Biologika (Biologicals) in der Rheumatologie

Prof. Dr. med. Ch. SpeckerKlinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie

Kliniken Essen-Süd

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorfwww.rheumanet.org

? Was sind Biologica? Wie wirken Biologica? Warum haben die so komische Namen? Sind sie wirklich so wirksam? Sind sie gefährlich? Nutzen / Risiko Verhältnis? Warum sind sie so teuer

Warum einen Vortrag zu Biologicals?

ChSp 3

„Die Macht der Entzündung“

Die Macht der Entzündung

Aktivität

¬ EntzündungDamage

¬ Narbe

Die Macht der Entzündung

Aktivität

¬ EntzündungDamage

¬ Narbe

Die Macht der Entzündung

Aktivität

¬ EntzündungDamage

¬ Narbe

Die Macht der Entzündung

Aktivität

¬ EntzündungDamage

¬ Narbe

Die Macht der Entzündung

Aktivität

¬ EntzündungDamage

¬ Narbe

Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen

Rheumatologie im 21. Jahrhundert … ist klinische Immunologie

ChSp 10

Immunsuppressiva in der Rheumatologie

¬konventionelle Immunsuppressiva¬Glucocorticoide¬Methotrexat¬Azathioprin¬Cyclophosphamid¬Leflunomid¬Mycophenolat¬Ciclosporin A¬…

¬Biologica [Targets]¬TNF¬ IL-6¬ IL-1¬B-Zelle¬B-T-Costimulation¬BLyS/BAFF

¬ sind eine neue Substanzklasse:¬ sie wirken nicht pharmakologisch (Stoffwechsel)

sondern indem sie bestimmte (zentrale) Immunvorgänge "biologisch" blockieren

¬ sie werden nicht chemisch (pharmakologisch) hergestellt, sondern "biologisch" (gentechnologisch)

Biologicals

Pharmaka vs. Biologika

¬ Konventionelle Pharm.¬ Produktionskosten

¬ ca. 2-3%¬ Applikation

¬ p.o. / i.v.¬ Wirkung:

¬ rel. langsam¬ nicht selektiv

¬ oft toxisch

¬ Biologika¬ Produktionskosten

¬ ca. 6-8%¬ Applikation

¬ s.c. / i.v.¬ Wirkung:

¬ schnell¬ selektiv

¬ wenig toxisch

Aspirin(180.2 Da1)

Ibuprofen(206.3 Da1)

Paclitaxel(853.9 Da1)

Insulin(5808 Da2)

Filgrastim(18,800 Da3)

Etanercept(150,000 Da4)

Traditionelle Arzneimittel

Biopharmazeutika

Biopharmazeutika sind große, komplexe Moleküle mit spezifischen Zielstrukturen

1. Verfügbar auf: http://chemfinder.cambridgesoft.com.2. Exubera® (Humaninsulin [rekombinant]) Inhalationspulver, SPC, Pfizer.3. Neupogen® (filgrastim) SPC, Amgen4. Enbrel® (etanercept) SPC, Pfizer

chimärisierter mAk humanisierter mAk voll humaner mAk

...ximab …zumab …mumab

Maus Mensch

Fusionsprotein

…cept

70% 95% 100% 100%

Monoklonale Ak & Fusionsproteine

Zytokin–Rezeptor-Interaktion

Inflammatorisches Zytokin

Normale Interaktion Neutralisierung von Zytokinen

Rezeptor-Blockade

Zytokin- Rezeptor

löslicher Rezeptor

Monoklonale Antikörper

Rezeptor Antagonist

KeinSignal

Inflammatorisches Signal

Neutralisierung von Zytokinen

Monoklonale Antikörper

KeinSignal Kein

Signal

Biologika im Überblick (rheumatologisch-immunologische Indikation)

Handelsname

KINERET® HUMIRA® Enbrel® Remicader Cimzia® Simponi® Orencia® Mabtherar RoActemra® Benlysta®

Substanz Anakinra Adalimumab Etanercept Infliximab Certolizumab Golimumab Abatacept Rituximab Tocilizumab Belimumab

Firma

Struktur

Molekülmonoklonaler

Rezeptor-antagonist

Vollhumaner monoklonaler

Antikörper

Vollhumanes Fusionsprotein

Chimärer Monoklonaler

Antikörper

Humanisiertes PEGyliertes

Fab-Fragment

Vollhumaner Monoklonaler

Antikörper

Vollhumanes Fusionsprotein

Chimärer Monoklonaler

Antikörper

Humanisierter Monoklonaler

Antikörper

Vollhumaner Monoklonaler

Antikörper

Target IL-1 TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α TNF-αT-B-Zell

interaktionB Zelle IL-6R

B Zell-aktivität

Dosierung100 mg

tgl.40 mga2W

50 mg 1/Wor

25 mg 2/W

Bolus: 3mg in Woche 0,2,63–7.5 mg/kg

alle 6-8 Wochen

Bolus: 400mg in Woche

0,2,4200 mg a2W

50 mgMonatlich

Bolus: wks 0,2,4

10mg/kgMonatlich

1000mg a2WInsfusionen erfolgen bei

Bedarf

8mg/kgMonatlich

10 mg/kg KG Bolus: wks 0,2,4alle 4 Wochen

Applikations.c.

(FeSpr)SC

(FeSpr, PEN)SC

(FeSpr, Pen)120 min Infusion

SC(FeSpr)

SC(FeSpr, Pen)

30 min Infusion

5h Infusion60 min Infusion

60 min Infusion

Indikation RARA, SPA, PSA, JIA, (PSO, CD)

RA, SPA, PSA, JIA,

(PSO)

RA, SPA, PSA, (PSO,

CD, UC)RA RA, SPA, PSA RA RA, [AAV] RA, JIA SLE

Zulassung 11/2001 09/2003 02/2000 08/1999 (CD) 10/2009 10/2009 05/2007 03/2006 02/2009 07/2011

Das Zytokin-Netzwerk bei derRheumatoiden Arthritis

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

IL-1 TNF-a

IL-6

IFN-gIL-12

IL-4IL-10

Makrophage

RF

IL-4IL-6IL-10Plasma

cell

B cell

Interferon-g

Th0

Th2

Synovium

OPGL

CD4 + T cell

CD69 CD11

CD11CD69

Osteoclast FibroblastChondrocyte

Production of metalloproteinases andother effector molecules

Migration of polymorphonuclear cells

Erosion of bone and cartilage

¬ IL-1 und IL-1-mRNA ist erhöht im Synovium und in der Synovia bei der RA¬ IL-1-Blockade bei der RA

¬ Anakinra (Kineret®) ¬ rekomb. humaner IL-1 Rezeptorantagonist (IL-1-Ra)¬ erste „biologische“ Therapie der RA (wenig wirksam)

¬ Canakinumab (Ilaris®)¬ Rilonacept (Acralyst®)

¬ gut wirksam bei periodischen Fiebersyndromen¬ M. Still¬ Cryopyrin-assoziierte auto-inflammatorische Fiebersyndrome („Inflammasom“):

NOMID, CINCA, Muckle-Wells-Disease¬ HIDS, FMF, PAPA¬ TRAP-Syndrom

Blockade von IL-1

¬monoklonale Antikörper (mAbs)¬ Infliximab (ch-hm-Ab)

Remicade®

¬Adalimumab (fhm-Ab) Humira®

¬Certolizumab (peg-hmz-Fab-Ab) Cimzia®

¬Golimumab (fhm-Ab)

¬Rezeptor-Fusionsproteine¬p75 Rezeptor: Etanercept (mRc) Enbrel®

¬p55 Rezeptor: PEG (mRc) [Knoll]

anti-TNF-Therapie

Einsatz von TNF-Inhibitoren

¬RA / cP¬Spondyloarthritiden¬Pso-RA¬ Juvenile Idiopathische

Arthritis (u. M. Still)¬Psoriasis¬M. Crohn¬Colitis ulcerosa

¬Morbus Still des Erwachsenen

¬AA-Amyloidosen¬period. Fiebersyndrome

¬ rez. Uveitiden¬ANCA+ Vaskulitiden¬GvHD¬…

CRP unter IFX bei RA

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

0 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54

Wochen

CR

P [

mg

/dl]

MTXIFX [3mg/kg]IFX [10mg/kg]

ATTRACT - Infliximab (Anti-TNF mAb) in Active RA Despite MTX (n=428/332)

Etanercept - Long Term Efficacy:Improvement in Tender / Swollen Joints

Months

Med

ian

Jo

int

Co

un

t

Early RA

Long-Standing RA

0

5

10

15

20

25

30

35

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Months

Med

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Jo

int

Co

un

t

0

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0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

n=119

tender joints

swollen joints

Neue Biologika-Therapien für Kollagenosen & Vaskulitiden

CD40 CD40L

CD80 CD28

T

CD20

RituximabOcrelizumab

LJP

BLyS, BAFF, TACI

B-Zell Reifung / Aktivität

Belimumab, Rituximab, Atacicept

CD22

Epratuzumab

B MHC TCRAG

anti-CD40L

Abatacept

IFNIL-6

SifalimumabTocilizumab

SLE unter Therapie

weitere neue Therapien des LE?

¬Sifalimumab (anti-IFN)

¬Epratuzumab(anti-CD22)

¬Tocilizumab(anti-IL-6R)

¬Atacicept(anti-TACI)

¬TRU-015(anti CD20)

¬Sirolimus¬Desoxyspergualin¬Stammzell-Tpx¬Proteasomen-Inhibition

(Bortezomib)¬ Lenalidomid

CD19 Count unter RTX-Therapie9 Patienten August 2005 – August 2006

CD19

0

5

10

15

20

25

0 0,5 3 6 9 12

Monate

%

33

20

10

73

43

23

68

35

15

p = 0.003

p < 0.0001

p = 0.005

p = 0.002

p = 0.048

p = 0.03

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ACR20 ACR50 ACR70

% p

ati

en

ts

6 months 1 year 2 years

P-values from Fisher’s exact test, comparing the MTX group with each Rituximab groupPatients with insufficient data to calculate an ACR response were classed as non-respondersRe-treated patients were included only up to the point of re-treatment and thereafter were considered non-responders

p = 0.057

A Single Course of Rituximab + MTX: ACR Responses at 6 Months, 1 Year and 2 Years

¬ RA¬ SLE¬ AAV (M. Wegener, mikrosk. Polyangiitis …)¬ Poly-/Dermatomyositis¬ …

¬ weitere anti-B-Zell-Therapien (RA, SLE):¬ TRU-015 (Ig-Einzelketten-Peptid mit anti CD20 Aktivität)¬ Atacicept (Anti-TACI-Rezeptor) ¬ Ocrelizumab (anti CD20)¬ Epratuzumab (anti CD22)¬ Belimumab (anti-BLYS)¬ anti-BAFF (BAFF-RFc)

Anti-B-Zelltherapie in der Rheumatologie

JAK

JAK

Wirkung von Tocilizumab bei der RA

¬ Unterdrückung der pro-inflammatorischen Effekte von IL-6

¬ Rückgang der lokalen Entzündung (Histo)

¬ Besserung klinischer Entzündungszeichen

¬ Rückgang der Akut-Phase-Parameter

¬ geringerer radiologischer Progress

gp130

MRA

IL-6

IL-6 Rezeptor

sIL-6R

JAK Tyrosin-Kinasen

Drastischer CRP-Abfall unter Tocilizumab bei RA (OPTION-Studie; n=623)

Hauptproblem in der Biologica-Therapie:

Infektionen

¬ unbehandelt erhöhte Infektionsrate¬ Immobilisation¬ KH-Aktivität

¬ behandelt erhöhte Infektionsrate¬ Immunsuppression

¬ Kh-Aktivität, Th-Intensität und Infektionsrisiko korrelieren alle miteinander¬ Aufmerksamkeit und Meldekultur dürften bei den neuen Therapien höher

sein als bei den konventionellen bzw. bei unbehandelten Patienten

Infektionen bei entzdl.-rheum. Erkrankungen (Prototyp: RA)

RisikoNutzen

¬Ausschluss einer aktuellen und latenten Infektion¬ insbesondere Ausschluss Tb

¬PPD-Test (GT10)

¬septische Arthritis¬HIV, HCV, HBV

¬ Impfungen?¬Pneumokokken, Influenza

¬ Immunomonotoring?

Prophylaxe

¬ Information & Aufklärung¬Patienten und 1° Ärzte

¬ Infektionsmanagement¬Handlungsanweisung bei Infektionszeichen

¬Therapiepause bei Fieber¬Kontaktaufnahme mit Rheumatologen¬"frühe" und "breite" Antibiose

¬Handlungsanweisung bei Operationen¬Therapiepause¬Kontaktaufnahme bei Komplikationen

Konsequenzen