Boala Alzheimer familiala FAD3 (PSEN1)

 Informatii generale

Boala Alzheimer este o boala neurologica degenerativa comuna care evolueaza cu atrofie

cerebrala progresiva difuza, manifestata clinic prin pierderea functiilor cognitive si tulburari

comportamentale. Apare, in general, dupa varsta de 60-65 de ani (subtipul 2), dar exista si forme

care debuteaza precoce (subtipurile 1, 3 si 4). Aproximativ 25% din cazuri sunt familiale, iar

dintre acestea 95% sunt forme cu debut tardiv (cu varsta >60-65 ani), iar 5% cu debut precoce

(varsta <65 ani). 1% din cazuri sunt reprezentate de pacientii cu sindrom Down (trisomia

cromozomului 21), care dupa varsta de 40 ani evolueaza aproape invariabil cu boala Alzheimer.

Cauza Frecventa %

Sindrom Down <1%

Forma familiala ~25%

-cu debut tardiv (AD2) 15%-25%

-cu debut precoce BA (AD1, AD3, AD4) <2%

Forma sporadica ~75%

Boala Alzheimer (BA) este o afectiune caracterizata prin dementa, care de obicei incepe cu

modificari minime ale memoriei, confuzie, capacitatea de judecata alterata, tulburari de limbaj,

de comportament, de personalitate, pierderea abilitatii de a gandi corect si de a efectua

activitatile zilnice, agitatie, halucinatii, care devin din ce in ce mai severe si, in cele din urma,

incapacitante. Ocazional, se poate manifesta prin convulsii, cresterea tonusului muscular,

mioclonii, incontinenta, mutism sau caracteristici comune Parkinson-ului. Durata tipica a bolii

este 8-10 ani, cu variatii de la 1 la 25 ani.

Stabilirea diagnosticului de boala Alzheimer se bazeaza pe evaluarea clinica si neuropatologica.

Gold standard-ul in diagnosticul bolii Alzheimer ramane, din pacate, examinarea

neuropatologica necroptica. Cu toate acestea, diagnosticul clinic este corect in aproximativ 80-

90% din cazuri si se bazeaza pe:

- semne clinice: dementa lent progresiva;

- neuroimagistice: – atrofie corticala pe CT sau RMN;

                             – hipometabolism cerebral difuz pe PET;

- examenul lichidul cefalorahidian (LCR): scaderea amiloidului Aβ  si cresterea proteinei tau.

In urma examenului anatomo-patologic putem identifica:

-atrofia scoartei cerebrale cu micsorarea circumvolutiilor, predominant in regiunile frontala,

parietala si temporala, hidrocefalie externa si interna laexamenul macroscopic;

- leziuni caracteristice, evidentiate prin tehnici speciale de colorare si impregnare argentica

la examenul microscopic:

- placile senile vizibile printre celulele nervoase, care reprezinta o acumulare de β-amiloid,

localizat in special la nivelul terminatiilor presinaptice ale neuronilor, formand placi insolubile si

impiedicand astfel transmiterea influxului nervos;

- degenerescenta neurofibrilara ce consta in formarea la nivelul perikarionilor a unor fascicule

dense dispuse ca niste ghemuri, constituite in principal dintr-o proteina asociata microtubulilor,

numita tau; in boala Alzheimer, proteinele tau sunt anormale, microtubulii sunt afectati, iar

neuronii nu mai pot functiona normal;

- degenerescenta granulo-vacuolara – vacuole ce contin granule de natura inca neprecizata,

prezente in citoplasma neuronilor, in special in hipocamp.

Cauza bolii Alzheimer este necunoscuta, dar tot mai multi cercetatori cred ca anumiti factori de

risc, care includ varsta inaintata, prezenta alelei e4 a genei APOE, obezitatea, rezistenta la

insulina, factori vasculari, dislipidemie, hipertensiune arteriala si factori inflamatori declanseaza

o cascada fiziopatologica care conduce la aparitia bolii Alzheimer si dementa.

Mutatii in genele care codifica proteinele: APP (pe cromozomul 21), PSEN1 – presenilina 1 (pe

cromozomul 14), PSEN2 – presenilina 2 (pe cromozomul 1) determina fara echivoc, boala

Alzheimer.

Proteina precursoare a β-amiloidului (APP) este o proteina transmembranara de tip I, ce joaca un

rol central in patogeneza bolii. Clivarea secventiala a APP de catre β si γ-secretaza genereaza β-

amiloidul (Aβ), care se depoziteaza in creierul pacientilor afectati sub forma de placi senile si

reprezinta unul din principalele semne patologice. γ-secretaza este un complex proteolitic care

scindeaza domeniul transmembranar al APP pana cand acesta este suficient de redus pentru a

permite eliberarea de Aβ din membrana. Peptidele generate de clivajul γ-secretazei difera prin

capatul carboxi-terminal. Produsul majoritar este Aβ40, in timp ce Aβ38 si Aβ42 reprezinta

categoriile minore. Aβ42, peptid neurotoxic si predispus la agregare, este considerat a fi agentul

cauzal al initierii cascadei de evenimente patogene, care determina moarte neuronala, alterarea

sinapselor, formarea de ghemuri neurofibrilare si placi senile si, in cele din urma,

neurodegenerescenta si dementa. Cresterea productiei de Aβ42 sta la baza mutatiilor asociate cu

BA familiala care se manifesta cu debut precoce. Majoritatea mutatiilor din formele familiale au

fost gasite in PSEN1, ce codifica subunitatea catalitica a γ-secretazei (presenilina 1), in timp ce

doar cateva mutatii au fost gasite in PSEN2. Putine forme familiale au fost asociate cu mutatii la

nivelul genei APP si determina o crestere a productiei de Aβ42.

In general, toate persoanele cu sindrom Down dezvolta semne distinctive neuropatologice de BA

dupa varsta de 40 ani, iar 50% prezinta si semne clinice de declin cognitiv. Asocierea dintre BA

si sindrom Down se datoreaza supraexpresiei genei APP de pe cromozomul 21, ce codifica

proteina precursoare a amiloidului (APP). Acumularea de β-amiloid incepe in cazul acestor

pacienti in prima decada de viata. Exista 2 studii care nu au gasit nici o asociere intre prezenta

genei APOE si varsta de debut a dementei la persoanele cu sindromul Down, dar exista si studii

care asociaza varsta debutului dementei cu polimorfismul genei APP.

Schupf et al. au constatat un risc crescut inexplicabil de BA la mamele care au nascut copii cu

sindrom Down inainte de varsta de 35 ani.

Asocierea alelei e4 a genei APOE cu BA este semnificativa. Apolipoproteina E (APOE) joaca un

rol important in metabolismul lipoproteinelor si homeostaziei colesterolului in creier. Exista 3

izoforme ale proteinei: E2, E3, E4, care sunt codificate de 3 alele diferite e2, e3 si e4. Purtatorii 

alelei e4 a genei APOE au riscul cel mai mare de a dezvolta BA. Homozigotii pentru alela e4 a

genei APOE dezvolta de obicei BA la o varsta mai mica fata de heterozigoti. Genotiparea APOE

nu este nici specifica, nici sensibila si poate avea un rol adjuvant in diagnosticul BA la

persoanele simptomatice, dar se pare ca in testarea persoanelor asimptomatice rolul este minor.

Astfel, prezenta alelei e4 nu este nici necesara, nici suficienta pentru a dezvolta BA.

S-a sugerat ca mai mult de 50-60% din cazurile de BA sunt forme determinate multifactorial.

Recent, modificari la nivelul cromozomilor 1, 9, 10, 12 si 13 au fost evidentiate in forma cu

debut tardiv.

Studiile efectuate pana in prezent au sprijinit ideea ca BA forma cu debut tardiv este o tulburare

complexa care poate implica mai multe gene. Bertram et al (2007) a efectuat o analiza a acestor

date si in acest moment sunt disponibile urmatoarele informatii:

este bine documentata asocierea formei cu debut tardiv cu alela e4 a genei APOE.; aceasta, prin

mecanisme inca necunoscute, afecteaza varsta de debut determinand un debut mai precoce;

o serie de alte potentiale gene sunt in curs de investigare:

SORL1 pe cromozomul 11q23, o proteina implicata in traficul de proteine APP;

A2M pe cromozomul 12;

GST01 si GST02 pe cromozomul 10;

GAB2 pe cromozomul 11q14 interactioneaza cu alela e4 de pe gena APOE;

CALHM1 pe cromozomul 10q24; CALHM1 influenteaza homeostazia calciului si se asociaza cu

debut tardiv;

TOMM40 situata pe cromozomul 19q foarte aproape de locusul ApoE; TOMM40 a fost

implicata in forma de boala cu debut tardiv;

clusterina (CLU, APOJ);

CR1 si PICALM;

studii genetice efectuate intr-o populatie olandeza sugereaza o legatura intre BA si cromozomii

1q22, 3q23, 10q22 si 11q254.

Trei forme familiale cu debut precoce, cauzate de mutatii in una din cele trei gene: APP

(21q21), PSEN1 (14q24.3) sau PSEN2 (21q31-q42), sunt recunoscute:

1. boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1) – reprezinta 10-15% din cazuri si este determinata de

mutatia genei APP, care codifica β amiloidul A4;

2. boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3) – reprezinta 30-70% din cazurile cu debut precoce si

este cauzata de mutatia genei PSEN1, care codifica presenilina-1;

3. boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4) – reprezinta mai putin de 5% din totalul formelor cu

debut precoce si este cauzata de mutatii ale genei PSEN2.

Forma familiala cu debut precoce este transmisa autozomal dominant, ceea ce semnifica un risc

de imbolnavire pentru rudele de gradul I de 50%. Aceasta afectiune este diagnosticata in

familiile care au mai mult de un membru cu BA (de obicei mai multe persoane afectate in

generatie), la care varsta de debut este constant mai mica de 60-65 ani si de cele mai multe ori

apare inainte de 55 ani.   

Gena Localizare pe cromozom

Proteina codificata

Numar de mutatii

PSEN2 1q31-q42 Presenilina-2 8

APP 21q21 Amiloidul β A4 20

PSEN1 14q24.3 Presenilina-1 124

 

Gena  Mutatii detectateProcentul de forme cu debut precoce atribuite mutatiilor din gena

Frecventa depistarii mutatiei

PSEN1

Deletia exonului 930%-70%

~2%

Variante secventiale ~98%

PSEN2 Variante secventiale <5% ~100%

APP

Modificari in exonii16 si 17

10%-15%

~100%

Duplicare genica partiala sau totala Necunoscuta

Boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1) -  este o dementa observata in familiile cu mutatii APP si

are un aspect tipic de BA cu debut de obicei la 40–50 de ani  (ocazional 60 ani).

Gena APP este alcatuita din 19 exoni si codifica o proteina precursoare mare, formata din 695-

770 aminoacizi. Aceasta este clivata proteolitic si formeaza β-amiloidul. Amiloidul Aβ este de

asemenea codificat de exonii 16 si 17.

Cea mai frecventa mutatie la nivelul genei APP este p.Val717Ile. Substitutii cu fenilalanina si

glicina pot sa apara, de asemenea, la acest codon. Modificari ale unor nucleotide in exonul 16

(c.2010G>T si c.2011A>C) pot produce asa-numita mutatie suedeza.

Duplicarea genei APP a fost raportata la cateva familii.

Cele mai frecvente mutatii aparute in gena APP sunt mentionate in tabelul alaturat4:

Modificari nucleotidice Modificari deAA

c.2149G>A p.Val717Ile

c.2010G>T p.Lys670Asn

c.2011A>C p.Met671Leu

c.2075C>G p.Ala692Gly

c.2078A>G p.Glu693Gly

 Boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3) - apare de obicei in decada a 4-a sau a 5-a  de viata, dar au

fost raportate cazuri de debut la 30 ani sau dupa 60 ani (debutul dupa 65 ani este considerat o

forma rara). Progresia este relativ rapida (6-7 ani) si se asociaza cu convulsii, mioclonii, tulburari

de vorbire si paraplegie spastica.

Gena PSEN1 codifica o proteina alcatuita din 467 aminoacizi ce cuprinde intre 7 si 10 (probabil

8 ) domenii hidrofobe transmembranare.

Presenilina-1 este o proteina asemanatoare cu presenilina-2, regiunile diferite gasindu-se la

capatul amino-terminal si la nivelul domeniului citosolic. Proteina actioneaza ca parte a

complexului proteolitic gama-secretaza, ce duce la formarea β-amiloidului. Presenilina-1

prezinta omologie functionala si cu o proteina apartinand C. Elegans, SEL-12, care faciliteaza

semnalizarea mediata de receptorul familiei Notch/LIN-12. Soareci knock-out PSEN1 mor in

uterodeoarece prezinta tulburari scheletale severe.

Regiunea de codificare a presenilinei-1 este formata din zece exoni numerotati de la 3 la 12.

Exonul 8 si o parte din exonul 3 se pot imbina, determinand aparitia unor izoforme proteice

scurte. Uneori intre exonii 10 si 11 poate fi introdus un nou exon.

Alterari in gena PSEN1 duc la cresterea productiei unei izoforme de dimensiuni mai mari de β-

amiloid, care este neurotoxica si predispusa la autoagregare.

Mutatiile PSEN1 au fost raportate in familii de japonezi, afro-americani si africani. Mutatia

p.Ala431Glu a fost raportata in familiile mexicane, iar mutatia p.Glu280Ala in familiile

columbiene.

Mai mult de 40 mutatii care au ca rezultat aparitia formelor cu debut precoce au fost descrise in

mai mult de 50 de familii4.

Modificari nucleotidice Modificari de AA

c.236C>T p.Ala79Val

c.265G>T p.Val89Leu

c.338T>C p.Leu113Pro

c.415A>G p.Met139Val

c.436A>C p.Met146Leu

c.509C>T p.Ser170Phe

c.548G>T p.Gly183Val

c.697A>G p.Met233Val

c.767A>C p.Tyr256Ser

c.839A>C p.Glu280Ala

c.1175T>C p.Leu392Pro

c.1292C>A p.Ala431Glu

Boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4) – are un debut ce variaza de la 40 la 75 ani, dar pot exista

cazuri cu aparitie dupa varsta de 80 ani. Durata medie a bolii este de 11 ani.

Gena PSEN2 include 12 exoni si codifica o proteina de 448 AA, care prezinta omologie cu

presenilina-1. Presenilina-2 este o proteina cu 8 domenii transmembranare. Primii 2 exoni

codifica regiunea 5′ netranslatata.

Mutatiile genelor PSEN1 sau PSEN2 determina depunerea excesiva de β amiloid asociata cu

degenerescenta neurofibrilara, ce consta in formarea la nivelul neuronilor a unor fascicule dense

dispuse ca niste ghemuri si angiopatie amiloida.

Mutatia p.Asn141Ile se intalneste la o populatie germana de pe Volga, iar mutatia p.Met239Val a

fost raportata intr-o populatie italiana4.

Modificari nucleotidice Modificari deAA

c.422A>T p.Asn141Ile

c.717G>A p.Met239Val

Majoritatea indivizilor diagnosticati cu forme de boala cu debut precoce au avut un parinte

afectat. Deoarece debutul este de obicei la maturitate si progresia este rapida, parintii nu mai sunt

in viata la data diagnosticarii copiilor lor.

Ocazional, nici unul din parinti nu este identificat ca avand boala, dar o ruda de gradul doi

(unchi, matusi si/sau bunici) are sau a avut BA cu debut precoce.

Deoarece BA este genetic heterogena, consilierea genetica a persoanelor cu BA si a membrilor

familiilor lor trebuie sa fie adaptata la informatiile disponibile pentru aceasta familie. In forma

determinata multifactorial, riscul de imbolnavire la rudele unui pacient se poate aprecia numai

empiric, iar cu ocazia consultului trebuie informat pacientul ca BA este o afectiune comuna si ca

riscul global pentru orice individ de a dezvolta dementa pe parcursul vietii este de aproximativ

10-12%. Rudele de gradul I al unui pacient cu BA (un singur caz intr-o familie) au un risc

cumulativ de aparitie a bolii de aproximativ 15-30%. Acest risc este de aproximativ 2.5 ori mai

mare decat riscul de fond (~27% vs 10.4%).

Pentru testarea adultilor asimptomatici cu risc sunt disponibile in laboratorul nostru teste pentru

mutatii la nivelul genelor PSEN1, PSEN2 si APP. Astfel de teste nu sunt utile pentru estimarea

varstei de debut, severitatii, tipului de simptome sau modalitatii de progresie a  bolii.

Testarea persoanelor asimptomatice cu risc de boala implica, de obicei, interviuri pre-test, in care

sunt solicitate motivele testarii, sunt discutate cunostintele individuale ale pacientului despre

forma cu debut precoce, posibilul impact al rezultatelor testelor pozitive sau negative si este

evaluat statusul neurologic. Cei care doresc testarea ar trebui sa fie consiliati cu privire la

eventualele probleme pe care le pot intampina legate de sanatate, invaliditate, educatie,

discriminare, interactiune sociala si familiala.

Diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut pentru o mutatie PSEN1 este posibil prin

analiza ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la

aproximativ 15-18 saptamani de gestatie sau biopsia vilozitatilor coriale, la aproximativ 10-12

saptamani de gestatie. Mutatiile cauzatoare de boala trebuie sa fie identificate inainte de testarea

prenatala la un membru afectat al familiei1;3;4.

Recomandari pentru efectuarea testului genetic

● stabilirea diagnosticului la persoanele afectate (se recomanda sa se inceapa cu testarea pentru

mutatiile PSEN1);

● testarea rudelor adulte cu risc crescut in scop predictiv (penetranta mutatiilor PSEN1 este

completa pana la varsta de 65 ani; penetranta mutatiilor PSEN2 este de ~95%);

● diagnostic prenatal.