bo lile genetic ef in 011 stud

Download Bo Lile Genetic Ef in 011 Stud

Post on 05-Jan-2016

226 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Boli genetice

TRANSCRIPT

  • BOLILE GENETICEDE METABOLISM

  • DefiniieAfeciuni cronice - modificarea cilor de metabolizare (sintez i degradare)- afectarea producerii de energie- deficit de utilizare a oligoelementelorCategorii - boli ale moleculelor mici - afectare lizozomi, mitocondrii, peroxizomi

  • ISTORICGarrod albinism, alcaptonurie, cistinuria, pentozuria benign8000 de boli cu anomalii specificeAnomalii izolate acumulare n amonte, absena n aval, metabolizare aberant

  • GeneticaAutozomal recesiv

    X-linkate

    Autozomal dominante

    Mitocondrial

  • Manifestri clinice i paracliniceSindrom dismorficSemne neurologice i psihiceAfectare hepaticAfectare cardiovascularOrganomegalieHipoglicemieAcidoz metabolicHiperamoniemie

  • Manifestri neurologiceEncefalopatie acut convulsii, com- la nou-nscut n condiii de hipotermie, catabolism crescut, cu progresie rapid, fr manifestri de localizare- la copilul mare ataxie, com, manifestri psihice Criz metabolic infecii, traumatisme

  • Manifestri neurologiceEncefalopatie cronic - retard psihomotor global - progresiv- paralizie cerebral- iritabilitate- tulburri de comportamentAnomalii ale motilitii - distonie, ataxie, coreo-atetozMiopatii hipotonie, mioglobinurie

  • ClasificareTulburri n metabolismul- aminoacizilor- ureei- acizilor organici- acizilor grai- glucidelorTulburri ale fosforilrii oxidativeBoli lizozomale lipide, proteine complexeAfectarea peroxizomilorTulburri n biosinteza hemului, bazelor purinice i pirimidinice, hormonilor

  • Tulburri ale metabolismului aminoacizilorFenilcetonuriaTirozinemiaBoala urinilor cu miros de sirop de ararHomocistinuria

  • Fenilcetonuria - PKUAutozomal recesiv1 caz la 10.000-20.000Purttori 1-2%Imposibilitatea metabolizrii fenilalanineiDeficit fenilalanin hidroxilaz (hepatic)Gena 12q24.1240 mutaii

  • Fenilcetonuria - PKUAnomalii biochimice- acumularea fenilalaninei (valori normale 1 mg/dl anormal peste 20 mg/dl)- nivele minime de tirozin- metabolizarea pe ci alternative- acid fenilpiruvic, acid fenilaceticcantiti crescute

  • Fenilcetonuria - PKUClinic normal la natere - dup 8 sptmni-afectare ireversibil- vrsturi, iritabilitate, rash, eczem, miros particular al urinii- microcefalie- retard mental- paralizie cerebral- epilepsieMama cu PKU nou-nscut - microcefalie

  • Fenilcetonuria - PKUDiagnostic pozitiv- screening neonatal test Guthrie- nivel crescut al fenilalaninei - nivel foarte redus de tirozinDiagnostic diferenial- maturare ntrziat a enzimei- hiperfenilalaninemie anomalii ale biopterinei - cofactor

  • Fenilcetonuria - PKUTratament - dietetic restricie alimentar- cantitate 40 mg/Kg/zi - monitorizarea nivelului sanguin- 2-6 mg/dlHiperfenilalaninemii - suplimentare serotonin- dopa - evoluie nefavorabil

  • TirozinemiaTip 1 hepato-renal- fumarilacetoacetat hidroxilaz - frecvent n QuebecTip 2 - oculo-cutanat- tirozin aminotransferazTip 3 - - 4-hidroxi fenilpiruvat dioxigenaz

  • Tirozinemia tip 1Clinic deficit de cretere - hepatosplenomegalie ciroz - acidoz tubular renal - evoluie - hepatocarcinomBiochimie tirozina valori crescute - succinilacetona n urin - alfa-fetoproteina Tratament NTBC blocheaz treapta 2 - restricie de fenilalanin, tirozin

  • Tirozinemia - tip 2Clinic - leziuni oculare ulceraii corneene- keratit- leziuni cutanate palme i plante- leziuni de keratoz, papulo-eritematoaseBiochimie nivel ridicat de tirozinTratament restricie dietetic

  • AlcaptonuriaDeficitdioxigenaza acidului homogentizicClinic artrit la adult - ocronoz - pigmentare brun a urechilor, sclerelorBiochimic nivel normal al tirozinei- urina nivel crescut de acid homogentizic- normal la emisie- dup alcalinizare - brun

  • Boala urinilor cu miros de sirop de arar - MSUDInciden 1 caz/150.000Afectare a metabolizrii aminoacizilor ramificai valin, leucin, izoleucinDeficitul enzimatic decarboxilare oxidativ a cetoacizilor - complex multienzimatic mitocondrial

  • MSUDClinic asimptomatic la natere- dup 3-5 zile alimentaie dificil- tulburri de ritm respirator- convulsii, opistotonus- rigiditate- miros particular urin, tegumente - forme uoare precipitate de infecii sau anestezie ataxie, letargie, com

  • MSUDBiochimie hipoglicemie sever- valina, leucina, izoleucina valori crescute n plasm i urin- prezen alloizoleucinei - - acumulare de intermediari ai acizilor organici toxicitate SNC- cantiti urinare mari de cetoacizi ramificai

  • MSUDTratament- dietetic reducerea cantitilor de valin, leucin i izoleucin- administrare de tiamin- - perfuzii cu soluii de aminoacizi, din care au fost exclui aminoacizii ramificai- pentru pacienii n comTratament precoce dezvoltare normal

  • HomocistinuriaAutozomal recesivDeficit cistation--sintetazGena 21qMetabolismul aminoacizilor sulfurai

  • HomocistinuriaClinic- debut n prima decad- sindrom Marfan-like - arahnodactilie- limitarea mobilitii articulare- microsferoafachie (inferior i medial)- hipercoagulabilitate

  • HomocistinuriaBiochimie- homocistina- nivel crescut n snge i urin- metionina nivel crescut- cistina nivel redusDiagnostic pozitiv deficit CBS ficatDiagnostic diferenial- tulburri n metabolismul B12- reciclarea homocisteinei fr anomalii osoase

  • HomocistinuriaTratament- doze farmacologice de B6 - - dac nu exist rspuns - doze reduse de metioni- supliment de L-cistin- antiagregante plachetare

  • Anomalii ale ciclului ureeiDeficit n generarea ureeiPrevalen 1 caz/30.000Transmitere - autosomal recesiv - X-linkat deficit OTCHiperamoniemie efect toxic cerebral- letargie 100-200mol/l- edem cerebral, comDificultate n screening neonatal

  • Anomalii ale ciclului ureeiDeficite enzimatice- carbamoil fosfat sintetaz (CPS)- N-acetilglutamat sintetaz (NAGS)- ornitin transcarbamoilaz (OTC)- argininosuccinat sintetaz-citrulinemie- argininosuccinat liaz - acidurie argininosucinic- arginaz argininemieDeficite ale transportorilor

  • Anomalii ale ciclului ureeiClinic- aspect variabil n funcie de deficitul enzimatic i de activitatea enzimatic rezidualDebut n prima sptamn de via- hipotonie, vrsturi, hiperventilaie- convulsii, apnee, edem cerebral- com asociat cu hiperamoniemie (valori de peste 1.000 mol/l)

  • Anomalii ale ciclului ureeiClinic- debut tardiv episoade de inapeten- vrsturi ciclice- anomalii de comportament- tulburri de somn, halucinaii- psihozeAnomalii asociate paralizie cerebral- proteinoz alveolar pulmonar- trichorrhexis nodosa

  • Anomalii ale ciclului ureeiDiagnostic pozitiv- hiperamoniemie- alcaloz respiratorieDiagnostic diferenial- evaluarea aminoacizilor- arginina sczut de obicei- citrulina sczut n OTC- ornitin uneori crescut- acidul orotic urinar

  • Anomaliile ciclului ureeiTratament- restricie dietetic proteic- suplimentare cu aminoacizi esenialiHiperamoniemia acut neonatal- hemodializ, hemofiltrare, dializ peritoneal- fr proteine doar glucide i lipide- benzoat de sodiu, fenilacetat de sodiu

  • Anomaliile ciclului ureeiEvoluie- natural deces rapid- supravieuire 5 ani la 50% din cazuri- morbiditate crescut - neurologic

  • Acidemii organiceAcizii organici - apar la indivizi normali cetoz- metabolii intermediari n catabolismul aminoacizilor,acizilor grai,glucidelorEntiti- Acidemia izovaleric- Acidemia propionic- Acidemia metilmalonic

  • Acidemia izovalericAutozomal recesivDeficit enzimatic izovaleril-CoA dehidrogenazGena 15q12-15Clinicmiros particularpicioare transpirate- encefalopatie, hepatomegalieBiochimie acidoz metabolicTratament - acut glucoz, bicarbonat - de fond reducere leucin

  • Acidemia propionicAutozomal recesivDeficit enzimatic - propionil-CoA carboxilazGene subunitate alfa(13), beta(3)Clinic encefalopatie retard mentalBiochimie episoade de cetoacidoz- neutropenie, trombocitopenie- nivel de acid 3-hidroxipropionicTratament - restricie proteic, biotin

  • Acidemia metilmalonicAutozomal recesivDeficit enzimatic- metilmalonil-CoA mutazGena 6p12-21.1Clinic varsturi, cretere deficitarBiochimie cetoacidoz, hiperamoniemie- tombocitopenie- nefrit interstiial n timp

  • Deficitul oxidrii acizilor graiOxidarea acizilor grai n mitocondrii substrat energetic pentru esutul muscularClinic sindrom dismorfic- aritmii cardiace- moarte subit (cardiomiopatie)Asociere displazie chistic renal- hipoglicemie, sd Reye* Tratament glucoz 10%, L-carnitin- evitarea perioadelor de post

  • Deficitul oxidrii acizilor graiDeficite enzimatice pentru acizi grai- cu lan foarte lung- VLCHAD- cu lan lung - LCHAD- cu lan mediu MCHADClinic cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD)- simptome induse de post Biochimie - hipoglicemie hipocetotic- acid uric, CK crescute (MCHAD)

  • Anomalii ale metabolismului glucidelorMonozaharide- galactoz Galactozemia - Deficitul de galactokinaz- fructoz - Fructozuria benign- Intolerana ereditar la fructoz- Deficit fructozo-1,6-difosfatazPolizaharide- glicogen - Glicogenoze

  • GalactozemiaAutozomal recesivInciden 1 caz/60.000Deficit enzimatic- galactozo-1-fosfat uridil transferazGena 9p13Screening neonatal purttori - frecven 12%

  • GalactozemiaClinic- debut neonatal- vrsturi- icter- hepatomegalie- cataract- convulsiiBiochimic hipoglicemie- n urin galactoza

  • GalactozemiaTratament- eliminarea galactozei- diminu severitatea cataractei- reluarea funciei hepaticeEvoluie amenoree primar, secundar- retard mental- tulburri de vorbire- tulburri motorii, de echilibru

  • Deficit de galactokinazGena 17q24Clinic cataractBiochimic nivel sanguin de galactoz crescutTratament restricie dietetic