BIOSINTESIS STEROID

Drs. I Gusti Agung Gede Bawa, M.Si.

KIMIA STEROID Sejak lama orang telah mengetahui bahwa batu

empedu terdiri sebagian besar dari alkohol yang berwujud kristal putih yang disebut kolesterol.

HO

A B

C D

kolesterol.

• Molekul kolesterol terdiri atas tiga lingkar enam (A, B, C) yang tersusun seperti dalam fenantren dan sebuah lingkar lima (D).

• Hidrokarbon tetrasiklik jenuh, yang terdiri atas 17 atom karbon dan tersusun seperti sistem lingkar demikian disebut 1,2-siklopentanoperhidrofenantren.

1,2-siklopentanoperhidrofenantren.

• Kerangka karbon seperti ini, banyak ditemukan dalam senyawa-senyawa bahan alam yang tergolong steroid.

Kerangka dasar karbon steroid adalah sebagai berikut :

R3

R2R1

Steroid memiliki inti siklopentanoperhidropenantren; 1 molekul fenantren yang terhidrogenasi 1 cincin siklopentano

fenantrenperhidrofenantrensiklopentanoperhidrofenantren

siklopentano

Kerangka dasar karbon steroid adalah sebagai berikut :

Perbedaan structural pada steroid-steroid alam bergantung pada beberapa factor ;

1. panjang rantai karbon R1

R1R2

R3

H

C-19 (Androstan)C-21 (Pregnan)C-24 (Kolan)C-27 (Kolestan)C-28 (Ergostan)C-29 (Stigmastan)C-18 (Estran)

O

O

C-23 (Kardanolida)

O

O

C-27 (Spirostan)

2. gugus fungsi yang terdapat pada inti, R1, R2 dan R3

Membedakan senyawa-senyawa dalam satu kelompok

HO HO

HO HO

kolesterol ergosterol

-sitosterol stigmasterol

Membedakan senyawa-senyawa dalam satu kelompok

Asam kolat Asam deoksikolat

Asam litokolat Asam senodeoksikolat

COOH

HO OH

OH

COOH

HO H

OH

COOH

HO H

H

COOH

HO OH

H

COOH

H H

H

Asam kolanat

Kerangka dasar karbon steroid adalah sebagai berikut :

Perbedaan structural pada steroid-steroid alam bergantung pada beberapa factor ;

1. panjang rantai karbon R1

R1R2

R3

2. gugus fungsi yang terdapat pada inti, R1, R2 dan R3

3. konfigurasi dari pusat-pusat asimetris pada kerangka dasar karbon.

STEREOKIMIA STEROID

A B

C D

CH3

H

H

H

CH3 R

H

B

C D

CH3

H

H

CH3 R

HA

H1

2

3 45

67

8910

11 1213

1415 16

17

A/B trans (deret 5) A/B cis (deret 5)

• Dengan menggunakan model molekul akan segera terlihat bahwa molekul steroid relatif datar (planar)

• Berdasarkan hal ini, atom atau gugus yang terikat pada inti molekul dapat dibedakan atas dua jenis yaitu atom / gugus berkonfigurasi dan atom atau gugus berkonfigurasi

Variasi konformasi :

1. A/B trans atau A/B cis ini melahirkan senyawa deret 5 atau 52. B/C trans3. C/D trans atau C/D cis (umumnya C/D trans) deret 14 atau 14.

TATA NAMA STEROID

Sebagaimana senyawa organik lainnya, tata nama sistematik dari steroid (menurut IUPAC), didasarkan pada struktur dari hidrokarbon steroid tertentu.

• Nama hidrokarbon steroid itu ditambahi awalan atau akhiran yang menunjukkan jenis substituen. Sedangkan posisi substituen itu ditunjukkan oleh nomor atom karbon dimana substituen itu terikat.• Untuk maksud ini, penomoran atom karbon dalam molekul steroid adalah sebagai berikut :

1

2

3

45

6

7

89

10

11

12

13

14 15

16

1718

19

R

A B

C D

CH3

CH3 R

12

3 45

67

8910

11 1213

1415 16

17

18

19

• Berdasarkan struktur umum steroid di atas, maka jenis-jenis hidrokarbon induk dari steroid adalah sebagai berikut :

Nama Jumlah atom C Jenis rantai samping (R) Androstan C19 H Pregnan C21 CH2CH3 Kolan C24 CH(CH3)(CH2)2CH3

Kolestan C27 CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2

Ergostan C28 CH(CH3)(CH2)2CH(CH3)CH(CH3)2

Stigmastan C29 CH(CH3)(CH2)2CH(C2H5)CH(CH3)2

Hidrokarbon induk yang lain adalah :

O O

O

O20

2122

23

20

21

2223 24

2526

27

Estran (C-18)

Kardanolida (C-23) Spirostan (C-27)

• Dalam nama sistematik steroid, konfigurasi atom C-5 harus ditunjukkan oleh awalan 5 atau 5, kecuali bila atom itu berikatan rangkap.

• Dalam pemberian nama steroid, jenis substituen ditunjukkan sebagaimana lazimnya berlaku, yakni memberikan awalan atau akhiran pada nama hidrokarbon induk.

• Posisi dari substituen harus ditunjukkan oleh nomor dari atom karbon dimana ia terikat.

• Konfigurasi dari substituen ditunjukkan pula dengan huruf-huruf atau (bila diketahui) atau (bila tidak diketahui).

Contoh :

CH3CH2CH3

H

H

CH3

CH3

H

CH3

HO

5, 14, 17 -Pregnan

5 -Kolest-8(14)-en-3-ol

CH3

H

CH3

HO

OH

O CH3

CH3

HO

Kolest-5-en-3-ol 3, 15 -dihidroksi-5-androstan-17-on

CH3

H

CH3

HO

CH3

HOOH

OH COOH

O

Asam 3, 7, 12 -trihidroksi- 5-kolan-24-

at

3-hidroksiestran-1,3,5(10)- trien-17-on

CH3

CH3

CH3

O

C=OOH

O

CH2OH

CH3

O OH

17-Hidroksiandrost-4-en-3-on

17, 21-dihidroksipregn-4-en-3,11,20-trion

PENGELOMPOKAN STEROID• Steroid dapat dikelompokkan berdasarkan efek

fisiologis-nya, sehingga kita mengenal kelompok :– Sterol

– Asam-asam Empedu

– Hormon Steroid

– Ecdison

– Vitamin D ?

BIOSINTESIS

Steroid-steroid alam, diturunkan lewat sederetan transformasi kimia dari dua senyawa induk yaitu lanosterol dan sikloartenol.

Tahap awal biosintesis adalah umum untuk semua senyawa steroid alam yang berlangsung dari asam asetat sampai lanosterol (sikloartenol) melalui asam mevalonat dan skualen.

Secara umum telah dikenali bahwa semua steroid pada hewan bersumber dari lanosterol, sedangkan sikloartenol adalah precursor dari steroid-steroid yang terdapat pada tumbuh-tumbuhan.

Dasar deduksi ini bersandarkan pada tiga fakta yaitu :

1. Penggabungan sikloartenol menjadi fitosteroid2. Jumlah yang besar dari sikloartenol ditemukan pada

tumbuhan dan jarang ditemukan lanosterol pada tumbuhan

3. Ketidakmampuan hati menggunakan sikloartenol dari pada lanosterol untuk mensintesis kolesterol dan turunan-turunan steroid yang lain.

BIOSINTESIS STEROL Sterol-sterol alam memiliki kerangka ; kolestan, ergostan

atau stigmastan.

Kolestan (C-27)

Ergostan (C-28)

Stigmastan (C-29)

Sterol-sterol ini biasanya membawa gugus hidroksil pada posisi 3 dan ikatan rangkap dua pada posisi 5(6)

HO

Kolesterol

HO

Sitosterol

HO

Stigmasterol

HO

Ergosterol

1. zoosterol (dari hewan khususnya vertebrata);

Bergantung pada sumbernya, sterol-sterol alam dikelompokan menjadi :

2. phytosterol (dari tumbuhan);

3. mycosterol (fungi);

4. marine sterol (organisme laut, invertebrate terutama sponge).

Ad. 1. Zoosterol

Cholesterol adalah jenis zoosterol yang ada dalam jaringan hewan dalam jumlah antara 0,05 – 5%.

Pada otak manusia kolesterol sekitar 17% dari berat padat.

Biosintesis cholesterol telah dipelajari pada hati tikus, termasuk fraksi subselulernya, seperti pada mikrosom hepatic dan juga dengan preparasi enzim.

Cholesterol muncul dari lanosterol, yang berbeda hanya pada hilangnya gugus metil pada C4 dan C14; ikatan rangkap dua pada posisi 5(6) bukan pada 8(9) dan jenuhnya rantai samping isooktil

Transformasi dalam konversi lanosterol menjadi kolesterol, diawali dengan hidrogenasi ikatan rangkap rantai samping. 1. Hidrogenasi ini sangat bervariasi :

dalam beberapa kasus hidrogenasi terjadi diawal reaksi, sedangkan pada otak manusia contohnya, hidrogenasi ini pada akhir tahapan

Hidrogen yang masuk pada C24 muncul dari medium, sedangkan hidrogen yang masuk pada C25 berasal dari NADPH.

Stereokimia dari adisi ini adalah cis

Kehilangan gugus metil dari lanosterol umumnya berlangung dalam tahapan 14-metil pertama-tama dieliminasi, kemudian 4-metil , akhirnya 4-metil.

Gugus-gugus metil dieliminasi setelah dioksidasi sampai tingkat aldehid untuk metil 14, dan asam karboksilat pada metil 4, sehingga dilepaskan asam formiat dan karbon dioksida.

Oksidasi berlangsung secara bertahap (metil – alcohol 1o – aldehid – asam karboksilat) dikatalisis seluruhnya oleh microsomal oksigenase.

Dekarboksilasi akan berlangsung bila ada gugus keton tetangga berada pada posisi dari titik serangan . Jadi gugus OH pada C3 dioksidasi menjadi karbonil dan direduksi menjadi alcohol selama proses demetilasi.

2. Tahap selanjutnya adalah tahap demetilasi.

Intermediate (2) tidak pernah diisolasi, menggambarkan bahwa deformilasi berlangsung bersamaan dengan hilangnya ion hidrida dari posisi C15.

Reduksi dari diena (3) menjadi (4) berlangsung oleh serangan sebuah proton dari medium pada posisi 15 dan ion hidrida dari NADPH pada posisi 14, dengan adisi trans.

Atom hidrogen pertama yang hilang dalam isomerisasi (9) menjadi (10), dimana reaksinya adalah prototropik dan berlangsung pertukaran proton dengan medium.

Pembentukan diena (11) menyebabkan kehilangan dua proton ekstra melalui suatu proses yang memerlukan oksigen.

3. Tahap Isomerisasi

5. Tahap Hidrogenasi Reduksi akhir dari ikatan rangkap 7(8) dalam diena (11)

dipengaruhi oleh NADPH, yang menstranfer sebuah ion hidrida ke dalam posisi 7, sedangkan hydrogen muncul dari medium.

4. Tahap Dehidrogenasi

Usaha untuk mendemonstrasikan proses hidroksilasi-dehidrasi tidak berhasil. Oleh karena itu, diduga bahwa dehidrogenasi langsung oleh molekul oksigen, diaktivasi secara enzimatik.

HOHO

H H

HO

CHO

H H

H

HO

H H

HO

H H

H

H

HOCOOH

H H

H

H

Lanosterol

(1)

(2)(3)

(4) (5)

HOCOOH

H H

H

H

O

H H

H

H

HO

H H

H

H

COOH

O

H H

H

H

HO

H H

H

H

HO

H H

H

H

H

(5) (6)

(7)(8)

(9) (10)

HO

H H

H

H

H

HH

HO

H H

H

H

H

HO

H H

H

H

H

H

H

Kolesterol

(11)(10)

Enz-X_

O=O

(10)

HH

Enz-X O O_

Enz-X_

HO OH

H2O2

O2

BIOSINTESIS FITOSTEROL Fitosterol yang paling umum adalah stigmasterol, yang

melimpah terutama pada soya-beans (kacang kedelai) dan calabar seeds.

Fitosterol diturunkan dari sikloartenol.

Pembukaan cincin siklopropana kemungkinan terjadi setelah kehilangan gugus 4-metil , sebelum kehilangan gugus 14-metil.

Gugus 4-metil dieliminasi sebelum gugus 4-metil, dalam urutan yang sama seperti ditemukan dalam biosintesis kolesterol.

HOStigmasterol

sikloartenol orizanol C sikloeucalenol

(12)(13)sitrostadienol

HO HO HO

HOHOHO

stigmasterol -sitosterolHO HO

Kerangka fitosterol mempunyai keanehan, yaitu mempunyai satu atau dua atom karbon lebih banyak dari kelompok kolestan.

Kelebihan karbon ini terikat pada posisi 24 sebagai gugus metil atau metilen atau sebagai suatu gugus etil atau etiliden untuk menghasilkan struktur ergostan (C-28) dan stigmastan (C-29).

Tambahan atom karbon ini berasal dari metionin. Mekanisme single dan double metilasi mungkin mengikuti

skema dibawah ini, dimana atom karbon pertama yang ditambahkan pada ikatan rangkap 24(25) dan atom karbon kedua pada C28 gugus metilen. Kehadiran ikatan rangkap pada rantai samping pada posisi jauh dari sisi kationik lebih sulit dijelaskan seperti pada (20) dan (21).

H

H

+

(14)

(15)

(16)

(17)CH3 S

+

CH3 S+

(18)

+

(19)

(20)

(21)

(22)

BIOSINTESIS ERGOSTEROL Ergosterol adalah jenis mycosterol yang paling banyak,

dan disintesis dalam jumlah banyak oleh yeasts.

Asam eburikoat, memiliki kerangka trimetilergostan dan zymosterol adalah mycosterol yang lain.

Senyawa ini sangat mungkin diturunkan dari lanosterol, seperti pada kolesterol; karena yeasts juga menghasilkan lanosterol.

HOErgosterol

HO

HOOC

HO Asam eburikoat zymosterol

Beberapa sterol yang telah diisolasi dari invertebrata laut termasuk kolesterol dan poriferasterol dari sponge, chalinasterol atau ostreasterol juga dari sponge, sea anemones (coelenterate) dan oyster (bivalve mollusks); stellasterol dari star-fish (echinoderms); desmosterol dari crustaceae.

HO

poriferasterol

HO

chalinasterol

HO

stellasterolHO

desmosterol

TRANSFORMASI STEROL PADA TUMBUHAN Kolesterol dan Fitosterol dapat mengalami berbagai

transformasi struktural pada tumbuh-tumbuhan, khususnya melibatkan rantai samping.

Produk-produk yang dihasilkan dapat dikelompokkan menjadi dua kelompok, yaitu :

glikosida kardiotonik saponin steroid.

GLIKOSIDA KARDIOTONIK Nama senyawa ini mencerminkan kemampuannya menstimulasi

jantung, sehingga sering juga disebut glikosida jantung.

Pada hidrolisis asam atau enzimatik senyawa ini memberikan a-glikon, yang disebut “genin”.

Genin-genin ini memiliki inti steroid biasa, namun rantai samping-nya khas, seperti :

bentuk cincin butenolida pada a-glikon cardanolida,

contohnya : digoksigenin;

HOH

OH

OH

O O

bentuk cincin 2-piron pada a-glikon scilladienolida atau bufadienolida,

contohnya : scillarenin;

hanya dua atom karbon seperti dalam a-glikon digitanolida,

contohnya : diginigenin

HO

OH

O

O

HO

H

O

O

O

Molekul k-strophantosida yang merupakan komponen dari Strophanthus kombe, merupakan salah satu glikosida kardiotonik jenis cardanolida;

Disamping cincin -lakton--tak jenuh; suatu gugus hidroksil tersier pada posisi 14; sambungan cis antara cincin A/B dan C/D; sambungan trans cincin B/C (8-H dan 9-H);

Suatu saat struktur yang aneh/ganjil juga ditemukan, seperti sambungan trans antara cincin A/B (5-H) atau cincin butenolida pada C17 berorientasi dan gugus hidroksil pada C3 juga berorientasi .

CHO

H

OH

O O

H

H

-D-glukosa-D-glukosa-cimarosaO

k-strophantosida

Oksidasi substituent metil pada posisi C10 pada kerangka steroid menjadi gugus alcohol atau aldehid adalah ciri khas kelompok cardanolida pada Strophanthus, sedangkan family Digitalis sering mempunyai gugus alcohol pada posisi C12 dan C16.

Residu glikosida terikat pada posisi 3, yang tersusun dari 2 – 5 unit gula, seperti D-glukosa, L-ramnosa dan monosakarida jarang lainnya seperti digitokosa, digitalosa dan cimarosa.CHO

CH2

CH2

OCH3H

OHH

OHH

digitokosa

CHO

C

CH3

HH3CO

HHO

OHH

digitalosa

OHH

CHO

CH2

CH3

OCH3H

OHH

OHH

cimarosa

Glycosida cardanolida umum ditemukan dalam family tumbuhan Apocynaceae, Liliaceae, Ranunculaceae dan Scrophulariaceae.

Mereka mungkin berasal dari intermediate berkerangka pegnan (C-21), yaitu Pregnenolon, yang dia sendiri diturunkan dari kolesterol atau fitosterol dengan proses yang hampir sama dengan yang terjadi pada vertebrata.

HOHO

OHOH

HO

O

COOH

+

kolesterol

pregnenolon asam isokaproat

Progesteron secara spesifik dimasukkan ke dalam cardanolida, dimana dua atom karbon diperlukan untuk melengkapi cincin butenolida yang berasal dari suatu unit asetat.

Skema biosintesis cardanolida yang mungkin ditunjukkan pada Gambar dibawah untuk digitoksigenin.

HO

R

HO

OO

O

kolesterol

(fitosterol)pregnenolon progesteron

O

HHO

O

HHO

OH

COOH

CH3

HHO

OH

OO

digitoksigenin

Scilladienolida tersebar terutama pada tumbuhan genus Scilla, juga disebut bufadienolida atau bufatenolida.

Beberapa senyawa ini telah ditemukan dalam bentuk bebasnya atau terkonyugasi/tersambung dengan suberylarginin, racun yang dieksresikan oleh kelenjar kulit dan parotid pada kodok/katak.

Suberylarginin terikat pada gugus 14-hidroksil, seperti dalam bufotoksin yang diisolasi dari racun kodok eropa (Bufa vulgaris).

Selain cincin lakton, bufadienolida menunjukkan ciri struktur yang sama seperti cardanolida.

Progesteron + "C-3" (?)

(?)

HO

OR

O

O

OCOCH3

R = H bufotalin

OOC CH2)6 CONHCH (CH2)3

COOH

NHC=NH

NH2

R =

suberylarginin

bufotoksin

Mekanisme pembentukan cincin 2-piron masih belum ditetapkan secara biogenetik, walaupun kolesterol nampak menjadi intermediate wajib pada bufadienolida, baik dalam tumbuhan maupun dalam kodok.

Seperti dalam cardanolida, cincin lakton akan terbentuk dalam tumbuhan mengikutti degradasi dari rantai samping isooktil memberikan turunan pregnan.

Tiga atom karbon yang diperlukan untuk melengkapi cincin piron tidak muncul dari asam asetat, tetapi dari suatu unit C-3 yang belum diketahui.

Turunan tertentu dari asam kolanat (cholanic acid) telah ditemukan pada kodok yang bertindak sebagai precursor untuk bufadienolida dari pada turunan pregnan.

Dalam hewan, semua karbon penyusun cincin -lakton akan muncul dari rantai samping kolesterol.

H

H

H

H

H

COOH

asam-5-kolanat

Digitanolida tidak mempunyai aktivitas cardiotonik, baik a-glikonnya atau dalam bentuk konyugasinya dengan gula, yang merupakan ciri khas dari glikosida cardanolida;

Namun, demikian mereka dibahas bersama-sama dengan cardanolida dan scilladienolida, karena kesamaan strukturnya.

Digitanolida tidak memiliki cincin lakton.

SAPONIN STEROID Seperti glikosida cardiotonik, saponin steroid terdiri dari

aglikon steroid (sapogenin) terkonyugasi dengan suatu oligosakarida terikat melalui gugus hidroksil pada posisi 3.

O

H

OH

O

OO

O

O

CH2

OH

O

-D-glukosa

-D-glukosa

-D-glukosa

-L-ramnosasarsaparillosida

Oligosakarida yang umum terlibat adalah heksosa dan pentosa, seperti D-glukosa, D-xilosa dll., dengan jumlah 2 – 6.

Saponin berprilaku seperti sabun, dimana larutannya (dalam air) mudah membentuk busa/buih.

Karena sifat ini dan sifat homolitiknya, saponin cukup beracun bagi hewan, jika masuk langsung ke dalam darah hewan, sedangkan tidak beracun bila dihirup.

Ketertarikan secara ekonomik terhadap saponin steroid muncul dari pemakaian senyawa ini sebagai bahan baku untuk produksi (secara industry) hormon sex, corticosteroid dan turunan steroid umum lainnya.

Sumber utama saponin adalah tumbuhan tinggi, khususnya dalam family Liliaceae, Solanaceae dan Scrophulariaceae.

Kerangka karbon sapogenin adalah seperti sistem 5 atau 5-kolestan.

a-glikon yang diperoleh dari saponin yang sesuai melalui hidrolisis lembut (mild hydrolysis), umumnya juga memiliki sambungan spiro yang khas yang terbentuk dari dua cincin heterosiklik: suatu tetrahidrofuran, cincin E dan suatu tetrahidropiran, cincin F.

Cincin-cincin ini masuk pada atom karbon 16 dan 17 dari inti dan karbon-karbon dari rantai samping isooktil.

isosapogenin

H

[O]

O

O

H

H

[O]

O

O H

neosapogenin

Kombinasi dari sistem cincin spiro dan inti colestan disebut struktur spirostan, yang menyatakan kerangka dasar dari semua sapogenin.

Substituent metil pada C25 dapat mengambil konfigurasi ekuatorial (25-sapogenin atau isosapogenin), seperti dalam diosgenin; atau posisi aksial (25-sapogenin atau neosapogenin), seperti dalam sarsasapogenin.

Suatu gugus metilen suatu saat ada pada C25, 25(27)-sapogenin seperti dalam 25(27)-gitogenin.

O

HO

O

H

diosgenin

O

HO

OH

Hsarsapogenin

O

HO

O

H

HO

25(27)-gitogenin

O

O

H

H

spirostan

Secara biogenetik, ciri yang menarik dari senyawa ini adalah pembentukan sistem spirostan, atau bentuk terbukanya, seperti dalam sarsaparillosida.

O

H

OH

O

OO

O

O

CH2

OH

O

-D-glukosa

-D-glukosa

-D-glukosa

-L-ramnosa

sarsaparillosida

Asal usul sapogenin dari kolesterol, dengan tak berubahnya (retention) semua atom karbon, secara eksperimental telah dikonfirmasi oleh eksperimen-eksperimen gabungan.

Biosintesis iso- dan neosapogenin ditunjukkan dalam Gambar di bawah. Sedikit variasi dalam tumbuhan yang berbeda sangat mungkin, seperti diamati dalam pembentukan phytosterol.

isosapogenin

H

[O]

O

O

H

H

[O]

O

O H

neosapogenin

Pembentukan neosapogenin melalui hidroksilasi metil yang diturunkan dari C2 MVA dan isosapogenin melalui hidroksilasi dari C6.

OH OH

OH O

OH

sapogenin

ASAM EMPEDU Dalam semua hewan yang dipelajari, asam-asam empedu

dan alcohol terbentuk dari kolesterol dalam hati, dimana mereka juga disambungkan dengan taurin dan glysin.

HOH

R1

R2

CO X

R1, R2, X = OH Asam kolat

R1= H, R2, X = OH Asam deoksikolat

R1, R2 = H, X = OH Asam litokolat

R2= H, R1, X = OH Asam chenodesoksikolat

Garam empedu

X = NHCH2COONa (Glysin)

X = NHCH2CH2SO3Na (Taurin)

Garam-garam empedu dialirkan ke dalam intestine (usus) dimana flora microbial melakukan transformasi kimia lebih lanjut pada inti steroid, seperti reduksi, hidroksilasi dll.

Dalam mempelajari biosintesis asam-asam empedu, ada dua bagian yang dapat dibedakan, yaitu :

Bagian pertama, metabolit kolesterol sebelum kontak dengan intestinal flora;

Bagian kedua, transformasi yang dilangsungkan oleh microbial flora seperti terjadi dalam usus (intestine).

Dari titik pandang struktural, asam-asam empedu harus dapat dipertimbangkan sebagai turunan 5-kolestan (atau koprostan, C-27).

Namun prakteknya, memakai asam 5-kolanat sebagai struktur dasar penamaan asam-asam empedu.

H

COOH

H

H

H

H

Asam 5-kolanat

Sering gugus hidroksil pada posisi 7 ditemukan, C3-hidroksil juga sering berorientasi , bandingkan dengan asam kolat dan 5-ciprinol.

Ciri struktural ini dapat diterangkan dari rangkaian metabolik yang menghasilkan asam kolat dan kebanyakan asam-asam empedu primer.

Tahap pertama, selalu hidroksilasi kolesterol menjadi 7-hidroksi koleterol (23), proses ini dalam mikrosom hati tikus menggunakan enzim 7-hidroksilase, yang juga memerlukan NADPH dan oksigen.

Tahap selanjutnya, adalah oksidasi gugus hidroksil pada C3

Kemudian reduksi ikatan rangkap 5(6) dan gugus karbonil oleh serangan ion hidrida.

HOH

OH

OH OH

OH

COOH

HO OH

OH

Asam kolat 5-ciprinol

Oksidasi molekul berlanjut pada C12, dan C26.

Pemutusan oksidatif rantai samping Konyugasi dengan taurin atau glisin.

kolesterolHO HO OH O OH

HO OH

CH2OH

H

OH

HO OH

COOH

H

OH

Reduksi 5(6)dan karbonil

HidroksilasiC12 dan 26

HO OH

COSCoA

H

OH

O

HO OHH

OH

COSCoA

CH3CH2COSCoA + +CoASH

(23)

Degradasi rantai samping kolesterol berlangsung melalui suatu proses yang analog dengan -oksidasi dari asam lemak jenuh.

Tahap pertama, oksidasi menjadi gugus karboksilat dari salah satu metil geminal pada C25.

Jika okidasi ini berhenti pada alkohol primer, karena tidak adanya suatu hidrogenase, alkohol-alkohol empedu diperoleh.

Asam empedu tanpa gugus hidroksil pada C7 dihasilkan dari degradasi awal dari rantai samping kolesterol.

Sebagai contoh, adalah asam litokolat , yang sebagian diturunkan dari rangkaian 26-hidroksikolesterol menjadi asam 3-hidroksikolest-5-en-26-oat, kemudian menjadi asam litokolat.

Mereka juga berasal dari mikrobial dehidroksilasi dari asam-asam 7-hidroksi, seperti terjadi dalam pembentukan asam deoksikolat, yang merupakan asam empedu dan mungkin untuk beberapa asam litokolat diturunkan dari asam chenodesoksikolat .

Garam-garam natrium dari asam empedu adalah larut dalam air dan mempunyai sifat emulsi; mereka dapat menyerap lemak-lemak dan zat-zat yang tak larut dalam air, seperti senyawa karoten dan vitamin K dalam usus

HORMON-HORMON STEROID Hormon-hormon steroid biasanya dibagi menjadi empat

(4) kelompok yang berbeda dan masing-masing kelompok mempunyai struktur dan fisiologis yang mirip.

Kelompok corticosteroid Kelompok gestogen Kelompok Androgen Kelompok Estrogen.

CORTICOSTEROID Deoxycorticosteron, corticosteron, aldosteron, dan cortisol

merupakan senyawa dari kelompok corticosteroid, yang memiliki gugus 3-keto dan 20-keto, ciri khas dari progesteron dan juga mempunyai gugus fungsi alcohol primer pada C21 dan kadang-kadang suatu gugus hidroksil pada posisi 17 dan/atau 11.

Hormon-hormon ini diuraikan oleh adrenal cortex, yang dapat dipisahkan menjadi :

a. Glycocorticoid, seperti cotisol dan corticosteron , yang berfungsi pada metabolism karbohidrat dan menjaga glycemia normal.

b. Mineralocorticoid, seperti deoksicorticosteron dan aldosteron yang membantu mengontrol metabolism kation.

Ciri biogenetik dari berbagai corticosteroid menunjukkan bahwa transformasi masing-masing senyawa tidak berlangsung secara sama di seluruh suprarenal cortex; aldosteron secara eksklusif disintesis dalam bagian luar

cortex (external part of cortex), cortisol dihasilkan pada bagian dalam (interior zone) dan, corticosterone disintesis pada kedua zone ini.

Fakta ini menunjukkan bahwa aktivitas reduksi 17-hidroxylase terjadi pada bagian luar cortex.

Sintesis aldosterone berbeda dari sintesis glycocorticoid karena dia tidak distimulasi oleh ACTH.

HO

O

O

C=O

CH3

HO

C

CH3

OHH

Hpregnenolon

progesteron pregnandiol

O

C=O

CH2OH

deoksicorticosteron O

C=O

CH3

OH

O

C=O

CH3

HO

O

C=O

CH2OH

HO

corticosteron O

C=O

CH3

HO OH

O

C=O

CH2OH

OH

O

CH2C=O

CH2OH

HO

HO

O

CHC=O

CH2OH

HO

O

O

C=O

CH2OH

HO OH

aldosteron cortisol

GESTOGEN Gestogen yang paling khas adalah progesteron, yang terbentuk

dari pregnenolon oleh oksidasi dari gugus fungsi alkoholik sekunder C3 dan migrasi ikatan rangkap dari posisi 5(6) ke 4(5).

Corpus luteum, yang berkembang dari burst follicle (kantung meledak) adalah suatu jaringan endokrin yang menghasilkan progesteron.

Dua hormon gonadotropik dikenal dan dihasilkan anterior hypophysis. Follicle Stimulating Hormone (FSH), yang mendorong pendewasaan

(maturasi ) follicle dalam “ovary” dan spermatogenesis dalam “testicle” Interstitial Cell Stimulating Hormone (ICSH), juga disebut luteinising

hormone (LH) pada wanita, menentukan sekresi estrogen dalam follicle dan mengubah burst follicle menjadi corpus luteum. ICSH mendorong sekresi testosteron dari testicles.

ANDROGEN Kelompok androgen : testosteron, dehidroepiandrosteron

(DHA) dan androstendion dihasilkan oleh jaringan interstitial dari testicle dan oleh adrenal cortex.

Ikatan C17 dan C20 terputus dari precursor progesterone dengan memasukkan gugus 17-hidroksil.

Pemutusan dapat dibayangkan sebagai oksidasi jenis Bayer-Villiger atau sebagai suatu proses yang melibatkan TPP.

Hormon steroid jantan yang paling kuat adalah testosteron, dia dibentuk dalam testicle dan metabolit urinary yang paling umum adalah androsteron.

Sintesis testosterone distimulasi oleh gonadotropin ICSH. Pada orang dewasa kira-kira 20 mg testosteron disekresikan setiap hari.

Testosteron mempunyai beberapa fungsi fisiologis terutama menyebabkan perkembangan ciri seksual jantan, menambah anabolisme protein dan menstimulasi spermatogenesis.

Androgen atau hormon sex jantan mempunyai kerangka androstan (C-19) dan membawa gugus fungsi oksigen pada C17 menggantikan rantai samping.

HO

O

O

C=O

CH3

progesteron pregnenolon HO

C=O

CH3

OH

O

C=O

CH3

OH

HO

O

HO

OH

O

O

O

OH

HO

O

H

dehidroepiandrosteron

androstendion testosteron androsteron

urin

ESTROGEN Kelompok estrogen : estron, estradiol , estriol dibiosintesis

oleh follicle, dalam jumlah kecil oleh adrenal cortex, dibawah aksi synergistic dari gonadotropin FSH dan LH.

Biosintesis ketiga senyawa di atas digambarkan oleh Gambar di bawah. Komplek multienzim yang mengkatalisis konversi androstendion menjadi estron biasanya disebut aromatase : nama yang menekankan transformasi cincin A dari inti steroid menjadi cincin aromatic.

Pelepasan gugus metil pada C19 berlangsung pada keadaan aldehid, asam formiat akan dibebaskan.

Reduksi lebih lanjut pada beberapa atom karbon ditemukan pada kerangka estran (C-18) yang merupakan ciri khas dari Estrogen atau hormon sex betina. Ciri khas dari struktur molekul-molekul ini adalah

aromatisasi dari cincin A; hilangnya gugus metil pada C19 dan gugus fungsi hidroksil fenolik pada C3.

O

O

androstendionO

O

HOH2C

O

CH

O

O

HO

O

HO

OH

HO

OH

OH

estradiol estron estriol

2

Semua hormon-hormon steroid yang diturunkan dari kolesterol pada hewan, melalui jalur biosintesis yang tahap awalnya sama.

Ini adalah pemutusan oksidatif dari rantai isooktil pada ikatan C20/C22 dan pemisahan rantai samping berlangsung dalam berbagai bagian anatomi: seperti adrenal cortex; corpus luteum; gonad dll.

HO HO

OHOH

HO

O

COOH

+

kolesterol

pregnenolon asam isokaproat

Dalam setiap kasus pregnenolon dan asam isokaproat terbentuk. Pregnenolon telah sukses digunakan untuk mensintesis berbagai

hormon-hormon steroid. Proses pembentukan pregnenolon distimulasi secara kuat oleh hormone

adrenocorticotropic (ACTH), yang dihasilkan oleh anterior hypophysis.

ECDYSON Nama ecdyson diberikan pada hormon mulut serangga (insect

moulting hormone) yang diisolasi dalam bentuk kristal.

Sekarang nama ini digunakan untuk satu kelompok senyawa terdiri dari 30 senyawa;

Ciri umumnya adalah efek stimulasinya pada moulting arthropoda dan kemiripan strukturnya.

Kesamaan ini meliputi inti steroid dengan sambungan cis antara cincin A/B, sistem keton -takjenuh pada cincin B (6-keto) dan beberapa gugus hidroksil, khususnya pada posisi 2, 14, 20, 22, 25 dan 26.

Ecdyson pertama diisolasi dari pupae of the silk worm, Bombyx mori (25 mg/500 kg).

Struktur ecdyson diperoleh melalui analisis sinar-X. Hanya 6 senyawa dari jenis ecdysone telah diisolasi dari arthropod, sedangkan semua lainnya diperoleh dari tumbuh-tumbuhan. Fungsi ekologi dari ecdyson dalam tumbuhan masih membingungkan.

Ecdyson yang diisolasi dari Arthropoda

HO

HO

HO

OH

OH

HOH

ecdyson

HO

HO

HO

OH

OH

OHOH

ecdysteron

Ecdyson yang diisolasi dari Tumbuhan

HO

HO

HO

OH

OHOH

ponasteron AHO

HO

OHO

OH

OHOH

OH

ajugasteron

HO

HO

HO

OH

OHOH

OH

makisteron B

HO

HO

HO

OH

OHOH

OH

amarasteron A

Untuk memahami peranan fisiologis ecdyson, beberapa post-embryonic development dari serangga harus dipahami.

Dua periode dapat dibedakan dalam kehidupan invertebrata : periode larva dan periode imago atau adult, yang dipisahkan oleh suatu keadaan metamorphosis.

Dalam beberapa serangga (seperti Lepidoptera) fase ketiga terjadi antara kedua fase larva dan serangga sempurna. Ini adalah fase pupal (pupa adalah suatu chrysalis dalam Lepidoptera).

Selama periode larva serangga tumbuh, dan beberapa moults mengikuti satu dengan lainnya; mereka dikontrol oleh mekanisme hormonal yang kompleks. Sekali terbentuk adult tidak mengalami perubahan lebih lanjut, tugasnya hanya memproduksi speciesnya.

VITAMIN D Vitamin D adalah kelompok senyawa yang diturunkan dari

beberapa inti steroid melalui transformasi kimia dan fotokimia.

Sinar ultraviolet meningkatkan fragmentasi cincin sikloheksadiena.

Vitamin D3 (cholecalciferol) dibentuk dari 7-dehidrokolesterol, yang ada pada jaringan kulit, bila kena sinar matahari.

Senyawa yang paling aktif pada manusia adalah vitamin D2 (ergocalciferol), yang diturunkan dari ergosterol dan dihasilkan dalam jumlah besar dengan menyinari sel yeasts.

Vitamin-vitamin kelompok D memainkan suatu peranan penting dalam metabolisme kalsium dan posfor dalam tulang; kekurangan vitamin ini pada anak-anak menyebabkan deformasi tulang (bone deformations) yang disebut rickets.

R

HO

hv

(260 - 85 nm)

R

HO

R

OH

R

HO

R =

7-dehidrokolesterol

Vitamin D3 (Cholecalciferol)

Ergosterol

Vitamin D2 (Ergocalciferol)