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Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014;xxx(xx):xxx---xxx

Revista Española de Anestesiologíay Reanimación

www.elsevier.es/redar

REVISIÓN

Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión

R.S. Vela-Vásquez ∗, I. Grigorov-Tzenkov y J.L. Aguilar

Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor, Hospital Son LLatzer, Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espana

Recibido el 6 de marzo de 2014; aceptado el 2 de julio de 2014

PALABRAS CLAVESepsis;Septicemia;Shock séptico;Bloqueadores beta;Bloqueo adrenérgico;Esmolol

Resumen La excesiva estimulación simpática está asociada con efectos adversos a nivel car-diovascular y sistémico, que pueden afectar negativamente los resultados en el shock séptico. Elbloqueo de los receptores beta adrenérgicos ha mostrado controlar eficazmente el incrementodesproporcionado de la frecuencia cardiaca, conservando un perfil hemodinámico favorabley al parecer mejorando la eficiencia del sistema cardiovascular para mantener la perfusióntisular. Adicionalmente, ha mostrado modular favorablemente la inmunosupresión inducida porcatecolaminas, así como disminuir la resistencia a la insulina, el catabolismo proteico y laexpresión de citocinas proinflamatorias asociadas a disfunción cardiovascular. El bloqueo selec-tivo de los receptores beta-1 parece ofrecer mejores resultados que el bloqueo no selectivo,sugiriendo incluso un impacto positivo en la mortalidad. Son necesarios futuros ensayos clínicospara confirmar estos hallazgos y definir los alcances de estos beneficios.© 2014 Sociedad Espanola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicadopor Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSSepsis;Septicemia;

Beta-blockers in septic shock: A review

Summary In septic shock, high adrenergic stress is associated with cardiovascular and syste-

Septic shock;Beta-blockers;Adrenergic blockade;Esmolol

mic adverse effects, which can negatively affect the results. Beta-adrenergic receptor blockhas been shown to be effective in controlling the disproportionate increase in heart rate,maintaining a favorable hemodynamic profile and apparently improving the efficiency of thecardiovascular system in order to maintain tissue perfusion. They have also been shown to modu-late favorably catecholamine-induced immunosuppression and to decrease insulin resistance,

Cómo citar este artículo: Vela-Vásquez RS, et al. Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión. Rev Esp AnestesiolReanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003

protein catabolism, and proinflammatory cytokine expression associated with cardiovascular

∗ Autor para correspondencia.Correos electrónicos: velarolando@hotmail.com, rsvela@hsll.es (R.S. Vela-Vásquez).

http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.0030034-9356/© 2014 Sociedad Espanola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todoslos derechos reservados.

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dysfunction. Selective beta-1 blockers appear to provide better results than non-selective bloc-kers, even suggesting a positive impact on mortality. Future clinical trials are still needed toconfirm these findings and define the scope of their benefits.© 2014 Sociedad Espanola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publishedby Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

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l shock séptico, definido como un estado de insuficienciairculatoria aguda, que está caracterizado por hipotensiónersistente a pesar de un adecuado manejo con fluidos,o explicado por otras causas1,2, puede afectar al 8-14%e los pacientes en una unidad de cuidados intensivos3---5,

aproximadamente al 16% de los casos de sepsis admiti-os en un servicio de urgencias6. A pesar de las actualesecomendaciones de tratamiento, la mortalidad asociada alhock séptico permanece elevada y ha sido descrita hastan 40-80%3,5,7. Esta elevada mortalidad, impulsa una con-inua investigación en el desarrollo de nuevas estrategiasdyuvantes a la terapia antimicrobiana8.

El estudio reciente de Morelli et al.9, destacando la segu-idad del bloqueo beta en el shock séptico, al mismo tiempoue sugiere un impacto favorable en la mortalidad, ha moti-ado la realización de la presente revisión. La literaturaa sido obtenida a través de la búsqueda bibliográfica enubMed y Ovid Medline, para artículos en inglés sobre blo-ueadores beta, sepsis y shock séptico, publicados entre990 y octubre de 2013. Artículos adicionales fueron obte-idos de las referencias en los artículos seleccionados.

esarrollo

ases fisiopatológicas para el uso de bloqueadoreseta en el shock séptico

n el shock séptico, la vasodilatación y disminución deas resistencias vasculares, provoca como respuesta fisioló-ica compensadora una activación de los reflejos vascularesdrenérgicos con incremento subsecuente del tono sim-ático, en un intento de optimizar el gasto cardiaco yantener la perfusión tisular. La activación simpática en el

hock séptico en ocasiones puede llegar a ser desproporcio-ada, con niveles anormalmente elevados de catecolaminasirculantes10,11. Adicionalmente, el uso de catecolaminasxógenas, así como la fluidoterapia, son consideradas tera-ias de primera línea en pacientes con shock séptico8. Estestado de hiperestimulación simpática puede resultar noolo poco eficiente, sino incluso deletéreo, por sus efectosegativos tanto a nivel cardiovascular como sistémico12.

isfunción cardiovascular asociada a la

Cómo citar este artículo: Vela-Vásquez RS, et al. BloqueadoreReanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003

iperestimulación simpática nivel cardiovascular, la excesiva estimulación simpáticauede producir depresión miocárdica con disfunción de uno

rrc

ambos ventrículos, taquiarritmias, disbalance entre elporte y la demanda de oxígeno con isquemia miocárdica,ipertensión pulmonar con disfunción ventricular derechasociada, e incluso parada cardiaca12,13.

La depresión miocárdica es una manifestación frecuentee la disfunción cardiovascular asociada a la sepsis, y aun-ue se ha sugerido que podría tener un rol protector en unaituación de compromiso energético celular, puede repre-entar un factor determinante en el fracaso del sistemaardiovascular para mantener un gasto cardiaco adecuadon el shock séptico13---15. La etiología de la disfunción mio-árdica en la sepsis, aunque no está claramente definida,arece ser multifactorial entre los que destaca, directa ondirectamente, una excesiva estimulación simpática13---15.os niveles elevados de catecolaminas inducen mecanismosdaptativos a nivel miocárdico que pueden estar implicadosn la disfunción ventricular observada en la sepsis, aun-ue los mecanismos no están del todo aclarados. Se haescrito una regulación decreciente con disminución en laensidad de los receptores beta adrenérgicos en la mem-rana celular, una respuesta contráctil reducida a pesar dena densidad de receptores normal, así como una respuestaontráctil normal aun con concentraciones extracelulareslevadas de calcio; lo que sugiere que la respuesta a lastimulación beta adrenérgica parece estar amortiguada porlteraciones a diferentes niveles de la cascada de eventosnvolucrados en la transducción de la senal a través de laembrana celular13. Los niveles elevados de catecolami-

as han demostrado que pueden inducir apoptosis y fibrosisiocárdica, así como disminuir la viabilidad de cardiomio-

itos por sobrecarga de calcio intracelular y formación deadicales libres que producen rotura del ADN nuclear12. Ade-ás, las catecolaminas alteran la producción de citocinas

nflamatorias favoreciendo el incremento de los niveles plas-áticos de interleucina-6 (IL-6), interleucina-1� (IL-1�) y

actor de necrosis tumoral-� (FNT-�), que han demostradoener un importante papel en la disfunción miocárdica aso-iada a la sepsis12---15.

Por otro lado, la excesiva estimulación simpática enl shock séptico puede producir un incremento despro-orcionado de la frecuencia cardiaca, probablemente enelación con una respuesta inapropiada a senales de aferen-es simpáticos periféricos, que son activados por isquemia

inflamación16. La taquicardia inapropiada puede resultarerjudicial por disminuir el tiempo de llenado ventricu-ar, con deterioro de la función diastólica y disminución

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esultante del volumen sistólico. Además, incrementa losequerimientos miocárdicos de oxígeno, e incluso se ha des-rito una cardiomiopatía inducida por taquicardia12,13.

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Bloqueadores beta en shock séptico: una revisión

Es interesante destacar que tanto los niveles eleva-dos de catelocaminas plasmáticas, como la duración de laterapia con catecolaminas exógenas y la taquicardia hansido independientemente asociados con malos resultadosen pacientes críticamente enfermos, como aquellos quedesarrollan shock séptico17---19.

Disfunción sistémica asociada a la hiperestimulaciónsimpáticaA nivel sistémico se han descrito diversos efectos adversosde la sobreestimulación simpática que pueden contribuir alos malos resultados en la sepsis y el shock séptico, entrelos que se incluyen: aumento de la insulinorresistencia conhiperglucemia, aumento de la trombogenicidad, incrementodel catabolismo proteico, incremento de los niveles delactato, disturbios electrolíticos, inmunosupresión y proba-blemente un favorecimiento del crecimiento bacteriano12.La respuesta inmunológica tiene un papel determinante enla fisiopatología de la sepsis y, dado que casi todas las célulasdel sistema inmunológico expresan receptores adrenérgicosen su superficie, las catecolaminas ejercen importantes ycomplejos efectos inmunomoduladores, algunos de las cua-les pueden resultar perjudiciales. Las catecolaminas puedeninducir un estado de inmunosupresión al deprimir la funciónde los neutrófilos, alterando su capacidad de fagocitosis yde liberar especies reactivas de oxígeno, incrementando laadhesión plaqueta-neutrófilo, y ejerciendo directos efectosproapoptóticos sobre varias células inmunológicas12. Ade-más, las catecolaminas favorecen la producción de citocinasinflamatorias asociadas a disfunción miocárdica, vascular ymetabólica en la sepsis12---15,20.

El bloqueo de los receptores beta ha mostrado mejorarlos resultados en diferentes condiciones médicas asocia-das con activación simpática y un proceso inflamatoriosubyacente, disminuyendo la inmunosupresión inducida porcatecolaminas, revirtiendo el catabolismo proteico y redu-ciendo la expresión de citocinas proinflamatorias asociadasa disfunción contráctil del miocardio21---24. Por otro lado, elantagonismo de los receptores beta puede ayudar a pre-servar el balance simpático/parasimpático, y favorecer losefectos antiinflamatorios que han sido observados con laestimulación del sistema parasimpático. La estimulacióncolinérgica del sistema parasimpático a través del nerviovago ha mostrado prevenir o reducir los efectos perjudicia-les de liberación de citocinas inflamatorias en la sepsis y laendotoxemia experimental25.

Estos datos, en conjunto, parecen evidenciar que elantagonismo de los receptores beta puede tener un efectofavorable en situaciones en las que existe una excesiva esti-mulación adrenérgica, como la que ocurre en la sepsis yparticularmente en el shock séptico.

De las bases fisiopatológicas a la evidencia clínica

Notablemente, entre 1967-1972, James Berk, un médiconorteamericano, realiza una serie de estudios con el usode propranolol en el shock séptico, obteniendo resulta-

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dos favorables en modelos animales y posteriormente enensayos clínicos con humanos, que lo lleva a postular unateoría que denomina la «beta teoría del shock»26---28. Estateoría sostenía que el estímulo beta adrenérgico era un

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actor determinante en la patogénesis del shock, pro-ocando, entre otras cosas, la apertura de múltiplesortocircuitos arteriovenosos a nivel pulmonar y esplácnico,on impacto negativo en la hemodinámica del paciente. Laeoría no tuvo acogida, probablemente porque en la mismapoca se publicaba un estudio que mostraba los efectosardiodepresores del bloqueo beta en un modelo de sepsisediada por endotoxinas29. Los resultados de estos estu-ios son difíciles de trasladar a la actualidad, debido al usoe tratamientos obsoletos (glucagón, digitálicos, altas dosise esteroides), y teniendo en cuenta que la adrenalina y laoradrenalina no estaban disponibles en su tiempo14.

En la última década, debido a la observación de los efec-os inmunomoduladores de los receptores adrenérgicos, serodujo un renovado interés en investigar los efectos delloqueo beta en modelos experimentales de sepsis. Dosstudios con el uso de propranolol, un bloqueador no selec-ivo de los receptores beta, mostraron un incremento dea mortalidad y mayor deterioro clínico cuando fue admi-istrado por 48 h en modelos de sepsis polimicrobiana enatones30,31. A diferencia del bloqueo no selectivo se hanbtenido resultados más favorables con el bloqueo selec-ivo de los receptores beta-1. El uso de esmolol, en unstudio comparativo de sepsis inducida en ratas, mostró unncremento significativo del gasto cardiaco y la eficienciaardiaca, sin incremento del lactato arterial y con reduccióne los niveles de FNT-�32. En un modelo de sepsis indu-ida por endotoxina, landiolol demostró un efecto protectorontra la lesión pulmonar aguda y la disfunción cardiaca,on disminución significativa de las citocinas inflamatoriasNT-�, IL-6 y el mediador inflamatorio HMGB-1, sin presen-ar cambios significativos en la presión arterial33. En otroodelo altamente agresivo de sepsis en ratas, metopro-

ol demostró una reducción de la mortalidad cuando fuedministrado antes de la inyección de endotoxina, con dis-inución de los niveles plasmáticos de IL-6 y la expresión

epática de citocinas inflamatorias, mejorando la contrac-ilidad miocárdica y preservando la presión arterial y elolumen sistólico34. La administración de esmolol fue aso-iado a un tiempo de supervivencia significativamente másargo y a una menor respuesta inflamatoria a nivel local, sinisminución comparativa en las cifras de presión arterial yactato arterial, en un modelo inducido de sepsis peritonealn ratas35.

En seres humanos, la evidencia clínica con el usoe betabloqueadores en el shock séptico, sin tener enuenta las tempranas publicaciones realizadas por Berk yolaboradores26---28, es muy escasa. Un estudio retrospec-ivo no controlado, con el uso combinado de metoprolol yilrinona, en 40 pacientes con shock séptico y disfuncióniocárdica, mostró que el control de la frecuencia cardiaca

stuvo asociado con un incremento del volumen sistólico una disminución de la presión venosa central, sin cam-ios en la presión arterial, el índice cardiaco y la saturaciónenosa central de oxígeno36. En una serie de casos el usoe esmolol en 10 pacientes taquicárdicos en shock sépticoo afectó adversamente la hemodinámica, a pesar de unaeducción de la frecuencia cardiaca, observándose un incre-ento del volumen sistólico37. Un estudio piloto prospectivo

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observacional, publicado en septiembre de 2013, demues-ra que el control de la frecuencia cardiaca con esmolol,n 25 pacientes con shock séptico, estuvo asociado con un

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Control eficaz de FC

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Incremento de VSDisminución vasoactivosDisminución fluidos

Disminución lactatoIncremento TFGSvO2 sin cambios

Mejoría dela perfusión

tisular

Estabilidadhemodinámica

Figura 1 Efectos observados con el bloqueo beta selectivo ß-1 en el shock séptico.FC: frecuencia cardíaca; GC: gasto cardiaco; PVC: presiónvenosa central; SvO2: saturación venosa mixta; TAM: tensiónas

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olumen sistólico mantenido, un flujo sanguíneo microvas-ular preservado y una disminución de los requerimientos deoradrenalina38. Adicionalmente, un extenso estudio retros-ectivo mostró que la prescripción previa de bloqueadoreseta parece conferir una ventaja en la supervivencia deos pacientes que posteriormente desarrollan sepsis y sondmitidos en una unidad de cuidados intensivos39.

Sin duda han sido los resultados del estudio realizado pororelli et al.9 los que han actualizado el debate acerca delso de bloqueadores beta en el shock séptico. En este ensayolínico 154 pacientes taquicárdicos en shock séptico fueronleatorizados a recibir esmolol o tratamiento estándar sinloqueo beta, titulando la dosis hasta conseguir una fre-uencia cardiaca objetivo entre 80 y 94 latidos por minuto.unque el control de la frecuencia cardiaca fue el obje-ivo principal del estudio, los datos recogidos de maneraecundaria llaman poderosamente la atención. Así, pareceonfirmarse la estabilidad hemodinámica del bloqueo beta,in reducción significativa de la presión arterial y el índiceardiaco, mostrando incrementos del volumen sistólico y laesistencia vascular periférica, así como una mejoría delndice de trabajo del ventrículo izquierdo y la tasa de filtra-ión glomerular. Hubo también una notable disminución enos requerimientos de noradrenalina y fluidos, con disminu-ión del lactato arterial. Pero sin duda, lo más sorprendentes que la mortalidad a los 28 días fue considerablementeás baja en el grupo esmolol que el grupo control (49,4%

s. 80.95%, p < 0,001), aunque resulta necesario senalar quea mortalidad en el grupo control fue inusualmente ele-ada. Como bien senalan los autores, son necesarios futurosnsayos clínicos, adecuadamente disenados, para confirmarstos resultados.

loqueo selectivo vs. no selectivo

os bloqueadores beta que han sido evaluados en el contextoe la sepsis y el shock séptico son: propranolol, esmo-ol, landiolol y metoprolol9,26---28,30---37,39. Con excepción delropranolol, todos son bloqueadores selectivos de los recep-ores adrenérgicos beta-1. Solo esmolol y propranolol se hanvaluado en estudios clínicos con seres humanos.

Propranolol, un bloqueador beta no selectivo de dura-ión intermedia, ha mostrado resultados contradictorios enodelos experimentales de sepsis30,31, y la evidencia de su

so en seres humanos procede de los estudios temprana-ente realizados por Berk et al.26---28, con las limitacionesue han sido comentadas previamente. La evidencia clí-ica contemporánea favorece el uso de bloqueadores beta-1electivos, siendo esmolol, un agente de acción ultracorta,l prototipo de bloqueo beta selectivo que ha mostrado bue-os resultados, tanto en modelos animales como en ensayoslínicos con humanos9,32,35,37,39 (fig. 1). Además, presentaa ventaja de su fácil titulación en perfusión endovenosa,on rápido inicio y finalización de sus efectos, necesarion pacientes hemodinámicamente inestables como lo sonquellos en shock séptico40.

Aunque los bloqueadores beta comparten muchos de

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us efectos cardiovasculares, es interesante resaltar algu-as diferencias en función de la selectividad del bloqueo.ropranolol puede favorecer la restauración del controllucémico inhibiendo la gluconeogénesis hepática, que es

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rterial media; TFG: tasa de filtrado glomerular; VS: volumenistólico.

ediada principalmente por receptores beta-241,42 y a travése la reducción de la lipólisis periférica que puede favore-er la resistencia a la insulina43. El bloqueo no selectivo conropranolol parece tener una mayor capacidad de modu-ar la supresión inmunológica mediada por catecolaminas,on las células más inmunológicamente activas expresandoeceptores beta-2 en su superficie, y ha mostrado que puedempedir el incremento de células natural killer mediado poratecolaminas, que no es visto con el bloqueo selectivo deos receptores beta-144---46. Por otro lado, el bloqueo selec-ivo del receptor beta-1 ha mostrado mantener inalterada launción quimiotáctica de los neutrófilos, así como su capaci-ad de fagocitosis y de liberar especies reactivas de oxígeno,ecesarias para combatir la infección47, los mismos que pue-en ser negativamente afectados con el bloqueo no selectivoon propranolol48,49. Asimismo, el bloqueo selectivo de loseceptores beta-1 puede conferir cardioprotección a travése un estímulo preferencial de los receptores beta-2, queiene efectos antiapoptósicos y mejora la función miocár-ica en varios modelos de estrés o inflamación cardiaca50,51.mbos tipos de bloqueo han mostrado reducir el catabolismoroteico en situaciones de estrés adrenérgico52.

erspectivas futuras

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n el momento actual no hay un claro entendimiento deos mecanismos involucrados en los beneficios observadoson el uso de bloqueadores beta en el shock séptico, y no

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pueden ser atribuidos exclusivamente a sus efectos hemodi-námicos. Aunque la taquicardia ha sido asociada con mayormortalidad, no se puede concluir que disminuir la frecuenciacardiaca puede mejorar la supervivencia, porque una aso-ciación no necesariamente implica que haya una relacióncausal. Si el control aislado de la frecuencia cardiaca puedeser beneficioso, independientemente de los efectos atribui-dos a los bloqueadores beta, podrá ser aclarado cuando sepubliquen los resultados del estudio MODI(f)Y53, que evalúael uso de ivabradina en pacientes con disfunción orgánicamúltiple, un fármaco que actúa específicamente a nivel delnodo sinoatrial, inhibiendo selectivamente la corriente Ifde las células marcapasos, sin afectar otras corrientes ióni-cas cardiacas, lo que produce una disminución aislada dela frecuencia cardiaca, sin los efectos inotrópicos negativospotencialmente perjudiciales de los bloqueadores beta.

Por otro lado, el tratamiento de la taquicardia en el shockséptico sigue siendo controvertido, y los objetivos de fre-cuencia cardiaca óptima no están definidos. Hay que resaltarque más de la mitad de los candidatos a selección para elestudio de Morelli et al.9 fueron excluidos por no presen-tar taquicardia. No sabemos si los resultados puedan serextensivos a los pacientes sin taquicardia, así como tampocosabemos si la taquicardia es el parámetro adecuado paraidentificar aquellos pacientes en shock séptico que puedanbeneficiarse del tratamiento con bloqueadores beta54.

Conclusiones

La excesiva estimulación simpática está asociada conefectos adversos que pueden afectar negativamente losresultados en el shock séptico. El tratamiento con bloquea-dores beta ha mostrado mantener un perfil hemodinámicofavorable y modular de forma positiva los efectos adversosde la sobreestimulación simpática. Permite controlar efi-cazmente la taquicardia inapropiada, al mismo tiempo queparece mejorar la eficiencia del sistema cardiovascular paramantener una adecuada perfusión tisular. Adicionalmente,ha mostrado contrarrestar la inmunosupresión inducida porcatecolaminas, así como disminuir la resistencia a la insu-lina, el catabolismo proteico y la expresión de citocinasproinflamatorias asociadas a disfunción cardiovascular. Elbloqueo selectivo de los receptores beta-1 parece ofrecermejores resultados que el bloqueo no selectivo, sugiriendoincluso un impacto positivo en la mortalidad. En el momentoactual, considerando las limitaciones y la relativa escasezde la evidencia clínica disponible, una cuidadosa valora-ción individualizada riesgo/beneficio debe ser realizada, almomento de considerar el uso de esta estrategia de tra-tamiento en los pacientes en shock séptico. En el futuroserá importante confirmar estos hallazgos, así como escla-recer los mecanismos involucrados, el receptor objetivo, ladosis, el momento de inicio, la duración y sobre todo iden-tificar aquellos pacientes en los que el uso de bloqueadoresbeta pueda ser beneficioso y aquellos en los que puede serperjudicial y debe ser evitado.

Cómo citar este artículo: Vela-Vásquez RS, et al. BloqueadoreReanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.07.003

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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