detectarea anticorpilor serici ating maximul la o săptămână.

Expunerea la antigene duce la generarea de LB cu memorie şi viaţă lungă,

dezvoltare care este dependentă de celulele dendritice reticulare foliculare pot reţine

15

antigenul şi complementul şi să le prezinte LB, ducând astfel la un răspuns imun

secundar accelerat.

Splina este şi o sursă importantă de LT supresoare. Diferenţierea dintre precursori

are loc aici şi LT mature migrează în ganglioni.

Funcţia de filtruFuncţia de filtruCăile înguste formate de reţeaua reticulară a cordoanelor este mărginită de

macrofage şi constituie un filtru excelent pentru particule şi celule (particule încorporate

– pneumococ, celule sanguine, în special hematii îmbătrânite sau cu defect). De asemenea,

se asigură îndepărtarea incluziunilor celulare învelite într-o porţiune de membrană, fără

a distruge celula (granule siderotice, corpi lichizi, resturi nucleare, etc.).

Un fenomen înrudit este remodelarea membranară a reticulocitelor.Reutilizarea

fierului.Eficienţa reutilizării fierului depinde de populaţia de fagocite care preia hematiile

defecte.

Funcţia de rezervorFuncţia de rezervorSplina reprezintă un rezervor pentru diferite tipuri celulare, formându-se pool-uri

interschimbabile cu cele sin sânge.

În mod normal splina nu este rezervor pentru hematiile mature, dar în anumite

stări splenomegalice, splina poate stoca 10 – 45% din hematiile mature.

Reglarea volumului sanguinReglarea volumului sanguinExistă un anumit control asupra volumului plasmozic şi al albuminemiei. La

majoritatea cu splenomegalie cronică, masivă, volumul plasmatic şi masa totală de

albumine sunt mai mari decât în mod normal. După splenectomie volumul plasmatic şi

albuminemia se corectează progresiv (chiar 6 luni). Efectul de feed-back pe care îl

exercită splina nu este cunoscut.

Funcţia hematopoieticăFuncţia hematopoieticăÎn viaţa intrauterină splina este un organ hematopoietic până în luna a V-a.

Metaplazia mieloidă în splina adultului implică numai elemente meduloase anormale, ca

de exemplu celulele neoplazice ale leucemiei mieloide sau plocitemiei vera.

Limfocitele proliferează în splină şi aceasta se evidenţiază prin marcarea timidină

tritiată şi prin prezenţa mitozelor în centrii germinativi.

16

CAPITOLUL IICAPITOLUL IIBOALA HODGKINBOALA HODGKIN

2.1. Definiţie2.1. DefiniţieBoala Hodgkin reprezintă o modificare malignă mică, iniţiată de obicei în

ganglionii limfatici şi având un aspect histopatologic caracteristic. Este definită de

prezenţa celulelor gigante patognomice Reed-Sternberg dispuse pe un fond celular

corespunzător.

2.2. Ipoteze asupra etiologiei şi denumirile vechi ale bolii2.2. Ipoteze asupra etiologiei şi denumirile vechi ale bolii HodgkinHodgkin

În trecut era cunoscută sub denumirea de limfogranulomatoză malignă. Din

această denumire veche se deduce părerea greşită prin care această boală era considerată

un proces inflamator granulomatos cu evoluţie malignă.

S-a reconsiderat opinia şi în prezent se susţine că în boala Hodgkin întâlnim două

procese patologice ce coexistă simultan în acelaşi ţesut: o proliferare malignă reticuloasă

şi o inflamaţie granulomatoasă.

Astăzi boala este considerată un proces neoplazic al ţesutului limfoid cu unele

particularităţi clinico-morfologice diferite faţă de alte limfoame maligne.

Părerile au fost împărţite în ceea ce priveşte originea histogenetică. Unii au

afirmat că sunt forme tumorale monstruoase de origine reticulohistocitară, alţii, datorită

descoperirii unor imunoglobuline pe suprafaţa celulelor, au considerat că derivă din

limfocitele B.

Alţi autori au arătat că imunoglobinele sunt ataşate secundar şi deci nu pot fi

considerate ca fiind receptorii specifici pentru limfocitele B.Nici prin utilizarea de seruri

anti-T şi seruri anti-macrofage nu s-a putut ajunge la o concluzie definitivă în privinţa

originii acesteia (limfocit-T sau histocit).

Se suspicionează că celulele Reed-Sternberg ar fi limfocite B infectate cu virus şi

care nu pot fi înlăturate datorită deficienţelor funcţionale a limfocitelor T prezente la

aceşti bolnavi.

17

Alţii susţin faptul că limfocitele T sunt parazitate de un virus ce printr-un număr

de evenimente duce la transformarea malignă a celulelor.

Etiologia bolii Hodgkin rămâne necunoscută, dar există dovezi convingătoare că

virusul Epstein-Barr (EBV) prezintă un rol important. Indivizii ce au avut un istoric de

infecţie mononucleozică au o incidenţă crescută a bolii Hodgkin. Pacienţii cu boală

Hodgkin au un patern alterat al anticorpilor anti-EBV şi există similarităţi fenotipice

între mononucleoza infecţioasă şi boala Hodgkin. Genomul EBV a fost identificat în

celulele R-S în mai mult de o jumătate din cazuri (în special în subtipul cu celularitate

mixtă, la pacienţii tineri şi/sau în ţările în curs de dezvoltare). De asemenea, există

susceptibilitatea unui factor genetic.Toate datele duc la concluzia generală a interesării în

procesul tumoral al limfocitului T. Astfel, se ştie că bolnavii cu boală Hodgkin au:

deprimată imunitatea celulară;

limfocite T scăzute în periferic;

proliferarea începe în zona timodependentă.

Probe directe nu există pentru a susţine cu certitudine originea celulară a

procesului tumoral, dar certă este afectarea profundă a funcţiei limfocitelor T.

2.3. Celulele Reed-Sternberg – scurtă prezentare2.3. Celulele Reed-Sternberg – scurtă prezentareHistologic, procesul tumoral se prezintă ca o mixtură din celule tumorale şi celule

normale de tip inflamator. Celulele tumorale sunt reprezentate de celula cu aspect

mononuclear, cu caractere de malignitate evidente şi din celule anormale, de talie mare

(celule gigante), cu nuclei monstruoşi, înmuguriţi, cu nucleoli mari, eozinoplici, aşa zisele

celule Reed-Sternberg.Printre aceste celule tumorale se găsesc intercalat celule

inflamatorii de tip reactiv ca: polimorfonucleare neutrofile, eozinofile, plasmocite.

Celulele R-S şi cele înrudite sunt celule aneuploide de tip multiploid.Celulele R-S şi

variantele lor au fascinat cercetătorii bolii Hodgkin. Studii recente au arătat că celulele R-

S sunt clone de olicufreite B neoplazice care, prin secreţia unor cantităţi mari de citokine,

nu sunt implicate doar în simptomele bolii Hodgkin, dar în acelaşi timp asigură propria

creştere şi depăşirea barierei imune.Celulele R-S multinucleate şi distincte din punct de

vedere morfologic – celulele R-S clasice – pot deriva din limfocite T în anumite situaţii,

dar marea majoritate a cazurilor sugerează că ele provin din limfocitele B ale centrilor

18

germinativi din ţesutul limfoid. Aceasta s-a experimentat şi demonstrat prin studierea

genei regiunii variabile (V) a imunoglobulinelor.

CAPITOLUL IIICAPITOLUL IIICLASIFICAREA HISTOLOGICA A BOLII HODGKINCLASIFICAREA HISTOLOGICA A BOLII HODGKIN

Diagnosticul bolii Hodgkin necesită biopsie ce conţine ţesut suficient pentru a pune

cu acurateţe un diagnostic microscopic.

Biopsiile se efectuează de regulă din ganglionii limfatici, dar pot fi ocazional

efectuate şi din alte ţesuturi.

Aspiraţia cu ac subţire sau biopsia cu ac nu sunt adecvate pentru diagnosticul

histologic al bolii Hodgkin.

În decursul anilor au existat multiple clasificări ale bolii Hodgkin, dar cea care a

rămas neschimbată şi valabilă din 1966 este clasificarea Rye.

Pentru mai multe decenii clasificarea lui Jackson şi Parker a bolii Hodgkin (în

granulom, paragranulom şi sarcom) a fost larg utilizată din cauza reproductibilităţii şi a

implicaţiilor prognostice evidente.

Marea obiecţie era faptul că majoritatea cazurilor (80%) se încadrau doar într-o

categorie şi anume granulom Hodgkin.

Conceptul de boală Hodgkin de tip sclerozant asociată cu prognostic foarte bun a

fost introdus prima dată de Smetana şi Cohen, în 1956 şi a fost încorporată într-o nouă

clasificare propusă de Lukes şi colaboratorii.

În această schemă au fost introduse 6 categorii: nodular limfocitic şi/sau histocitic

(< 8H); difuz (< 8H); scleroză nodulară; celularitate mixtă; fibroză difuză şi reticulară.

Această clasificare, într-un fel simplificată în nomenclatură, a fost adoptată de

Nomenclature Committee at the Rye Conference despre boala Hodgkin şi a avut o largă

acceptare.

Alte clasificări propuse au fost înlăturate.

Legătura dintre aceste clasificări este prezentată în tabelul de mai jos:

19

Comparaţie între diferitele tipuri de clasificare histologică a bolii Hodgkin

Jackson şi Parker

1947

Smetana şi Cohen

1956

Lukes

1963

RYE Conference

1966

Paragranulom Paragranulom Limfocitic şi

histocitic difuz

Limfocitic şi

histocitic nodular

Predominantă

limfocitară

Granulom Scleroză nodulară

Granulom

Scleroză nodulară

Celularitate mixtă

Scleroză

nodulară

Celularitate

mixtă

Sarcom Sarcom Fibroză

difuză reticular

Depleţie

limfocitară

În clasificarea Rye, boala Hodgkin este împărţită în 4 subtipuri ce includ:

predominant limfocitar;

scleroză nodulară;

celularitate mixtă;

depleţie limfocitară.

Tabelul de mai jos prezintă sintetic această clasificare.

20

Clasificarea Rye a bolii Hodgkin

Subtip

histologic

Incidenţa Patologie Prognostic

Celule R-S Altele

Predominanţă

limfocitară

2-

10%

Rare Predomină sau

apariţie

normală

Excelent

Scleroză

nodulară

30-

80%

Frecvent

„lacunare”

Noduli limfoizi,

benzi de colagen

Foarte bun

Celularitate

mixtă

20-

40%

Numeroase Infiltrat

pleiomorfic

Bun

Depleţie

limfocitară

2-15% Numeroase,

adesea bizare

Limfocite,

fibroză

pleiomorfică

Rău

Punctul de greutate în punerea unui diagnostic de boală Hodgkin constă în

prezenţa celulelor Reed-Sternberg, celule mari cu nucleu bilobat sau multilobat şi incluzii

mari, asemănător nucleolilor. Există câteva variante morfologice ale celulelor Reed-

Sternberg, iar acestea împreună cu fundalul de proliferare celulară şi fibroasă pot duce la

punerea unui diagnostic de subtip histologic al bolii Hodgkin. Este important de

menţionat că celulele Reed-Sternberg pot fi găsite şi în alte circumstanţe, cum ar fi

mononucleoza infecţioasă şi limfomul non-Hodgkin. În aceste circumstanţe acurateţea

diagnosticului depinde de aprecierea caracteristicilor celulare şi arhitecturale adiţionale

precum şi de studiile imunocitochimice.

21

Este foarte important de subliniat că tratamentul şi prognosticul bolii Hodgkin

este dependent de stadiul bolii, în timp ce în limfoamele non-Hodgkiniene este în principal

bazat pe subtipul histologic.

Tipurile histologice ale bolii Hodgkin rămân constante pe parcursul evoluţiei bolii

în majoritatea cazurilor, în special pentru forma cu scleroză nodulară. La pacienţii ce au

prezentat remisiuni într-un situs ce nu a fost inclus în câmpul de iradiere (şi nu a primit

chimioterapie) se remarcă acelaşi tablou histologic în fragmentele biopsiate cu remisie ca

şi la debutul bolii. Atunci când se produc modificări, de obicei evoluează spre forme mult

mai maligne. Este de amintit că pacienţii cu boală Hodgkin pot prezenta în evoluţie un

limfom non-Hodgkinian sau leucemie, ambele apărând spontan sau ca rezultat al terapiei.

Tipizarea histologică a bolii Hodgkin ar trebui efectuată înainte de începerea

tratamentului. Terapia iradiantă şi chimioterapia pot duce la necroză focală, fibroză şi

aberaţii nucleolare profunde caracteristici ce fac imposibilă o evaluare corectă din

punct de vedere patologic. Aceste alterări pot fi observate în biopsiile post-terapie sau la

autopsie.

Clasificarea utilizată curent în boala Hodgkin este utilă dar departe de a fi ideală.

De exemplu, nomenclatura prezintă o legătură minimă între numele dat şi subtitlul

histologic. Un caz cu predominanţă limfocitară sau celularitate mixtă va fi diagnosticat ca

o boală Hodgkin cu scleroză nodulară dacă este prezent ţesutul fibros. Un caz cu

predominenţă limfocitară va fi categorisit ca o boală Hodgkin cu celularitate mixtă dacă

prezintă numeroase celule Reed-Sternberg.

În boala Hodgkin cu depleţie limfocitară limfocitele sunt, totuşi, cele mai

numeroase celule, chiar mai multe decât în tipul cu celularitate mixtă.

O cale alternativă a fost elaborată de Coppleson şi colaboratori şi constă în

evaluarea individuală a frecvenţei diferitelor tipuri celulare. Ei au descoperit că în

cazurile de boală Hodgkin asociate cu un număr mare de limfocite există un prognostic

bun, în timp ce celulele maligne şi mononucleare precum şi celulele ce par a fi histocite

influenţează prognosticul în sens invers.

Celulele Reed-Sternberg independente de celulele mononucleare maligne,

eozinofilele, elemente figurate nu au valoare prognostică.

22

Oricum, Coppleson şi colaboratori au concluzionat că clasificarea RYE a bolii

Hodgkin furnizează mai multe date prognostice decât alte estimări asupra frecvenţei

celulare individuale.

CAPITOLUL IV CAPITOLUL IV MANIFESTARI CLINICEMANIFESTARI CLINICE

Manifestări clinice generaleManifestări clinice generaleExistă o predominanţă masculină (1,5/1) în toate tipurile microscopice cu excepţia

bolii Hodgkin cu scleroză nodulară. Boala se prezintă în multiple variante, cea mai

comună (90% din cazuri) fiind mărirea nedureroasă a ganglionilor superficiali (de obicei

latero-cervicali predominant stângi). Urmează în ordine descrescătoare interesarea

ganglionilor axilori şi inghinali.

Cu excepţia stadiilor precoce, ganglionii limfatici afectaţi de boala Hodgkin sunt

măriţi, uneori chiar giganţi. Aspectul general depinde de subtipul histologic. Consistenţa

variază de la moale la dur dependent de fibroză. Anumite grade ale nodularităţii sunt

adesea apreciate în special în boala Hodgkin cu scleroză nodulară. Pot fi prezente şi

focare de necroză. Cu excepţia bolii Hodgkin cu predominenţă limfocitară, suprafaţa de

secţiune a ganglionului are un aspect mai heterogen comparativ cu alte limfoame non-

Hodgkiniene. În cazuri avansate grave, câţiva ganglioni din acelaşi grup se pot uni şi

forma o masă comună, caracteristică excepţională demonstrată în câteva articole despre

boala Hodgkin.

Febra, transpiraţiile nocturne, pierderea în greutate (aşa numitele simptome B) se

întâlnesc la 25% din cazuri. Prezenţa lor influenţează stadializarea celulară. Pruritul este

frecvent.

Adenopatiile mediastinale se pot prezenta ca localizare unică în 8-10% din cazuri.

Această localizare este sugerată de apariţia unor simptome respiratorii: tuse, dispnee şi

de apariţia fenomenului de compresie a venei cave superioare. Prezenţa determinărilor

mediastinale este confirmată de examenul radiologic toracic.

23

Adenopatiile abdominale pentru evolua fără simptomatologie zgomotoasă, alteori

pot da fenomene de compresiune (ocluzie intestinală, compresiune pe vena cavă

inferioară).

Splenomegalia este prezentă la o minoritate din bolnavi, iar hepatomegalia este şi

mai rară.

Manifestări visceraleManifestări viscerale manifestări pulmonare parenchimatoase primitive sunt rare, iar cele secundare apar

prin contiguitate de la ganglionii mediastinali pe cale hematogenă;

determinări pleurale: se manifestă prin apariţia colecţiilor lichidiene cu celule

maligne caracteristice;

determinări timice: pot fi primitive sau secundare şi sunt rare;

determinări osoase: frecvent manifestate clinic prin dureri osoase;

determinări la nivelul măduvei osoase: în stadii avansate de boală, se evidenţiază pe

biopsiile medulare;

determinări neurologice variate în funcţie de nivelul unde se produc infiltratele

hodgkiniene (reticulo-meduloase, nervi periferici);

determinări digestive: extrem de rare;

interesările hepatice se pot produce prin apariţia unor infiltrate specifice ale

parenchimului hepatic cu sindrom mixt de citoeiză şi colestază moderată.

Caracteristici clinice individualizate pe tipuri histologiceCaracteristici clinice individualizate pe tipuri histologiceDiferenţele clinice importante au fost coroborate cu subtipul microscopic.Pacientul

tipic cu boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară este un bărbat în vârstă de 40 ani, cu

afectarea ganglionilor limfatici cervicali. Această formă microscopică practic nu afectează

niciodată splina, ficatul sau măduva osoasă, cu excepţia modificărilor maligne ce apar şi

au un pattern mult mai agresiv decât boala Hodgkin.

Prognosticul este favorabil şi poate prezenta recidive tardive. Poate evolua spre un

limfom difuz cu celule B largi.

Boala Hodgkin cu scleroză nodulară este de departe cel mai frecvent tip. Sunt

caracteristic afectaţi ganglionii limfatici şi/sau mediastinali a unei femei tinere.

Agresivitatea este moderată, dar există forme curabile.

24

Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară poate fi prezentă la adulţi sau vârstnici sub

forma unei boli febrile ca pancitopenie sau limfocitopenie, hepatomegalie, teste hepatice

funcţionale anormale, fără limfadenopatie periferică sau se poate prezenta ca o boală

Hodgkin „clasică”. Această formă se întâlneşte extrem de rar la copii unde de obicei

predomină scleroza nodulară şi forma cu predominanţă limfocitară. Este agresivă, dar

posibil curabil.

În boala Hodgkin cu celularitate mixtă afectarea este predominant masculină

(adult); adesea se prezintă în stadii avansate cu afectarea ganglionilor limfatici, ficatului

şi/sau măduvei. Agresivitatea este moderată, dar este curabil.Afectarea mediastinală este

regulă în boala Hodgkin cu scleroză nodulară, inconstantă în boala Hodgkin cu

celularitate mixtă şi depleţie limfocitară şi excepţională în forma cu predominanţă

limfocitară.

Riscul afectării abdominale este mai mare la pacienţii cu simptomatologie de tip B

şi în boala Hodgkin cu depleţie limfocitară sau celularitate mixtă. Cel mai mare risc îl au

femeile asimptotice cu subtipul histologic de scleroză nodulară (6%).

Suspiciunea de boală Hodgkin ar trebui ridicată pentru toate afectările inelului

Waldeyer, a pielii şi a tractului gastro-intestinal în special dacă aceasta reprezintă prima

manifestare a bolii. Multe din aceste exemple sunt cazuri de limfom non-Hodgkinian cu

celule Reed-Sternberg like.

Pacienţii cu boală Hodgkin au frecvent deficienţe în imunitatea celulară, ceea ce

duce la creşterea susceptibilităţii în contactarea unei boli infecţioase. Oricum,

diagnosticul de boală Hodgkin trebuie privit cu suspiciune, dacă este prezent ca o

complicaţie a unei deficienţe imune naturale, imunosupresie sau alte boli imune. De altfel

există cazuri indubitabile cu aceste asocieri (la pacienţii cu telangiectazie-ataxie şi cei cu

SIDA). Majoritatea acestor entităţi reprezintă în prezent sarcoame imunoblastice ce

conţin imunoblaşti similari morfologic cu celulele Reed-Sternberg.

Clasificarea stadializată a bolii Hodgkin (Ann-Arbor)Clasificarea stadializată a bolii Hodgkin (Ann-Arbor)Urmând biopsiei şi clasificării histopatologice a bolii Hodgkin trebuie să definească

extensia (stadializarea) bolii ce este esenţială pentru alegerea unei terapii adecvate.

În stadializarea Ann-Arbor se întâlnesc două clasificări speciale: clinică şi

patologică.

25

Stadiul clinic este evaluat prin examenul clinic şi alte metode non-invazive, iar

stadiul patologic este bazat pe date obţinute din teste invazive, inclusiv biopsii.

Clasificarea Ann-Arbor a stat la baza deciziei terapeutice în boala Hodgkin încă

din 1971. Ea făcea distincţie între pacienţii ce urmau a beneficia de terapie radioactivă de

cei ce urmau să primească chimioterapie generală. Ultima adăugire clasificării Ann-

Arbor a fost adusă la întâlnirea de la Cotswolds, Anglia, unde s-a recunoscut deosebita

importanţă a tumorii bulk, cu adiţionarea definiţiei de „bulky disease”.

Principiile stadializării au la bază numărul de situsuri afectate, adică dacă

ganglionii limfatici sunt interesaţi de ambele părţi ale diafragmului, dacă afectarea este

de tip „bulky” (în special pentru mediastin), dacă există afectare prin continuitate

extraganglionară (locuri E) sau dacă există o boală diseminată extraganglionar. În final se

urmăresc simptomele tipice sistemice (simptome B).

Stadializarea clinică (CS) se referă la informaţii ce au fost iniţial obţinute prin

biopsie, istoric, examen clinic şi examen radiologic.

Stadializarea patologică (PS) necesită mai multe disponibilităţi din punct de vedere

chirurgical cum ar fi laparotomia şi splenectomia.

Clasificarea stadializată a bolii Hodgkin elaborată la Cotswolds

Stadiul I Afectarea unei singure regiuni ganglionare sau a unei singure

structuri limfoide (splină), timus, inel Waldeyer.

Stadiul II Afectarea a două sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi

parte a diafragmului (mediastinal de o singură parte, ganglionii hilari

bilaterali).

Numărul regiunilor anatomice ar trebui redate prin simbolul

următor (II2).

Stadiul

III

Afectarea unor regiuni ganglionare sau structuri situate de

ambele părţi ale diafragmului.

III1: cu sau fără afectare ganglionară splenică, hilară, celiacă

sau portală.

III2: cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau

26

mezenterici.

Stadiul

IV

Afectarea regiunilor extraganglionare notate cu simbolul E.

Titulatura aplicabilă oricărui stadiu de boală

A Fără simptome

B Febră, transpiraţii nocturne, scădere în greutate > 10% în decurs de

6 luni

X Boală „bulky” (cu volum mare)

> 1/3 din diametrul toracic intern

> 10 cm – dimensiune a masei ganglionare

E Afectarea unei singure regiuni extraganglionare situată în

continuarea sau proximal de o regiune ganglionară cunoscută

27

CAPITOLUL VCAPITOLUL VASPECTE MORFOPATOLOGICE ALE BOLII HODGKIN ASPECTE MORFOPATOLOGICE ALE BOLII HODGKIN Chiar şi atunci când diagnosticul pare sigur din punct de vedere clinic este necesar

să facem o biopsie, nu numai pentru confirmarea diagnosticului ci şi pentru încadrarea

tipului histologic de boală.

În majoritatea cazurilor se prelevează un ganglion limfatic, mai rar depozite

extraganglionare din oase, plămâni, ficat, piele, spaţiu retroperitoneal.

Caractere macroscopice ale ganglionilorCaractere macroscopice ale ganglionilorConsistenţa este moderat fermă, elastică. Chiar şi atunci când prezintă dimensiuni

mari, ganglionii rămân discreţi spre deosebire de ganglionii din unele limfoame non-

Hodgkiniene.

Aceasta nu este o caracteristică invariabilă, uneori chiar ganglionii mici afectaţi de

forma cu scleroză nodulară pot fi comasaţi şi septaţi de ţesutul fibros dens ce poate

infiltra zonele învecinate şi ţesutul muscular, simulând un proces inflamator cronic.

Confuzia cu un proces infecţios poate fi sporită şi de edemul local care în timp se

transformă într-o inflamaţie difuză, ascendând total sau parţial boala de bază.

Ganglionii excizaţi au de asemenea aspecte variabile. Ganglionii mari din forma cu

predominenţă limfocitară (PL) au în general o consistenţă moale faţă de ganglionii din

forma cu scleroză nodulară ce pot avea o consistenţă fermă.

Fibroza şi nodularitatea pot fi apreciate uneori cu ochiul liber pe secţiunile

ganglionare.Punctele palide de necroză pot fi vizibile pe fondul omogen de aspect „alb-roz

– carne de peşte”.Uneori se poate observa necroză extensivă sau distrugerea totală a

ganglionului.

HistologieHistologie

28

În general diagnosticul de boală Hodgkin se pune uşor pe baza biopsiei, dar

aceasta este dificil datorită dependenţei de numărul celulelor Reed-Sternberg.

Diagnosticul de certitudine este dat de prezenţa celulelor Reed-Sternberg. Există

însă mai multe variante de celule Reed-Sternberg care diferă între ele suficient pentru a

face imposibilă o descriere model a celulei Reed-Sternberg (R-S). Pe de altă parte celule

Reed-Sternberg sunt întâlnite şi în procese ne-neoplazice, ca şi în alte neoplazii, fapt ce

duce la o interpretare foarte atentă a acestora.

Există câteva caracteristici comune majorităţii cazurilor de boală Hodgkin, şi

anume:

perturbări de grade diferite a arhitecturii ganglionare normale, însoţite de

nodularitate în ariile modificate;

infiltrat celular mixt (polimorf) ce permite dintr-o dată diferenţierea bolii

Hodgkin de multe tipuri de limfoame non-Hodgkiniene;

altă diferenţă foarte importantă - boală Hodgkin-limfom non-Hodgkinian -

constă în prezenţa frecventă a foliculilor germinativi reactivi în ganglioni ce

sunt în rest infiltraţi difuz (boală Hodgkin). Cu excepţia unor limfoame cu

celule T acest fenomen este foarte rar în limfoamele non-Hodgkiniene.

La copii şi adulţi tineri, ganglionii afectaţi pot conţine foliculi germinativi mari şi

activi, chiar dacă nu prezintă cert noduli tumorali. Asemenea foliculi germinativi activi

sunt găsiţi în general în forma cu predominanţă limfocitară şi scleroză nodulară. În stadii

avansate, chiar dacă foliculii pot fi încă identificaţi ei au un aspect de centru germinativ

„ars”, conţinând hialine eozinofilice.

Celulele Reed-Sternberg şi variantele lorCelulele Reed-Sternberg şi variantele lorCelula Reed-Sternberg este o celulă mare cu diametrul de 10-40 microni, cu

citoplasmă abundentă, slab eozinofilică sau şi care poate avea aspect omogen, granular

sau chiar vascular.

Diferă de macrofage prin aspectul nucleului mai mare, polipoid uneori dublu,

bilobat sau multilobat.

Cea mai pregnantă caracteristică a acestei celule este aspectul nucleolului: foarte

mare , central, care se colorează acidofil spre deosebire de majoritatea nucleolilor. Poate

fi rotund, triunghiular, alungit şi este uşor vizibil nu numai datorită mărimii sale ci şi

29

faptului că frecvent este înconjurat de un halou clar, separând nucleolul de membrana

nucleară bine definită.

Celulele binucleate, cu nuclei aşezaţi „în oglindă” constituie aşa numitele celule „în

ochi de bufniţă” şi pot fi distinse uşor chiar la un microscop cu rezoluţie mică.

Celulele R-S trebuie diferenţiate de alte celule multinucleate prezente în ganglionii

limfatici. Mega kariocitele pot fi asemănătoare în coloraţia hematoxilină-eozină, dar pot fi

identificate corect prin prezenţa în citoplasma lor a unor granule intens PAS pozitive şi în

acelaşi timp pe baza citochimiei diferite.Celule morfologic asemănătoare cu celulele R-S

pot fi observate în mononucleaza infecţioasă şi alte boli virale.

Cele mai importante caracteristici de diagnostic diferenţial sunt prezente în tabelul de

mai jos.

Componente Imunoblast Celula R-S

Nucleu

Afinitate

Contur

Poziţie

bazofil

neregulat

adiacent membranei

nucleare

acidofil

regulat (cu halou

clar)

localizat central

Citoplasmă

Afinitate

Pironinofilia

Spaţiul

paranuclear

de obicei amfofilic

frecvent puternică

proeminent

de obicei acidofilă

variabil

neobservabil

Celule

înconjurătoare

imunoblaşti

mononucleari şi elemente

figurate

limfocite şi

histocite

Celulele neoplazice de diferite tipuri tumorale epiteliale sau mezenchimale pot fi

asemănătoare cu celulele R-S.Şi unele tipuri de limfoame non-Hodgkiniene pot fi

acompaniate de celule cu aspect de celule R-S.

30

În toate aceste tulburări enumerate mai sus este important de examinat nu numai

celulele clasice R-S, dar şi fundalul histologic în care ele apar ca populaţie limfoidă cu

multiple atipii citologice ce face puţin probabil diagnosticul de boală Hodgkin.

După cum afirma Rappaport şi colaboratori „noi credem că un diagnostic definitiv

al bolii Hodgkin nu poate fi pus în absenţa celulelor Reed-Sternberg, dar diagnosticul

depinde şi de tabloul histologic în general”. Cu alte cuvinte „celulele R-S sunt necesare

dar nu suficiente pentru un diagnostic de certitudine”.

În acest caz biopsiile unor pacienţi cu diagnosticul deja pus, de boală Hodgkin,

prezenţa unui infiltrat polimorfic cu mononucleare atipice dar fără celule clasice R-S

(pentru biopsii hepatice medulare sau din orice alt organ) poate fi acceptată ca o evidenţă

a existenţei bolii Hodgkin.

Trebuie luate întotdeauna măsuri de precauţie. Celulele limfoide mari atipice

trebuie să fie prezente; un infiltrat eozinofilic, limfocitic sau cu elemente figurate precum

şi prezenţa unui granulom epitelioid nu sunt suficiente.

Originea celulelor R-S rămâne incertă şi controversată. Practic toate celulele

prezente în ganglionul limfatic normal se consideră a fi produse la momente diferite de

timp de către: celule B, celule T, histocite, celule foliculare dendritice şi celule dendritice

interdigitate.

Pe lângă celulele R-S „clasice” există alte două tipuri de celule ce apar în anumite

subtipuri de boală Hodgkin:

celule lacunare – din scleroza nodulară.

celule L&H – din boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară.

1. Celule lacunare.1. Celule lacunare.Se numesc aşa datorită fixării imperfecte, ce duce la

micşorarea citoplasmei pale (slab colorate) lăsând un halou clar în jurul celulei ce apare

ca şi când ar fi suspendată în gol.

Nucleul multilobat frecvent se micşorează şi el şi poate apare picnotic. La o fixare

optimă se observă că are unul sau mai mulţi nucleoli bazofili de dimensiuni mai mici

decât cei din celula R-S clasică.

Fixarea imperfectă din scleroza nodulară se datorează capsulei fibroase a

ganglionului şi septurilor fibroase îngroşate care împiedică penetrarea soluţiei fixatoare.

Aceasta poate penetra bine dacă ganglionul este secţionat în prealabil.

31

2. Celule L&H. Ce2. Celule L&H. Celule de dimensiuni diferite, caracterizate printr-un nucleu

mare, multilobat, în care lobii plicaturaţi suprapuşi au fost asemănaţi cu „floricelele de

porumb” (pop-corn). Cromatina nucleară este fin dispersată cu unul sau mai mulţi

nucleoli bazofili. Nucleolii sunt uneori destul de mari dar nu ies în evidenţă ca cei din

celulele R-S clasice. Din această cauză celulele L&H nu sunt atât de uşor de vizualizat,

necesitând microscoape cu rezoluţie mare.

CAPITOLUL VICAPITOLUL VIDIAGNOSTICUL IN BOALA HODGKIN DIAGNOSTICUL IN BOALA HODGKIN

6.1. Boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară6.1. Boala Hodgkin cu predominanţă limfocitarăA fost împărţită în următoarele grupuri citologice:

L – când predomină limfocitele mici şi rotunde

L&H – când există o combinaţie limfocite şi histocite

H – când predomină histocitele

Aceste trei tipuri au fost încadrate în funcţie de modelul arhitectural – tip nodular

şi difuz.

Predominanţă limfocitară (PL) – forma nodularăPredominanţă limfocitară (PL) – forma nodularăDistrugerea ganglionului este în general totală, dar poate rămâne un rest de

ganglion neafectat, ca o lamă subţire periferică. Structura normală este înlocuită de o

masă compactă de limfocite cu un aranjament nodular evident, acoperind foliculii şi

sinusurile şi producând o mărire considerabilă a ganglionului.

În interiorul nodulilor există o populaţie de celule împrăştiate, cu nucleu

multilobat şi citoplasma relativ abundentă, slab colorată. Acestea sunt tipul <8H de celule

Reed-Sternberg care s-a observat că au o activitate mitotică mai intensă. Celulele de acest

tip pot fi rare sau numeroase, în schimb celulele R-S sunt întotdeauna foarte rare.Uneori

pot fi găsite şi macrofage mari reactive cu nuclei mici şi citoplasma eozinofilică în număr

variabil de la caz la caz. Aceste macrofage sunt ocazional numeroase şi pot fi binucleate

dar se deosebesc uşor de celulele Reed-Sternberg.

32

Alteori se pot vedea mici grupuri localizate de celule epitelioide, aceste mici

granuloame fiind dispuse în formă de inel în jurul nodulilor limfocitari în acele cazuri în

care leziunile par a fi evoluat prin transformarea progresivă a centrului germinativ.

Transformarea progresivă a centrilor germinativi poate fi văzută înainte sau

concomitent cu boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară sau îi poate urma în situaţii

speciale. Asocierea acestei leziuni cu boala Hodgkin cu predominanţă limfocitară

(nodulară) sprijină conceptul că aceasta din urmă este mai intim legată de sistemul

limfocitelor B.

Poppema şi colaboratori au propus pentru prima dată că boala Hodgkin cu

predominanţă limfocitară şi cu pattern nodular, ipoteza că ar lua naştere din regiunile cu

celule B ale ganglionului limfatic. Ei au susţinut teoria lor prin faptul că celulele L&H ce

sunt caracteristice în această situaţie sunt derivate din linia celulară B. aceasta a fost

confirmată şi de alţi autori prin demonstrarea faptului că celulele L&H exprimă markerii

limfocitului B (CD 19, CD 20, CD 22, CD 74, etc.).

În forma PL nodulară limfocitele sunt întotdeauna dominante şi niciodată nu se

observă un aspect de predominanţă histocitară ce caracterizează tipul difuz. Necroza şi

eozinofilele lipsesc, iar plasmocitele sunt puţine sau absente.

Uneori putem întâlni depozite hialine, conţinând cantităţi variabile de colagen, dar

fibroza este adevărată lipseşte.

Predominanţă limfocitară – forma difuzăPredominanţă limfocitară – forma difuzăÎn această formă distrugerea ganglionului este în general totală, putând rămâne

câţiva foliculi germinativi.

Modelul este de leziune difuză sau cel mult o uşoară nodularitate, iar când

arhitectura ganglionului este înlocuită de plaje difuze de limfocite, cu infiltrarea inclusivă

a capsulei ganglionare, aspectul poate fi uşor confundat cu cel liposarcom mai ales dacă

nu sunt observate celulele Reed-Sternberg.

Componenta celulară este mai variată decât în tipul nodular. Ca regulă predomină

limfocitele dar şi celulele epitelioide sau histocitele pot fi numeroase uneori formând mici

grupuri similare celor din toxoplasmoză sau arii granulomatoase extensive care mimează

sarcocidoza sau TBC-ul.

33

Celulele R-S trebuie căutate cu atenţie căci sunt puţine printre celulele epitelioide.

Totuşi, celulele R-S clasice sunt mai numeroase comparativ cu forma PL-nodulară.

Cu timpul celulele epitelioide capătă un nucleu rotund şi nucleoizi vizibili, dând

impresia că se transformă în celule Reed-Sternberg.

În ariile de granulomatoză pot fi evidenţiate mici aglomerări de necroză sporind

confuzia cu TBC-ul.

O dată cu progresia bolii, celulele R-S şi variantele lor devin din ce în ce mai

numeroase, tabloul histologic transformându-se în cel de celularitate mixtă.

Diagnostic diferenţial.Diagnostic diferenţial.Limfom difuz cu celule mari: ocazional celulele L&H

predomină la marginile ganglionului formând o „coroană” în jurul acestuia. În alţii,

celulele creează ciorchini în plaje confluante caractere ce duc la confuzie cu limfomul

difuz cu celule mari.

Toxoplasmoză, sarcoidoză, TBC: atunci când predomină histocitele.

6.2. Boala Hodgkin cu scleroză nodulară6.2. Boala Hodgkin cu scleroză nodularăBoala Hodgkin cu scleroză nodulară este o entitate patologică distinctă care nu

coexistă şi nu se transformă în alt tip de boală Hodgkin.

În clasificarea Lukes (1971), tabloul este caracterizat de 3 aspecte: nodularitate;

benzi de scleroză; celule lacunare.

Clasic se descrie existenţa unor benzi de fibroză ce separă ţesutul limfoid în noduli

bine definiţi. Benzile fibroase au o calitate birefringentă atunci când sunt examinate la

microscopul optic cu lumină polarizată; au în centru frecvent vase de sânge. Suplimentar

la celulele clasice Reed-Sternberg, aici sunt prezente o varietate de celule numite

„lacunare” sau „citoplasmice”. Acest tip de celulă este mare (40-50 m în diametru) cu o

citoplasmă abundentă, clară, cu nuclei multilobaţi ce au numeroase plicaturi şi care

prezintă nucleoli mai mici decât celulele R-S clasice.

Citoplasma „fragilă” a acestor celule este înghesuită aproape de membrana

nucleară astfel încât celula apare ca fiind „suspendată” într-o „lacună”. Acesta este

rezultatul unui arte-fact indus de fixarea cu formol cu atât mai mult cu cât aceasta

lipseşte la fixarea ţesutului în Zenker sau B5. În aceste cazuri se remarcă o aglomerare în

ciorchine a celulelor lacunare, în special în jurul zonelor de necroză. Ele formează plaje

34

sau „plase” bine constituite ce duc la greşeli în diagnosticul diferenţial cu limfomul non-

Hodgkidian cu celule mari, carcinoame, celule tumorale germinative sau timoame.

Cazurile de boală Hodgkin cu scleroză nodulară au arătat că predominanţa

acestor caractere se referă la variantele sinciţiale, sarcomatoide sau sarcomatoase.

Anumiţi specialişti privesc varianta lacunară a celulelor R-S mult mai

reprezentativă pentru boala Hodgkin cu scleroză nodulară decât fibroza în sine şi fac

diagnosticul de boală Hodgkin cu scleroză nodulară în prezenţa celulelor lacunare (chiar

în absenţa totală a fibrozei, aşa numita fază celulară). Oricum, trebuie remarcat că

celulele lacunare nu sunt patognomice pentru această situaţie. Ele pot fi văzute şi în boala

Hodgkin cu celularitate mixtă şi chiar în tulburări reactive.

Componenţa infiltratului non-neoplazic variază mult, de aceea unii autori au

propus împărţirea bolii Hodgkin cu SN în:

tip cu predominanţă limfocitară;

tip cu celularitate mixtă;

tip cu depleţie limfocitară;

tip cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitară.

1. Tip cu predominanţă limfocitară1. Tip cu predominanţă limfocitarăPuţine celule lacunare şi celule R-S clasice pe un fundal cu multe limfocite sau

histocite. În unele cazuri se evidenţiază mici focare de celule lacunare.

2. Tip cu celularitate mixtă2. Tip cu celularitate mixtăCelule lacunare şi celule R-S sunt uşor de detectat pe tot cuprinsul ganglionului, pe

un fond bogat în histocite, eozinofile, plasmocite.

3.Tip cu depleţie limfocitară3.Tip cu depleţie limfocitarăAcest subtip se aplică dacă mai mult de 75% din ganglion prezintă această formă.

Au fost observate trei variante citologice de depleţie limfocitară în ganglioni cu SN şi orice

combinaţie a acestora poate coexista în cadrul aceluiaşi ganglion.

fibrohistocitară – histocite şi fibroblaşti cu relativ puţine celule lacunare. A

fost denumit fibrosarcom Hodgkin-like şi poate semăna cu histocitomul

malign în unele zone.

reticulară – plaje relativ uniforme de mononucleare şi celule lacunare;

include şi tipurile denumite „variantă sinciţială”.

35

pleiomorfic – caracterizat de prezenţa celulelor anaplastice gigante asociate

cu prezenţa celulelor lacunare primitiv mononucleare.

Tipurile b) şi c) sunt frecvent asociate cu necroză şi abceseTipurile b) şi c) sunt frecvent asociate cu necroză şi abcese eozinofilice.eozinofilice.

4. Tipul cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitară4. Tipul cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitarăPrezintă cel puţin 25% depleţie limfocitară (DL). Doar formele reticulare şi

pleiomorfice de DL sunt importante. Varianta fibrohistocitară nu este asociată cu

scăderea supravieţuirii când se adaugă celularitatea mixtă (CM).Numai când peste 75%

din ganglion arată depleţie limfocitară-fibroză atunci şansa de supravieţuire este scăzută,

similară cu cea a grupului clasic de boală Hodgkin cu depleţie limfocitară.

British National Lymphoma Investigation Group (B.N.L.I.G.) a propus împărţirea

bolii Hodgkin cu scleroză nodulară în două categorii (grade). În această schemă sunt

încadrate:

NS I – gradul I şi NS II – gradul IINS I – gradul I şi NS II – gradul IIDacă unul din următoarele criterii sunt îndeplinite se poate vorbi de o boală

Hodgkin agresivă (gradul II):

„pattern” reticular sau pleiomorfic a depleţiei limfocitare în mai mult de

25% din celulele ganglionului limfatic.

Pattern „fibrohistocitic” a depleţiei limfocitare în mai mult de 80% din

celulele ganglionului limfatic.

Prezenţa unor celule numeroase, anaplastice, bizare R-S şi celule Hodgkin fără

depleţie limfocitară în mai mult de 25% din celularitatea ganglionului.

Gradul II include varianta „sinciţială” deja menţionată.

La microscopul electronic (ME), boala Hodgkin cu scleroză nodulară prezintă

numeroase fibre de colagen împreună cu miofibroblaste, acestea sugerând faptul că ar

contribui la retracţia prezentă în aceste cazuri.

Referitor la fibroză trebuie reţinut că, practic, toate tipurile de boală Hodgkin pot

prezenta variante ale acestei modificări, în special post-terapie.

Dacă anatomopatologul este prea liberal în stabilirea criteriilor pentru

diagnosticul de scleroză nodulară, clinica şi conotaţiile prognostice asociate cu tipul

microscopic îşi pierd mult din sens.

36

Diagnostic diferenţial

Limfadenite supurate

Metastaze carcinomatoase

Nuclenoame

În cazurile cu eozinofilie importantă face diagnostic diferenţial cu leziuni benigne

– limfadenită eozinofilică, granulom eozinofilic.

Scleroza nodulară – faza celulară – este uneori confruntată cu PL – tipul modular.

Ambele sunt nodulare, dar celulele R-S tipice pentru SN sunt „lacunare”, de dimensiuni

crescute, cu citoplasmă abundentă şi în plus să se acumuleze în centrul nodulilor

neoplaziei.

6.3. Boala Hodgkin cu celularitate mixtă6.3. Boala Hodgkin cu celularitate mixtăAcest tablou histologic este frecvent descris ca boală Hodgkin „clasică”. Procesul

este mai degrabă difuz decât nodular şi afectează cea mai mare parte sau tot ganglionul,

putând rămâne şi câţiva foliculi reactivi (în special la pacienţii tineri).

În boala Hodgkin cu celularitate mixtă se întâlnesc un număr mare de eozinefile,

elemente figurate, celule mononucleare atipice ce sunt amestecate cu celule R-S clasice

numeroase, dând tabloul de „cer înstelat”. Poate fi prezentă necroza focală, iar fibroza

poate fi minimă sau absentă. Într-un fel ironic boala Hodgkin cu celularitate mixtă ce

pare cea mai apropiată de forma clasică de boală descrisă în cărţile de morfopatologie a

devenit astăzi aproape un tablou de excludere a bolii Hodgkin.

Au fost descrise câteva subtipuri histologice fără importanţă din punct de vedere

prognostic. Acestea sunt:

Predominanţă limfocitară cu exces difuz/focal de celule R-S clasice.

PL sau histocitară cu exces difuz/focal de celule R-S clasice.

Celularitate mixtă „tipică” cu adăugire de limfocite eozinofile, histocite, plasmocite

şi celule Reed-Sternberg.

Cazuri cu caracteristici histologice sugerând SN – scleroza nodulară.

Cazuri cu arii de fibroză reticulară/difuză de depleţie limfocitară asociată cu CM –

celularitate mixtă – sau cazuri cu creşterea numărului de celule pleiomorfice.

37

Un procent relativ ridicat de bolnavi sunt depistaţi în stadiul III şi IV. Într-o

anumită măsură boala Hodgkin cu celularitate mixtă a fost folosită pentru a include toate

cazurile de boală Hodgkin ce nu se transformă prompt în altă categorie.

Acest concept al „coşului de gunoi” ar trebui să fie evitat şi astfel de cazuri ar

trebui să fie considerate neclasificabile sau ne-subclasificate mai departe.

Diagnostic diferenţialDiagnostic diferenţialCând eozinofilele sunt foarte numeroase facem diagnostic diferenţial cu:

limfadenita eozinofilică;

granulom eozinofilic (histocitoza X);

limfom non-Hodgkinian (limfom plasmocitic şi limfom imunoblastic) ce prezintă

un grad mare de pleiomorfism. Diagnosticul se pune pe evidenţierea celulelor R-

S.Celulele R-S like pot fi întâlnite în unele forme de carcinom cu metastaze renale sau alte

neoplazii. Confuzia apare dacă există şi eozinofilie asociată

6.4. Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară6.4. Boala Hodgkin cu depleţie limfocitarăReprezintă 5% din toate cazurile de boală Hodgkin şi include două subtipuri

morfologice diferite desemnate ca „fibroză difuză” şi „reticulară” după clasificarea

Lukes.

Subtipul cu fibroză difuză – se caracterizează printr-o distribuţie difuză a

arhitecturii, celularitate scăzută cu câteva celule inflamatorii, cu răspândire aleatorie a

materialului fibrotic şi proteic. Celulele R-S clasice sunt greu de găsit, dar celulele

mononucleare (exemplu: celule Hodgkin) sunt frecvente.

Subtipul reticular – prezintă celule R-S numeroase, adesea cu forme bizare

(„sarcom Hodgkin”), alături de care se află celule mononucleare atipice şi alte elemente.

Zonele de necroză sunt mult mai comune decât în alte tipuri. Este prezentă depleţia

limfocitară.

Acest subtip de boală Hodgkin trebuie net distins (diagnostic diferenţial) de

limfomul non-Hodgkinian cu cele mari şi de forma de boală Hodgkin cu SN cu agregate

de celule lacunare.

Într-adevăr, studii recente au indicat o incidenţă mai scăzută a bolii Hodgkin cu

depleţie limfocitară decât se raportase anterior şi s-a sugerat că anumite cazuri

diagnosticate anterior ca boală Hodgkin cu depleţie limfocitară ar fi putut reprezenta

38

limfoame imunoblastice cu celule mari. Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară a fost

considerată o entitate clinico-patologică distinctă, apărând la pacienţi vârstnici cu

adenopatie periferică minimă şi boală abdominală extinsă. Totuşi, acest sindrom este

acum pus sub semnul întrebării datorită descoperirii faptului că limfoamele difuze de

grad înalt au fost de obicei prost clasificate ca boală Hodgkin. Aceeaşi dilemă a dus la

opinia specialiştilor că această formă de boală Hodgkin ar fi asociată cu un prognostic

prost atunci când sunt utilizate criterii severe (stricte).

Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară este cea mai comună categorie văzută în

asociaţie cu SIDA. Astfel de pacienţi au de obicei boală extinsă cu implicarea ficatului şi

măduvei osoase. Absenţa unui răspuns limfocitic efectiv poate contribui la

comportamentul agresiv clinic şi patologic.

Există în literatura de specialitate şi o entitate provizorie:

6.5. Boala Hodgkin clasică „bogată” în limfocite6.5. Boala Hodgkin clasică „bogată” în limfociteTabloul clinic este asemănător bolii Hodgkin cu scleroză nodulară sau cu

celularitate mixtă.Histologic prezintă o distribuţie difuză a arhitecturii cu celule R-S

clasice inconstante (mai puţine decât celulele L&H) dispuse pe un fundal bogat în

limfocite.Această entitate era clasificată în trecut în cadrul bolii Hodgkin cu

predominanţă limfocitară.

39

CAPITOLUL VIICAPITOLUL VIIEVOLUTIA, PROGNOSTICUL SI SEMNIFICATIA DIFERITELOREVOLUTIA, PROGNOSTICUL SI SEMNIFICATIA DIFERITELOR

TIPURI CELULARE IN BOALA HODGKIN TIPURI CELULARE IN BOALA HODGKIN

Relaţia dintre limfocite şi celulele R-S, pentru prima dată studiată de Rosenthal,

sugerează ipoteza că limfocitele în forma PL par să aibă un rol în apărare – probabil de

control asupra proliferării celulelor neoplazice. Acest control este imperfect dovedit de

multiplicarea celulelor R-S şi de scăderea imunităţii celulare. Deşi, în general, în boala

Hodgkin numărul limfocitelor în sângele periferic este scăzut, în forma cu PL găsim

frecvent o limfocitoză absolută.

Tradiţional formele cu predominanţă limfocitară şi scleroză nodulară au cel mai

favorabil prognostic intermediar, iar tipul de depleţie limfocitară are cel mai rău

prognostic.Prognosticul pe termen lung al bolii Hodgkin cu predominanţă limfocitară este

atât de bun încât a fost supranumit „forma benignă” a bolii Hodgkin şi chiar pus la

îndoială dacă este o boală neoplazică.

Spre deosebire, boala Hodgkin cu DL are un prognostic sumbru. În seriile

Bearmann media de supravieţuire a fost de 25,1 luni cu 8 pacienţi (21%) ce au

supravieţuit 4 ani sau mai mult.

În general nu au fost depistate diferenţe de prognostic între tipul cu scleroză

nodulară şi tipul cu depleţie limfocitară.

40

PlasmocitelePlasmociteleÎn stadiile iniţiale lipsesc în ganglion tinzând să crească cu evoluţia bolii şi

scăderea limfocitelor. Ele sunt numeroase în stadii avansate sau evolutive de boală,

aglomerate în special la periferia leziunii.

Macrofage „spumoase”Macrofage „spumoase”Aspectul „spumos” poate da aspectul unei xantogranulomatoze în special în forma

cu scleroză nodulară.

EozinofileleEozinofileleSunt frecvent întâlnite. Ca şi plasmocitele, prezenţa lor în număr mare determină

un prognostic rău de boală şi este asociată cu boală în evoluţie. Aşa numitele „abcese

eozinofilice” pot fi confundate cu celule Langerhans granulomatoase (granulom

eozinofilic); reacţii de hipersensibilitate sau „granulomatoză alergică”.

Alte celule inflamatoriiAlte celule inflamatoriiCelulele dendritice foliculare cu proteina S-100 pozitivă, mastocite şi celule B

monocitoide – pot fi numeroase.

Particularităţi de boală Castleman-likeParticularităţi de boală Castleman-likeUnele cazuri de boală Hodgkin pot fi acompaniate sau precedate de un infiltrat

plasmocitic precum şi de anormalităţi ale centrilor germinativi, foarte asemănătoare cu

aspectele din boala Castleman.

Celulele epitelioide şi apariţia granuloameloCelulele epitelioide şi apariţia granuloamelor

Ca şi în alte neoplazii şi în boala Hodgkin întâlnim o populaţie abundentă de

macrofage, predominant în jurul ariilor de necroză. Celulele epitelioide, alături de

histocite, reprezintă o trăsătură histologică majoră în unele tipuri de boală Hodgkin, mai

ales în PL forma difuză şi CM.

Semnificaţia acestei cantităţi crescute de celule epitelioide este necunoscută, dar se

pare că se datorează producerii unui factor de inhibare a migrării macrofagelor (MIF) de

către celulele limfoide.

Granuloamele pot fi rare sau numeroase şi uneori suficient de mari pentru a fi

vizibile cu ochiul liber. Pot avea şi alte localizări: ficat, ganglioni limfatici abdominali,

măduvă osoasă. Granuloamele sunt mai frecvente la pacienţii ale căror biopsii

ganglionare au evidenţiat abundente celule epitelioide.

41

Nu există dovezi că apariţia granuloamelor ar influenţa prognosticul în mod

favorabil.

Limfom LennertLimfom LennertÎn 1968 Lennert şi Mestdogh au descris sub numele de limfogranulomatoză cu

celule epitelioide o leziune care de atunci s-a numit limfom Lennert.

Leziunea se caracterizează prin pierderea arhitecturii normale ganglionare şi prin

mici aglomerări de celule epitelioide distribuite uniform. Deşi celulele R-S erau în general

absente, autorii au considerat că ar reprezenta o variantă specială de boală Hodgkin.

Datele actuale au relevat faptul că sunt două entităţi patologice diferite,

diagnosticul fiind pus de prezenţa sau absenţa celulelor R-S. Clinic apare mai frecvent la

vârstnici cu stadii mai avansate de boală, simptomatici, având un prognostic mai grav

decât forma L&H.

Histologic este caracterizat de distribuţia difuză, uniformă a unor grămezi de

celule epitelioide printre care se găsesc câteva celule R-S tipice.

Limfocitele sunt scăzute, iar plasmocitele sunt frecvente.

Numărul celulelor epitelioide poate fluctua şi tabloul histologic se poate

transforma în tipul DL, cu dispariţia grămăjoarelor de celule apitelioide.

Amiloidul şi paraamiloidul în boala HodgkinAmiloidul şi paraamiloidul în boala HodgkinÎn formele de boală Hodgkin cu evoluţie îndelungată, unii ganglioni pot fi ocupaţi

parţial sau total de o masă compactă, amorfă, de material hialin, cu câteva limfocite,

proces denumit hialinoză (paraamiloid). Mult mai rar apare şi amiloidul în boala

Hodgkin.

42

CAPITOLUL VIIICAPITOLUL VIIITRATAMENTUL IN BOALA HODGKINTRATAMENTUL IN BOALA HODGKIN

Prognosticul pacienţilor cu boală Hodgkin s-a îmbunătăţit considerabil în ultimele

trei decenii datorită perfecţionării stadializării şi cunoaşterii relaţiei tip histologic-

prognostic, a dezvoltării radioterapiei supervoltate şi a folosirii programelor

chimioterapeutice eficiente.

RadioterapiaRadioterapiaSuccesul radioterapiei depinde de:

doza de radiaţie pe câmp;

suprafaţa câmpului;

energia radiantă;

precizia iradierii.

Doza tumoricidică de 3600-4400 cGy elimină leziunile din cadrul bolii Hodgkin.

Iradierea ca unică terapie este folosită ca tratament iniţial la pacienţii cu stadiile I

şi II de boală. Iradierea în manta şi paraaortic este de ales la pacienţii cu boală în stadiul

IA şi IIA, cu vindecare între 80% şi 85%.

Iradierea în manta acoperă ganglionii limfatici de deasupra diafragmului, inclusiv

ganglionii submandibulari, cervicali, supraclaviculari, intraclaviculari, axilari,

mediastinali şi hilari.Iradierea paraaortică acoperă ganglionii limfatici de la diafragm

până la bifurcaţia aortei, precum şi splina sau pediculul splenic (după splenectomie).

43

Pacienţii cu stadii IA şi IIA tipul histologic SN sau PL cu localizare

supradiafragmatică, fără afectare mediastinală, pot fi trataţi doar cu radioterapie.

Pacienţii cu stadii IB şi IIB pot fi trataţi cu radioterapie cu vindecare 70%-75%

din cazuri. Există controverse asupra asocierii radioterapiei cu chimioterapia la pacienţii

în stadiile I şi II ce prezintă mase largi mediastinale (bulky disease) sau afectare

ganglionară limitată în vecinătatea leziunii (tip E în clasificarea Ann-Arbor) sau

manifestări sistemice.

ChimioterapiaChimioterapiaSe folosesc combinaţii chimioterapice MOPP (VINCRISTINA®,

PROCARBAZINA®, PREDNISON®).

asigură remisiune completă în 70%-80% din cazurile cu stadii avansate de boală;

între 50%-66% din cazurile cu remisiune nu au dezvoltat recurenţe în 10-20 ani de

observaţie;

în 50% din pacienţii cu stadii IIIB şi IV s-au vindecat doar cu chimioterapie.

Administrarea se face în cure repetate la 4 săptămâni de cel puţin 6 ori. Se mai

repetă două cure după remisiunea clinică completă.

Se mai foloseşte şi combinaţia ABVD (adriamicină, bleomicină, vinblastină,

dacarbazină).

Alte scheme:Alte scheme: MOPP alternând liniar cu ABVD;

MOPP/ABVD într-un singur ciclu de iniţiere.

Stadializarea post tratamentStadializarea post tratamentÎn unele centre, pe unele serii selectate de pacienţi, laparatomia pentru stadializare

se face după tratament, în scopul de a vedea dacă există încă semne de boală activă ce

necesită continuarea tratamentului.

În splină şi ganglionii biopsiaţi ariile tratate eficient se văd ca focare sau arii

masive, astructurale, de material hialin, cu rare limfocite , macrofage, uneori prezentând

depozite de hemosiderină.

Uneori, în jurul acestor arii se mai pot observa arii de boală activă, cu celule R-S şi

mitoze, ceea ce înseamnă că boala nu a fost eradicată.

44

Prezenţa granuloamelor în absenţa celulelor R-S nu este suficientă pentru a

considera că boala este încă activă.

PARTEA SPECIALAPARTEA SPECIALACAPITOLUL ICAPITOLUL I

MATERIAL SI METODAMATERIAL SI METODA

Pentru a efectua lucrarea „Consideraţii anatomo-patologice în boala Hodgkin” am

ales studiul cazuisticii „Institutului Victor Babeş”.

Am efectuat în acest Institut un studiu retrospectiv pe 5 ani (1993-1998), selectând

un număr de 52 de cazuri reprezentând blocuri consult, adică material uman fixat în

formol 10% adus în fază de bloc de parafină cu ajutorul metodelor convenţionale.

Metodele folosite în cercetarea ganglionului limfatic au fost:

metode histologice – biopsia ganglionară;

metode citologice

puncţia ganglionară

amprenta ganglionară.

Biopsia ganglionară

Diagnosticul afecţiunilor limfoganglionare începe cu un examen bioptic. Biopsia

ganglionară este indicată în orice adenopatie ce depăşeşte trei săptămâni, mai ales dacă

sunt afectaţi ganglionii supraclaviculari, cervicali sau mai multe grupe ganglionare şi este

însoţită de semne generale.

45

Se recomandă ca biopsia să se efectueze înaintea oricărui tratament radioterapic

sau citostatic.

Secţiunile se vor colora cu hematoxilină-eozină, Van Gieson şi în funcţie de cerinţe

se vor executa coloraţiile speciale: GIEMSA şi impregnarea argentică Gömöri a căror

tehnică o redăm în continuare.

Includerea la parafinăIncluderea la parafinăIncluderea la parafină constă în impregnarea şi montarea piesei în parafină.

Metoda prezintă următorii timpi:

deshidratarea;

clarificarea;

parafinarea;

includerea propriu-zisă.

Deshidratarea se face obişnuit, cu alcool etilic. Piesa este trecută prin soluţii din ce

în ce mai concentrate de alcool, până la alcoolul absolut.

Clarificarea pieselor este necesară întrucât alcoolul nu este miscibil cu parafina.

De obicei pentru clarificare se foloseşte benzenul.

Apoi piesele îmbibate cu lichide miscibile cu parafina sunt trecute în băile de

parafină care conţin parafină lichidă la o temperatură de 54°C.

Corelaţia hematoxilină-eozinăCorelaţia hematoxilină-eozinăSecţiunile au fost colorate cu hematoxilină-eozină (hemalaun Mager) timp de 10-20

minute. Urmează spălarea cu apă distilată, apoi virarea în apă de robinet sau soluţii

diluate de carbonat de litiu. A urmat colorarea citoplasmelor cu eozină timp de 1-2

minute, îndepărtarea excesului de eozină prin spălarea cu apă, deshidratarea secţiunilor

cu alcool de concentraţie crescândă şi montarea în balsam de Canada.

Rezultate:Rezultate: nucleii – violet-roşcat

citoplasma – roşie.

Coloraţia GIEMSA după LennertColoraţia GIEMSA după Lennert deparafinare până la apă distilată;

colorare cu soluţie GIEMSA (80 ml apă distilată + 20 ml

soluţie GIEMSA) timp de o oră;

46

secţiunile sunt scoase din soluţia GIEMSA şi trecute în 100 ml

apă distilată la care s-au adăugat 3-4 picături de acid acetic glacial. Secţiunile sunt agitate

uşor în această soluţie câteva secunde apoi trecute imediat în:

alcool absolut 96°, diferenţiere 2 minute prin control

microscopic;

se întrerupe diferenţierea şi în acelaşi timp se realizează

deshidratarea prin imersare câte 2 minute în trei băi succesive de alcool izopropilic 2

minute şi 3 trei băi xilen 2 minute.

Se montează cu Fukit (ulei de cedru).

RezultateRezultate ARN şi ADN în albastru;

Substanţe acidofile în roşu-oranj;

MPZ acide în roşu-violet

Impregnarea argentică după metoda Gömöri

Se foloseşte pentru evidenţierea fibrelor de reticulină.

Tehnica

deparafinare 3 băi fiecare a câte 5 minute;

hidratare în băi de alcooluri de concentraţie scăzută 4 băi a

câte 3 minute;

spălare cu apă de robinet 5 minute;

trecere în apă de robinet 5 minute;

spălare în apă de robinet;

decolorarea secţiunilor cu metabisulfit de K până devin

albicioase – 2 minute – spălare cu apă de robinet;

tratare cu alaun de fier şi amoniu 2% (soluţie proaspătă şi

făcută numai din cristale violet) 2 minute;

spălare în apă curgătoare;

clătire în 2 băi de apă bidistilată;

impregnare în soluţie amoniacală de azotat de argint;

spălare cu apă bidistilată;

reducere cu formol 10% până se înegresc – 5 minute;

47

spălare în apă curgătoare –10 minute;

spălare cu apă bidistilată;

reducere cu metabisulfit de K 3% - 1 minut;

fixare în tiosulfat de Na 10% - 1 minut;

spălare cu apă bidistilată;

deshidratare în două băi de alcool etilic 96° - 10 minute;

deshidratare în două băi de alcool etilic absolut – 10 minute;

clarificare în trei băi de xilol;

montare cu balsam de Canada;

termostat 37°C – 24 ore.

RezultateRezultateFibrele de reticulină se evidenţiază în negru intens, cele de colagen în roşu-

purpuriu, nucleii în negru, citoplasmele în galben sau cenuşiu.

Examinarea microscopică a preparatelor începe cu obiectivul mic care indică dacă

arhitectura ganglionului este păstrată sau ştearsă.

În general, în boala Hodgkin arhitectura ganglionară este ştearsă. Atunci nu se

mai văd sinusurile şi foliculii şi analiza celulelor se va face cu obiectivul mare.

Se va cerceta tipul celulei, numărul şi forma nucleilor, mărimea şi localizarea

nucleolilor, abundenţa şi culoarea citoplasmei. Cu ajutorul impregnaţiei argentice vom

pune în evidenţă pattern-ul nodular sau folicular, numărul şi aranjamentul vaselor,

cantitatea de fibre de reticulină.

În unele cazuri pentru a pune un diagnostic este necesar să aplicăm pe secţiunile la

parafină metode imunohistochimice.

48

CAPITOLUL IICAPITOLUL IIREZULTATE SI DISCUTIIREZULTATE SI DISCUTII

Studiul a fost efectuat pe materialul biopsic al Institutului „Victor Babeş”

însumând 52 de cazuri.

Materialul biopsic a fost recoltat după cum este prezentat în tabelul următor:

Biopsii prelevate

Biopsii prelevate din: Numărul biopsiilor

Ganglionii latero-cervicali 44

Splină 3

Ganglion submandibular 1

Ganglioni axilari 2

Ganglioni supraclaviculari 1

Ganglioni retroperitoneali 1

Cele 52 de cazuri au avut vârste cuprinse între 17 şi 72 de ani şi au fost încadrate

în grupe de vârstă după cum urmează din tabelul următor.

Distribuţia pe grupe de vârstă

49

Grupa de vârstă

(ani)

Număr de cazuri Procentaj (%)

0-30 30 57,69

30-50 10 19,23

50-70 10 19,23

Peste 70 2 3,84

Curba de distribuţie pe vârstă a bolii demonstrează faptul că boala Hodgkin este

predominentă la vârstele tinere (0-30 ani) şi cu o uşoară creştere a incidenţei după 50 de

ani.

Repartiţia pe tipuri histologice este prezentată în următorul tabel.

Repartiţia pe tipuri histologice

Tip de boală Număr cazuri Procentaj

(%)

Vârsta

medie (ani)B F

Predominanţă

limfocitară

6 5 21,16 39

Scleroză

nodulară

11 9 38,46 32

Celularitate

mixtă

10 4 26,92 31

Depleţie

limfocitară

4 3 13,46 55

Subtipul de boală Hodgkin cu scleroză nodulară este cel mai frecvent diagnosticat

şi afectează în special femeile tinere în stadiu precoce de prezentare, ceea ce corespunde

50

cazuisticii pe care am analizat-o unde au fost identificate 20 de cazuri reprezentând

38,46% din totalul diagnosticelor.

Subtipul de boală Hodgkin cu celularitate mixtă este ca frecvenţă de diagnosticare

pe locul al doilea, iar sexul mai frecvent afectat este cel masculin. În cazuistica noastră au

fost 14 cazuri (10 – M, 4 – F) însumând un procentaj de 26,92%.

Subtipul de boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară este o formă rar

diagnosticată, adesea putând fi confundat cu un limfom non-Hodgkinian cu grad scăzut

de malignitate.

Subtipul de boală Hodgkin cu depleţie limfocitară este de asemenea o formă rar

diagnosticată datorită faptului că în trecut multe din aceste cazuri au fost diagnosticate ca

limfom non-Hodgkinian cu celule T. Acest subtip este frecvent asociat cu infecţia HIV şi

este diagnosticat frecvent la persoanele vârstnice şi la populaţiile din lumea a treia. În

studiul nostru au fost identificate 7 cazuri la care vârsta medie a fost de 55 de ani.

Repartiţia pe sexe este dată în tabelul următor şi se corelează cu datele din

literatura de specialitate în care boala Hodgkin predomină la sexul masculin.

Repartiţia pe sexe

Sex Număr cazuri Procentaj (%)

Masculin 28 54

Feminin 24 46

În cele ce urmează vom prezenta unele din tipurile histopatologice întâlnite în lotul

studiat.

Pentru cercetarea aspectelor microscopice ale entităţilor nosologice incluse în

această temă am consultat colecţia de preparate microscopice a „Institutului Victor

Babeş”, în care am efectuat studiul. Dintre aceste preparate microscopice le-am selectat

pe cele mai reprezentative.

FIGURA 1 FIGURA 1 Tipuri de celule Reed-Sternberg , coloraţie hematoxilină-eozină , Ob.100.

Legendă :

centru – celula Hodgkin

51

lateral-stânga – celula Reed-Sternberg binucleată

lateral-dreapta – celula Reed-Sternberg în mitoză

sus-stânga – celula Reed-Sternberg

sus-dreapta – celula Reed-Sternberg

jos – celula Reed-Sternberg lacunară (nucleu multilobat ,

citoplasmă slab colorată ce lasă un halou în jurul celulei dând impresia că e

suspendată).FIGURA 2

Amprentă ganglionară . Coloraţie Giemsa . Ob.100.

Celulă Reed-Sternberg binucleată (1) şi celulă Hodgkin mononucleată (2) pe un

fond de limfocite ; un granulocit segmentat la polul inferior (3) .

Cea mai frecvent diagnosticată a fost boala Hodgkin cu scleroză nodulară . Iată

câteva aspecte morfopatologice :

FIGURA 2FIGURA 2Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip I cu celule Reed-Sternberg de tip lacunar

izolate . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.

FIGURA 3FIGURA 3Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip I cu celule Reed-Sternberg de tip lacunar

izolate . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.

FIGURA 4FIGURA 4Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip II – arii cu celule Reed-Sternberg de tip

lacunar ; scleroză nodularizantă .Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.

FIGURA 5FIGURA 5Boală Hodgkin cu scleroză nodulară tip II cu necroză secundară (dreapta) .

Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.

Diagnosticul diferenţial în boala Hodgkin cu scleroză nodulară se face cu

limfadenopatia angioimunoblastică .

FIGURA 6FIGURA 6Limfadenopatia angioimunoblastică (proliferare vasculară importantă cu aspect

arborizant ; frecvente plasmocite şi imunoblaşti cu dispunere mai ales perivascular) .

Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.

FIGURA 7FIGURA 7

52

Limfadenopatia angioimunoblastică (proliferare vasculară importantă cu aspect

arborizant ; frecvente plasmocite şi imunoblaşti cu dispunere mai ales perivascular) . În

centru un imunoblast (celulă de talie mare , nucleol mare , bazofil , situat central) . DD.

Celula Hodgkin . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.În cazuistica examinată , pe locul

2 ca frecvenţă s-au situat cazurile de boală Hodgkin cu celularitate mixtă .

FIGURA 8FIGURA 8Boală Hodgkin cu celularitate mixtă , cu structură ganglionară păstrată (în stânga

infiltratul neoplazic , în dreapta centrul folicular indemn) .

Coloraţie hematoxilină-eozină.Ob.40.

FIGURA 9FIGURA 9Boală Hodgkin cu celularitate mixtă – structură remaniată prin infiltrat celular

polimorf alcătuit din limfocite , histiocite şi foarte frecvente eozinofile , celule Hodgkin şi

celule gigante de tip Reed-Sternberg (săgeata) . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.

FIGURA 10FIGURA 10Boală Hodgkin cu celularitate mixtă . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.

FIGURA 11FIGURA 11Boală Hodgkin cu celularitate mixtă cu frecvente celule epitelioide (celule de talie

mare , citoplasmă abundentă , nucleu ovalar , cromatină fină) . Se remarcă o celulă

Hodgkin în câmpul inferior (săgeată) . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.În boala

Hodgkin cu epitelioide se face DD. cu toxoplasmoza

FIGURA 12FIGURA 12Toxoplasmoză – limfadenită granulomatoasă tip Piringer (grupuri de celule

epitelioide interfolicular şi în centrii germinativi) – în centrul figurii un centru germinativ

infiltrat cu epitelioide la polu inferior . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.

FIGURA 13FIGURA 13Boală Hodgkin cu celularitate mixtă cu aspect asemănător de limfom malign non-

Hodgkinian CD30(+) . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.

FIGURA 14FIGURA 14Limfom malign non-Hodgkinian cu celule mari anaplazice CD30(+) . Pattern

sinusal al invaziei maligne .Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.40.Boala Hodgkin cu

53

predominenţă limfocitară a fost surprinsă în mai multe ipostaze : clasică , tip Castleman

şi s-a făcut diagnostic diferenţial cu boala Castleman şi limfomul malign non-Hodgkinian

de tip limfocitic .

FIGURA 15FIGURA 15Boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma difuză . Arhitectura

ganglionului este înlocuită cu plaje de limfocite printre care se găsesc epitelioide şi

histiocite. Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.

FIGURA 16FIGURA 16Boală Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma difuză cu celule Reed-

Sternberg greu observabile printre numeroasele epitelioide . Coloraţie hematoxilină-

eozină . Ob.40.

FIGURA 17FIGURA 17Boala Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma nodulară . Structura

ganglionului este înlocuită de o masă compactă de limfocite cu aspect nodular evident ce

acoperă foliculii şi sinusurile . Coloraţie Giemsa . Ob.10.

FIGURA 18FIGURA 18Boala Hodgkin cu predominenţă limfocitară – forma nodulară cu prezenţa

celulelor L&H (pop-corn) . Coloraţie Giemsa . Ob.40.

FIGURA 19FIGURA 19Boală Hodgkin cu predominanţă limfocitară tip Castleman-like . Coloraţie

hematoxilină-eozină . Ob.10

FIGURA 20FIGURA 20Boală Castleman – tipul hialino-vascular (vase hialinizate ce pătrund în centrii

germinativi atrofici ; coroană limfocitară cu dispunere concentrică) . Coloraţie

hematoxilină-eozină . Ob.10.

FIGURA 21FIGURA 21Limfom malign non-Hodgkinian difuz de tip limfocitic (izomorf cu LLC) .

Structura limfoganglionului total remaniată prin prezenţa unui infiltrat celular

54

monomorf alcătuit din celule limfoide de talie mică , având aspect de limfocite mature ;

rare celule de talie mare , mononucleate (paraimunoblaşti – săgeata) . Coloraţie

hematoxilină-eozină . Ob.40.Ultimul tip de boală Hodgkin care este şi cel mai rar

diagnosticat este cel cu depleţie limfocitară .

FIGURA 22FIGURA 22Boală Hodgkin cu depleţie limfocitară . Coloraţie hematoxilină-eozină . Ob.10.

CAPITOLUL IIICAPITOLUL IIIPLAN DE NURSING PENTRU CAZURILE STUDIATEPLAN DE NURSING PENTRU CAZURILE STUDIATE

CAZ NR.1CAZ NR.1

Surse Surse : pacient, familie

Date fixe :Date fixe : Nume si prenume : Durac Ileana

Varsta: 43 ani

Nationalitatea : romana

Religie:ortodoxa

Data internarii : 05.01

Data externarii: 14.01

Date variabileDate variabile:Domiciliul: loc. Calafat, jud. Dolj

Conditii de locuit: bune

Ocupatia : muncitoare

DiagnosticDiagnostic: Boala Hodgkin

Istoricul boliiIstoricul bolii. Pacienta afirma ca de aproximativ 6 luni prezinta marire

de volum si consistenta crescuta a ganglionilor de la nivelul gatului , axilei si de la nivelul

inghinal.

Prezinta febra crescuta , transpiratii nocturne, oboseala, scadere in greutate

prurit consistent corporal, lipsa de aer ( dispnee).

55

Solicita internarea pentru a beneficia de tratament si ingrijirile

corespunzatoare suferintelor.

Motivele internariiMotivele internarii : oboseala , scaderea in greutate, prurit consistent,

transpiratii nocturne.

Anamneza medicalaAnamneza medicala Antecedente HC:neaga TBC in familie , SIDA

Antecedente personale: fara importanta.

Conditii de viata si munca:Conditii de viata si munca: Locuieste cu familia sa

Lucreaza in mediu toxic.

Capacitatea de adaptare la o perioada dificilaCapacitatea de adaptare la o perioada dificila: se

adapteaza relativ usor la starea de boala.

Aceasta persoana trebuie instruita in legatura cu : regimul de viata, tratament,

control periodic, evitarea stresului si efortului.

Interventii autonomeInterventii autonome monitorizarea functiilor vitale;

asigurarea unui mediu ambiant pentru combaterea anxietatii;

incurajarea pacientei sa-si exprime gandurile, sentimentele in

legatura cu problema de dependenta;

combaterea frisoanelor , acoperind bolnavul cu mai multe paturi;

mentinerea igienei corporale.

Interventii delegateInterventii delegate recoltarea de sange pentru examene complete de laborator;

hidratarea pacientei parenteral si oral;

pregatirea pacientei pentru biopsie, ecografie ganglionara, RMN;

administrarea tratamentului cu chimioterapie;

administrarea de medicamente cu scopul de a combate efectele

adverse ale chimioterapiei ( antidiareice, antivomitive);

curatarea cavitatii bucale si aplicarea tratamentului local asupra

ulceratiilor aparute in urma chimioterapiei.

56

EvaluareEvaluare Pacienta are o buna respiratie;

este echilibrata circulatoriu, hidroelectrolitic si psihic;

pacienta a inceput sa castige in greutate;

este relexata si se poate odihni;

este afebrila.

Manifestari de dependenta:Manifestari de dependenta:1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.

dificultate in respiratie , manifestata prin dispnee;

2. Nevoia de a se alimenta si hidrata2. Nevoia de a se alimenta si hidrata dificultate de a se hidrata si hrani , manifestata prin tuse seaca,

permanenta.

3. Nevoia de a dormi si a se odihni.3. Nevoia de a dormi si a se odihni. alterarea confortului de a se odihni , prin epuizare , anxietate , tuse

iritativa, dispnee, transpiratii nocturne.

4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca.4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca. alterarea ei manifestata prin dezinteres fata de tinuta, apatie.

5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele este alterata, manifestata prin anxietate, apatie.

6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite normale.normale.

hipotermie, frisoane, tegumente reci , dezechilibru hidroelectrolitic.

7. Nevoia de a se recrea.7. Nevoia de a se recrea. dezinteres in a indeplini activitati recreative , manifestat prin

slabiciune, oboseala , stare depresiva.

8. Nevoia de a fi ocupat si util.8. Nevoia de a fi ocupat si util. alterata prin manifestari de somnolenta, depresie, diminuarea

motivatiei

57

58

59

60

61

CAZ NR.2CAZ NR.2

Surse Surse : pacient, familie

Date fixeDate fixe Nume si prenume : Iliescu Lavinia

Varsta: 39 ani

Nationalitatea : romana

Religie:ortodoxa

Data internarii : 14.03

Data externarii: 23.03

Date variabileDate variabile:Domiciliul: loc. Desa, jud. Dolj

Conditii de locuit: bune

Ocupatia : educatoare

DiagnosticDiagnostic: Boala Hodgkin

Istoricul boliiIstoricul bolii. Pacienta afirma ca prezinta o consistenta crescuta a

ganglionilor de la nivelul gatului , axilei si de la nivelul inghinal.

Prezinta febra crescuta , transpiratii nocturne, oboseala, scadere in greutate ,

prurit consistent corporal, lipsa de aer ( dispnee).

Solicita internarea pentru a beneficia de tratament si ingrijirile

corespunzatoare suferintelor.

62

Motivele internariiMotivele internarii : scaderea in greutate, prurit consistent,

transpiratii nocturne.

Anamneza medicalaAnamneza medicala Antecedente HC:neaga TBC in familie , SIDA

Antecedente personale: fara importanta.

Conditii de viata si munca:Conditii de viata si munca: Locuieste cu familia sa

Munceste in conditii normale

Capacitatea de adaptare la o perioada dificilaCapacitatea de adaptare la o perioada dificila: se adapteaza

relativ usor la starea de boala.

Aceasta persoana trebuie instruita in legatura cu : regimul de viata, tratament,

control periodic, evitarea stresului si efortului.

Interventii autonomeInterventii autonome monitorizarea functiilor vitale;

asigurarea unui mediu ambiant pentru combaterea anxietatii;

incurajarea pacientei sa-si exprime gandurile, sentimentele in

legatura cu problema de dependenta;

mentinerea igienei corporale.

Interventii delegateInterventii delegate recoltarea de sange pentru examene complete de laborator;

hidratarea pacienteiparenteral si oral;

pregatirea pacientei pentru biopsie, ecografie ganglionara, RMN;

administrarea tratamentului cu chimioterapie;

administrarea de medicamente cu scopul de a combate efectele

adverse ale chimioterapiei ( antidiareice, antivomitive);

curatarea cavitatii bucale si aplicarea tratamentului local asupra

ulceratiilor aparute in urma chimioterapiei.

EvaluareEvaluare pacienta are o buna respiratie;

este echilibrat circulatorn, hidroelectrolitic si psihic;

pacienta a inceput sa castige in greutate;

63

este relexata si se poate odihni;

este afebrila.

Manifestari de dependenta:Manifestari de dependenta:1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.

dificultate in respiratie , manifestata prin dispnee;

2. Nevoia de a se alimenta si hidrata2. Nevoia de a se alimenta si hidrata dificultate de a se hidrata si hrani , manifestata prin tuse seaca,

permanenta.

3. Nevoia de a dormi si a se odihni.3. Nevoia de a dormi si a se odihni. alterarea confortului de a se odihni , prin epuizare , anxietate , tuse

iritativa, dispnee, transpiratii nocturne.

4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca.4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca. alterarea ei manifestata prin dezinteres fata de tinuta, apatie.

5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele este alterata, manifestata prin anxietate, apatie.

6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite normale.normale.

hipotermie, frisoane, tegumente reci , dezechilibru hidroelectrolitic.

7. Nevoia de a se recrea.7. Nevoia de a se recrea. dezinteres in a indeplini activitati recreative , manifestat prin

slabiciune, oboseala , stare depresiva.

8. Nevoia de a fi ocupat si util.8. Nevoia de a fi ocupat si util. alterata prin manifestari de somnolenta, depresie, diminuarea

motivatiei

64

65

66

67

68

CAZ NR. 3CAZ NR. 3

Surse Surse : pacient, familie

Date fixe :Date fixe : Nume si prenume : Iovan Sorina

Varsta: 49 ani

Nationalitatea : romana

Religie:ortodoxa

Data internarii : 02.02

Data externarii: 11.02

Date variabileDate variabile:Domiciliul: loc. Basarabi, jud. Dolj

Conditii de locuit: bune

Ocupatia : inginera

DiagnosticDiagnostic: Boala Hodgkin

Istoricul boliiIstoricul bolii. Pacienta afirma ca de aproximativ 3 luni prezinta marire

de volum si consistenta crescuta a ganglionilor de la nivelul gatului , axilei si de la nivelul

inghinal.

Prezinta febra crescuta , transpiratii nocturne, oboseala, scadere in greutate ,

prurit consistent corporal, lipsa de aer ( dispnee).

69

Solicita internarea pentru a beneficia de tratament si ingrijirile corespunzatoare

suferintelor.

Motivele internariiMotivele internarii : oboseala , scaderea in greutate, prurit consistent,

transpiratii nocturne.

Anamneza medicalaAnamneza medicala Antecedente HC:neaga TBC in familie , SIDA

Antecedente personale: fara importanta.

Conditii de viata si munca:Conditii de viata si munca: Locuieste cu familia sa

Lucreaza in mediu normal

Capacitatea de adaptare la o perioada dificilaCapacitatea de adaptare la o perioada dificila: se adapteaza

relativ usor la starea de boala.

Aceasta persoana trebuie instruita in legatura cu : regimul de viata, tratament,

control periodic, evitarea stresului si efortului.

Interventii autonomeInterventii autonome monitorizarea functiilor vitale;

asigurarea unui mediu ambiant pentru combaterea anxietatii;

incurajarea pacientei sa-si exprime gandurile, sentimentele in

legatura cu problema de dependenta;

combaterea frisoanelor , acoperind bolnavul cu mai multe paturi;

Interventii delegateInterventii delegate recoltarea de sange pentru examene complete de laborator;

pregatirea pacientei pentru biopsie, ecografie ganglionara, RMN;

administrarea tratamentului cu chimioterapie;

administrarea de medicamente cu scopul de a combate efectele

adverse ale chimioterapiei ( antidiareice, antivomitive);

curatarea cavitatii bucale si aplicarea tratamentului local asupra

ulceratiilor aparute in urma chimioterapiei.

EvaluareEvaluare pacienta are o buna respiratie;

este echilibrata circulatorn, hidroelectrolitic si psihic;

70

pacienta a inceput sa castige in greutate;

este relexata si se poate odihni;

este afebrila.

Manifestari de dependenta:Manifestari de dependenta:1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.1. Nevoia de a respira si de a avea o buna circulatie.

dificultate in respiratie , manifestata prin dispnee;

2. Nevoia de a se alimenta si hidrata2. Nevoia de a se alimenta si hidrata dificultate de a se hidrata si hrani , manifestata prin tuse seaca,

permanenta.

3. Nevoia de a dormi si a se odihni.3. Nevoia de a dormi si a se odihni. alterarea confortului de a se odihni , prin epuizare , anxietate , tuse

iritativa, dispnee, transpiratii nocturne.

4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca.4. Nevoia de a se imbraca si a se dezbraca. alterarea ei manifestata prin dezinteres fata de tinuta, apatie.

5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele5. Nervoia de a fi curat , de a-si proteja tegumentele este alterata, manifestata prin anxietate, apatie.

6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite6. Nevoia de a-si mentine temperatura corpului in limite normale.normale.

hipotermie, frisoane, tegumente reci , dezechilibru hidroelectrolitic.

7. Nevoia de a se recrea.7. Nevoia de a se recrea. dezinteres in a indeplini activitati recreative , manifestat prin

slabiciune, oboseala , stare depresiva.

8. Nevoia de a fi ocupat si util.8. Nevoia de a fi ocupat si util. alterata prin manifestari de somnolenta, depresie, diminuarea

motivatiei

71

72

73

74

75

CONCLUZIICONCLUZIIStudiul a fost efectuat pe 52 de cazuri în perioada 1993-1998 din histoteca

Institutului „Victor Babeş”.În cazurile studiate am folosit clasificarea Lukes reactualizată

la RYE Conference în 1966. Am cercetat boala Hodgkin în funcţie de tipul histopatologic,

vârsta şi sexul pacienţilor.

Boala Hodgkin cuprinde patru tipuri histologice:

Boala Hodgkin cu predominenţă limfocitară;

Boala Hodgkin cu scleroză nodulară;

Boala Hodgkin cu celularitate mixtă:

Boala Hodkin cu depleţie limfocitară.

Am constatat că cele mai frecvente tipuri diagnosticate de boală Hodgkin sunt, în

ordine descrescătoare, următoarele:

Subtipul cu scleroză nodulară – 20 de cazuri – 38,46%.

Subtipul cu celularitate mixtă – 14 cazuri – 26,92%.

Subtipul cu predominanţă limfocitară – 11 cazuri – 21,16%.

Subtipul cu depleţie limfocitară – 7 cazuri – 13,46%.

În ceea ce priveşte repartiţia pe grupe de vârstă şi sex am constatat că grupa de

vârstă cea mai afectată este cea cuprinsă între 0-30 ani, iar sexul masculin este cel mai

76

frecvent afectat cu excepţia bolii Hodgkin subtipul cu scleroză nodulară, care este mai

frecvent la femei.În mod obişnuit se face diagnostic diferenţial între boala Hodgkin şi

următoarele entităţi patologice: limfom limfocitic, limfom difuz cu celule mari,

toxoplasmoză.Am diagnosticat în cazuistica noastră şi forme rare de boală Hodgkin cum

ar fi tip Castleman-like sau forma cu epitelioide.

În concluzie, în ultimii ani s-a observat nu numai o creştere a numărului de cazuri

de boală Hodgkin – predominant la vârste tinere – dar şi o marcată diferenţiere a

acesteia.

BibliografieBibliografie

1. 1. Badea M., Daniela Badea, TBadea M., Daniela Badea, Tăănase Alina, M. Popescu, Genunche Doriana,nase Alina, M. Popescu, Genunche Doriana,

Diaconu L. Diaconu L. – – „Limfom malign B cu celule mari „Limfom malign B cu celule mari şşi determini determinăări cerebrale”;ri cerebrale”;

Zilele UMF Craiova, 23 - 24 aprilie Zilele UMF Craiova, 23 - 24 aprilie 19991999;;

2. 2. Badea M., Daniela Badea, LuminiBadea M., Daniela Badea, Luminiţţa Diaconu, Doriana Genunche a Diaconu, Doriana Genunche ––

„Limfomul în manta“„Limfomul în manta“; Infomedica, nr. 6, ; Infomedica, nr. 6, 20002000

3. 3. Badea M., Alina TBadea M., Alina Tăănase, Daniela Badea, M. Popescu, Doriana Genunche nase, Daniela Badea, M. Popescu, Doriana Genunche ––

„Limfom malign non-Hodgkin cu celule mari B”; „Limfom malign non-Hodgkin cu celule mari B”; Infomedica, nr. 9, Infomedica, nr. 9, 20002000

4. 4. Badea M., Daniela Badea, L. Diaconu, Doriana Genunche Badea M., Daniela Badea, L. Diaconu, Doriana Genunche – – „Limfomul în„Limfomul în

manta-aspecte histologice manta-aspecte histologice şşi clinico-biologice²i clinico-biologice², Documenta Haematologica, vol., Documenta Haematologica, vol.

6, nr. 4, 6, nr. 4, 20012001

5. Coli5. Coliţă ţă D., Gociu MD., Gociu M. – . – „Limfoamele maligne nonhodgkiniene”„Limfoamele maligne nonhodgkiniene”, Tratat de, Tratat de

77

MedicinMedicină ă InternInternă ă – Hematologie, partea a II-a, Editura Medical– Hematologie, partea a II-a, Editura Medicalăă,,

BucureBucureşşti,ti,19971997;;

6. 6. DuDuţă ţă Doriana, D. ColiDoriana, D. Coliţăţă, G. G, G. Găăman, M. Badea man, M. Badea – – „Corela„Corelaţţii clinice ii clinice şşii

terapeutice la pacienterapeutice la pacienţţii cu limfoame difuze cu celule mari B"ii cu limfoame difuze cu celule mari B"; Documenta; Documenta

Haematologica, vol. XVIII,nr. 1-2,Haematologica, vol. XVIII,nr. 1-2,20072007;;

7.G7.Găăman G., Gman G., Găăman Aman A. – . – „Boli limfoproliferative cronice”, „Boli limfoproliferative cronice”, Editura BenettEditura Benett

Medical, BucureMedical, Bucureşşti, ti, 20052005..

78