biomarcadores en sepsis - slacipsepsis molecular microbiota intestinal: • origen de señales...
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BIOMARCADORES
EN SEPSIS
CUALES SON UTILES?
Jorge A. Garay Ramos
Intensivista Pediatra
Jefe UTIP Hospital Ángeles del Carmen
Guadalajara, Jal. México
CHOQUE SEPTICO
Mortalidad pediátrica: 9-25% (Hartamn 2013, Weiss 2015)
Adultos: 45 % (Daviaud 2015)
Elementos básicos de tx sin grandes cambios en los últimos 50 años.
Síndrome heterogéneo con amplio rango de manifestaciones
fisiológicas y biológicas.
Esta heterogeneidad representa un mayor reto para el desarrollo de
nueva terapias dirigidas a los pacientes con mayor probabilidad de
beneficio.
Sims CR, J Pharmacol Exp Ther. 2016;8: 1-60
2001: WORKING GROUP NIH
MARCADOR BIOLOGICO (BIOMARCADOR):
” UNA CARACTERÍSTICA QUE ES OBJETIVAMENTE MEDIBLE Y EVALUABLE COMO UN
INDICADOR DE PROCESOS:
• BIOLÓGICOS NORMALES
• PATOLOGICOS
• RESPUESTA A UN INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA”
Jacobs L. Expert Rev Anti Infect Ther 2016; august 17:1-50
SEPSIS
DIAGNOSTICO MONITOREO
SUSTITUTO ESTRATIFICACION
PX
USO APROPIADO DE RECURSOS
DIAGNÓSTICOS
AMPLIAR EL USO DE MEDICINA
PERSONALIZADA
EN LA PRACTICA CLÍNICA
TRASLADO DE VALORES DE REFERENCIA
LONGITUDINALES
A VALORES INDIVIDUALIZADOS
DESARROLLO DE EXÁMENES
CONFIABLES Y SOLIDOS
IDENTIFICAR BIOMARCADORES (O PANELES) QUE PUEDAN SER
PREDICTIVOS DE DISCAPACIDAD, MORBILIDAD Y MORTALIDAD
Lippi G. Clin Chem Lab Med. 2015;53(7):959-960
PUBLICACIONES DE BIOMARCADORES
PUBMED JUN 2017
0 10000 20000 30000 40000 50000 60000
2017
2013
2009
2005
2001
1997
1993
1989
1985
1981
1977
1973
1969
1965
1961
1957
1953
1949
101
850,633
PUBLICACIONES DE BIOMARCADORES EN
SEPSIS
PUBMED JUN 2017
0 100 200 300 400 500 600 700
20162014201220102008200620042002200019981996199419921990198819861984198219801972
8,026
626 ped
ESTUDIOS PRECLÍNICOS
EVALUACION Y VALIDACIÓN EN
ESTUDIOS CLÍNICOS
DESARROLLO DEENSAYOS CLÍNICOS
FASE TARDIA
DESARROLLO DE ENSAYOS CLÍNICOSFASE TEMPRANA
FASES REQUERIDAS PARA UN BIOMARCADOR
Samraj R. Shock 2013;40(5):358-365
SENSIBILIDAD
ESPECIFICIDAD
VALOR PREDICTIVO
GUÍA DE MANEJO ANTIMICROBIANO
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Y RECUPERACIÓN
PRONOSTICO
BIOMARCADORES EN SEPSIS
USOS POTENCIALES
REACTANTES DE FASE AGUDA
CITOCINAS/
QUIMOCINAS
DE COAGULACIÓN
RECEPTORES SOLUBLES
MARCADORES DE SUPERFICIE
CELULAR
OTROS MARCADORES
COMBINACIÓN DE
MARCADORES
ESTRATEGIAS MICROBIOLÓGICAS
BIOMARCADOR DESCRIPCION PROTEINA
CIRCULANTE
BASADO EN GEN DX PX MONITOREO
PROCALCITONINA Prohormona de
calcitonina,
producido por
infección
+ + + +
IL- 27 Citosina
2 subunidades de
Cels. Presentadores
de Ag.
+ +
PRESEPSINA
(sCD14-ST)
Fragmento soluble
de CD14 + + +
CD64 neutrófilo
(nCD64)
Receptor Fc-
encontrado en los
neutrófilos post-
exposición de
patogénos
+ + + +
Jacobs L. Expert Rev Anti Infect Ther 2016; august 17:1-50
BIOMARCADOR DESCRIPCION PROTEINA
CIRCULANTE
BASADO EN GEN DX PX MONITOREO
IL-8 Quimosina
producida por
macrófagos+ +
Cel. Libres de DNA
(cfDNA)
Fragmentos de
DNA por
necrosis cel. y
apoptosis + + +
Gen-11 Set basado en
el Gen 11
+ + +
Jacobs L. Expert Rev Anti Infect Ther 2016; august 17:1-50
METASCORE
EXPRESION mRNA
DURANTE SEPSIS
PROTEINA
CIRCULANTEBASADO
EN GEN
DX PX MONITOREO
Modelo de Riesgo de
Biomarcador en
sepsis pediátrico
Modelo basado en 5
biomarcadores:CCL3, IL-8
HSPA1B, GZMB, MMP8
+ +
Clasificación de
expresión de
Endotipo-basado en
Gene
Grado de variabilidad en la
expresión de genes
Codifica sistema inmune
adaptativo y señal de
glucocorticoide
+ +
Bioscore Score de 0-3 basado sobre
niveles de PCT, STREM-1, nCD64 + +
Jacobs L. Expert Rev Anti Infect Ther 2016; august 17:1-50
MARCADOR DE INFECCION:
PROCALCITONINA (PCT)
• PROHORMONA DE CALCITONINA, PRODUCIDA POR LAS CEL. NE TIROIDEAS
(HOMEOSTASIS DE CALCIO)
• INFECCION: OTROS TEJIDOS Y CELS. LA PRODUCEN
• ELEVACION RAPIDO: 4 HRS HASTA 12-48 HRS.
• RESPUESTA A DIFERENTES CONDICIONES INFLAMATORIAS:
• Choque cardiogénico Pancreatitis
• Trauma Cirugía
• Quemaduras Infección
Jacobs L. Expert Rev Anti Infect Ther 2016; august 17:1-50
De Jong E.Lancet Infect Dis 2016: 16(7): 819-827
EFICACIA Y SEGURIDAD DE PCT EN REDUCIR LA DURACION
DEL TX ANTIBIOTICO
EN PACIENTES CRITICAMENTE ENFERMOS
Días Antibiótico
PCT: 7.5 días
Standard: 9.3 días
P < 0.0001
EFICACIA Y SEGURIDAD DE PCT EN REDUCIR LA
DURACION DEL TX ANTIBIOTICO
EN PACIENTES CRITICAMENTE ENFERMOS
BAJO RENDIMIENTO EN SEPARAR SEPSIS DE
INFLAMACION ESTERIL:
SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD: 71%
PROMETE SER UNA HERRAMIENTA PRONOSTICA Y DE
MONITOREO
GUÍA PARA EL RETIRO DE ANTIBIÓTICOS :
DISMINUYE DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
ESTANCIA HOSPITALARIA Y
GASTO ECONÓMICO.
De Jong E.Lancet Infect Dis 2016: 16(7): 819-827
MEDICINA PERSONALIZADA
Modelo médico quien usa perfiles moleculares para preparar:
o la estrategia terapéutica correcta
o para la persona correcta
o en el tiempo correcto
Determinar la predisposición a una enfermedad, con entrega
oportuna y con prevención especifica.
Lippi G. Clin Chem Lab Med. 2015;53(7):959-960
Cornell T. Pediatrics 2010;125: 1248-1258
GENÉTICA-PREDISPOSICIÓN A SEPSIS
POLIMORFISMOS DE GENES:
Mas común: SNP (polimorfismo de nucleótido simple):
Sustitución, deleción o inserción de un nucleótido simple que
ocurre en promedio de 1/1000 pares de bases de DNA humano.
Absoluta deficiencia en la proteína
Proteína alterada
Cambio en la expresión normal de proteína
No cambios en la función o expresión de la proteína.
Vgr: TLR4 (receptor 4 Toll-Like)
Cornell T. Pediatrics 2010;125: 1248-1258
Cornell T. Pediatrics 2010;125: 1248-1258
ESTRATIFICAR EL PACIENTE CON CHOQUE SEPTICO EN FORMA
TEMPRANA A TRAVES DE LOS PATRONES DE EXPRESION DEL
GENOMA
VGR. IL-8 EN CHOQUE SÉPTICO PEDIÁTRICO MEDIDO EN LAS 1’24 HRS DE
ADMISIÓN EN UTI
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO DEL 95% PARA MORTALIDAD.
Wong Am J Respir Crit Care Med 2008; 178(3):276-282
Wong H. et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;3,1:309-15
OBJETIVOS
Definir las subclases de choque séptico a través de patrones de
expresión de genes que correspondan a fenotipos clínicos.
Abre la oportunidad para un enfoque Teranóstico.
168 pacientes ( RNA total) < de 10 años.
Primeras 24 hrs de ingreso a UTIP
Score de Expresión de Genes (GES) plataforma de 100 genes:
Tiempo: 10 hrs y costo $ 100.
Wong H. et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;3,1:309-15
Wong H. et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;3,1:309-15
Wong H. et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;3,1:309-15
Wong H. et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;3,1:309-15
TX CON CORTICOESTEROIDES
TX: 43 %
MORTALIDAD: 19 %
TX: 58%
MORTALIDAD: 8 %
SUBCLASE
A
SUBCLASE
B
CONCLUSIÓN
SUBCLASES DE GENES: SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO Y A LA SEÑALIZACIÓN
DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES.
REPRIMIDOS EN LOS SUJETOS EN LA SUBCLASE A VS B
NO APARECE SER UN ARTEFACTO DE LINFOPENIA POR QUE LA SUBCLASE A
TENIA MAS CUENTA DE LINFOCITOS QUE LA B.
POTENCIAL MÉTODO PARA PROMOVER MEDICINA PERSONALIZADA CON
TERAPIA DIRIGIDA VGS. USO DE ESTEROIDE EN SHOCK SÉPTICO.
SIRS
SEVERASEPSIS MUERTE
SEPSIS
TX DIRIGIDO-BIOMARCADORES
TX DIRIGIDO-BIOMARCADORES
TX DIRIGIDO-BIOMARCADORES
DISMINUCION
DE LA
MORBILIDAD
SUPERVIVENCIA
INCREMENTADA
SEPSIS MOLECULAR
➢ MICROBIOTA INTESTINAL:
• Origen de señales protectoras, metabólicas y tróficas de quien se beneficia el huésped.
• Contiene 150 veces mas genes que el genoma humano
➢ Suma de múltiples interacciones microbio-huésped
METAGENOMA:
investigación de mutaciones en ambos lados
Afectan el perfil molecular, diagnostico, tratamiento y pronostico de shock séptico
PACIENTE SEPTICO = SUPEROGANISMO
EUBIOSIS – DISBIOSIS
Pinheiro F. The American J of Med Sciences; 2015:350: 409-413
CONCLUSIONES
• SEPSIS: SÍNDROME HETEROGÉNEO CON VARIABILIDAD INDIVIDUAL CARACTERIZADO
POR HIPEREACTIVIDAD INMUNE Y RELATIVA INMUNOSUPRESIÓN.
• MARCADORES BIOLÓGICOS O BIOMARCADORES:
• POTENCIAL EN MEJORAR EL DIAGNOSTICO DE SEPSIS MULTI-BIOMARCADORES
• FACILITAR PRONOSTICO DE MORBI-MORTALIDAD
• EVALUAR RESPUESTA AL TRATAMIENTO: MONITOREO
• ESTRATIFICAR Y GUIAR EL RETIRO DE ANTIBIÓTICOS.
• OBSTACULOS ACTUAL: VIABILIDAD Y COSTO.
TODAS LAS VERDADES SON
SENCILLAS DE ENTENDER UNA
VEZ QUE SE DESCUBREN;
EL PUNTO ES DESCUBRIRLAS
GRACIAS POR SU ATENCION