BIOFARMASETIKA I

Dr. Tedjo Yuwono, Apt

MATERI KULIAH

1. Pengantar2. Korelasi Percobaan in vitro - in vivo3. Pengaturan Dosis Ganda

a. Pengaturan Dosis Intra Vena Gandab. Pengaturan Dosis Oral Ganda

4. Infusi Intra Vena 5. Percobaan Biofarmasetik

PENGANTAR

BIOFARMASETIK:1. Biofarmasetik adalah salah satu cabang dari

Pharmaceutical Sciences, yang mempelajari hubungan antara sifat-sifat kimia fisika obat atau bahan obat dengan absorpsinya, bioavailabilitas-nya, atau efek fatmakologinya.

2. Bioavailabilitas:a. Menurut FDA: Ukuran jumlah dan kecepatan

obat yang mencapai reseptorb. Menurut APhA: Ukuran jumlah dan kecepatan

obat yang mencapai sirkulasi sistemik

PRINSIP PHARMACOKINETIC HOMOGENITY

KOMPARTEMEN METABOLIT JARINGAN

URINETARGET/RESEPTOR PARU-

PARUSITE OF ACTION DLL

Biotransformasi

D D + P D-P Absorpsi

Ekskresi

URINE

Gambar: Nasib obat setelah diabsorpsi masuk sirkulasi sistemik

dalam tubuh

MTC

CpMEC

Waktu ( t )Gambar: Kurva kadar obat dalam plasma sebagai fungsiwaktu

dari tiga macam produk obat dengan dosis sama,

menghasilkan jumlah obat yang terabsorpsi sama tetapi kecepatannya

berbeda

KORELASI PERCOBAAN IN VITRO-IN VIVO

1. Untuk melakukan percobaan in vivo diperlukan dana yang sangat besar.

2. Untuk memperoleh gambaran hasil percobaan in vivo, dapat dilakukan dengan in vitro, yaitu dengan percobaandisolusi

3. Percobaan in vitro valid jika sebelumnya sudah dilakukan percobaan yang mengkorelasikan atar keduanya.

4. Ada beberapa cara mengkorelasikannya, a.l.a. Korelasiantara waktu absorpsi dengan waktu disolusib. Korelasiantara % obat terlarut saat t dengan % obat

terabsorpsi saat tc. Hubungan antara % obat terlarut dengan Cmaks

d. Hubungan antara % obat terlarut dengan tmaks

PERSAMAAN WAGNER-NELSONUntuk perhitungan korelasi in vitro-in vivo

DASAR: Do = DGI + DB + DU

dengan, Do = dosis yang diberikan

DGI = jumlah obat yang masih tinggal di GI

DB = jumlah obat yang berada dlm tubuh

DU = jumlah obat yang tereliminasi

DGI = Do e –ka t ; DB = Cp Vd ; DU = Vd ke [AUC]ot

DOSIS GANDA

KTM (2) (1)

Cp (mg/L)

KEM

(3)

Waktu (jam)

Gambar: Profil kurva Cp vs t pada (1). Pemberian dosis tunggal per oral; (2). Dosis ganda per oral dan (3). Infusi intra vena

PENGATURAN DOSIS GANDA

Tujuan:Memperpabjang efek terapi obat, kadar obat

dalam plasma diupayakan tetap berada di daerahyang sempit, sehingga diperoleh efektivitas klinik maksimal

Contoh obat:- Obat antibakteri- kardiotonik- Obat anti kejang- Hormon

HASIL YANG DIHARAPKAN

1. Menghasilkan kadar obat dalam plasma yang tepat (berada dalam jendela terapetik), tanpa fluktuasi dan akumulasi yang berlebihan

2. Untuk Antibiotik: melampaui kadar efektif minim-um yang diinginkan

3. Untuk Obat-obat yang memiliki IT kecil, Cp diupayakan berada dlm jendela terapetik: antara MTC dan MEC.Contoh obatnya: digoksin, fenitoin dan theophyllin

Parameter yang digunakan:1. Ukuran dosis obat ( Do )2. Jarak waktu antar dosis ( ד )

PEMBERIAN DOSIS GANDA

1. SYARAT:Pada pemberian dosis ganda, dosis berikutnya tidak mempengaruhi FARMAKOKINETIK dosis sebelumnya

PRINSIP PUPERPOSISITerjadi overlay pada Cp, atau superimpose

pada dosis ke-2, ke-3, ke-4 dst

2. FAKTOR YANG BERPENGARUH:a. Adanya perubahan pathofisiologis penderitab. Terjadi penjenuhan carrier obat/enzimc. Ada induksi enzimd. Ada inhibisi enzim

Tabel. Perkiraan kadar obat dalam plasma pada pengaturan dosos ganda dengan prinsip superposisi/superimpose

No Waktu Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Dosis 5 Dosos 6 Total

Dosis (Jam) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg)

1 0 0 0 1 21.0 21,0 2 22,3 22,3 3 19.8 19,8

2 4 16.9 0 16,9 5 14,3 21,0 35,3 6 12,0 22,3 34,3 7 10,1 19,8 29,9

3 8 8,50 16,9 0 25,4 9 7,15 14,3 21,0 42,5 10 6,01 12,0 22,3 40,3 11 5,06 10,1 19,8 35,0

4 12 4,25 8,50 16,9 0 29,7 13 3,58 7,17 14,3 21,0 46,0 14 3,01 6,01 12,0 22,3 43,3 15 2,53 5,06 10,1 19,8 37,5

5 16 2,13 4,25 8,50 16,9 0 31,8 17 1,79 3,58 7,15 14,3 21,0 47,8 18 1,51 3,01 6,01 12,0 22,3 44,8 19 1,27 2,53 5,06 10,1 19,8 38,8

6 20 1,07 2,13 4,25 8,50 16,9 0 32,9

AKUMULASI OBAT1. Untuk perkiraan Cp pada pemberian dosis ganda, parameter

farmakokinetik yang diperoleh dari percobaan dosis tunggal dapat digunakan.

2. Faktor yang berpengaruh:a. Takaran ( Do )b. Jarak pemberian ( ד )c. t 1/2 el atau ke

3. Jika berlaku overlay maka Cp dari dosis ke-2, ke-3 ke-nakan terjadi superimpose kadar obat dalam plasma, dengan dasar: Obat dieliminasi melalui kinetika orde ke-1 dan farma-kokinetika obat tidak berobah pada pemberian berikutnya.

4. Cp = kadar total obat hasil penjumlahan kadar residual obat dari tiap pemberian Cp akan naik kemudian plateau

5. Bila ד lebih pendekdari waktu eliminasi akan terjadi akumulasi, sebaliknya jika lebih panjang akumulasi tidak akan terjadi.

BESARNYA AKUMULASI OBAT

Dari segi Klinik pada pemberian dosis ganda secara intra vena :

1. t90%akumulasi = 3,3 x t1/2 el

2. t99%akumulasi = 6,6 x t1/2 el

Tabel: Hubunganantara t1/2 el, ד dan Css,maks serta t untuk Css,av

Do =1000 mg, Vd = 10 L

t1/2 el ד Css,maks t untuk Css,av

(jam) (jam) (µg/ml) ( jam )*

0,5 0,5 200 3,3 0,5 1,0 133 3,3 1,0 0,5 341 6,6

1,0 1,0 200 6,6 1,0 2,0 133 6,6 1,0 4,0 107 6,6 1,0 10,0 100** 6,6 2,0 1,0 341 13,2 2,0 2,0 200 13,2

KADAR OBAT DALAM PLASMA DARAHSETELAH KONDISI TUNAK (STEADY STATE)

1. Bila takaran (dosis) sama, diberikan berulang dengan jarak sama/konstan, akan dicapai kondisi tunak

2. Setelah kondisi tunak, Cp akan berfluktuasi antara Css,maks dan Css,min dengan kadar rata-rata Css,av

3. Besarnya Css,av = [AUC]t1t2 / ד

4. Dalam kondisi tunak, Css,maks dan Css,min konstan dan tidak berubah dari dosis ke dosis

5. Css,maks harus< MTC dan Css,min > MEC

6. Css,maks juga dapat menunjukkan adanya akumulasi obat dalam tubuh

7. Indeks akumulasi (R) = Css,maks / C (n=1),maks

INJEKSI INTRA VENA GANDA

1. Setelah pemberian inj. i.v. secara bolus, jumlah obat dalam tubut saat to = Do

2. Untuk Model Kompartemen-satu terbuka, obat dieliminasi mengikuti orde satu, dengan persamaan:

D = Do e- ke t

3. Jika jarak pemberian = ד , jumlahobat yang tinggal dalam tubuh: D = Do e – ke ד

dan pada setiap pemberian dosis, fraksi obat yang masih tinggal dlm tubuh:

f = D/Do = e – ke ד

Sehingga pada setiap pemberian dosis harga f hanya tergantung pada ke dan ד

Contoh :

Seorang pasien laki-lakidengan berat badan 50 kg, tiap 6 jam diberi injeksi antibiotik 1000 mg secara intra vena. Obat tsb mengikuti Model Kompartemen Satu dengan t1/2 el 3 jam dan memiliki volume distribusi 400 ml/kg BB.

Tentukan besarnya Css,maks dan Css,min !

Jawab: Fraksi obat yang tinggal : f = D/Do = e – ke ד

Ln f = - ke 0,693 = - ד /t1/2 x 6 = - 1,356 f = 0,25007 f = 0,25Jadi fraksi obat yang tinggal dalam tubuh = 0,25

Penyelesaian lebih lanjut dapat dilihat di tabel !

Tabel. Pemberian injeksi i.v. tiap kali pemberian ada peningkatan obat dalam tubuh 1000 mg (= Do), sedangkan jumlah yang tinggal dalam tubuh 25 %

No.Dosis Jumlah obat dalam tubuh Sebelum dosis* Setelah dosis

1 0 1000 2 250 1250 3 312 1312 4 328 1328 5 332 1332 6 333 1333 7 333 1333….. 333 1333

* f = 0,25 Dari tabel terlihat: Dss,maks = 1333 mg dan Dss,min = 333

dan Dss,maks – Dss,min = Do = 1000 mg

Harga Css,maks dan Css,min dapat dititung dengan:

1. Css,maks = Dss,maks / Vd

= 1333 mg/20 L = 66,65 mg/L = 66,65 µg/ml.

2. Css,min = Dss,min / Vd

= 333 mg/20 L = 16,65 mg/L = 16,65 µg/ml.

RUMUS PERHITUNGAN Dss,maks, Dss,min DAN Dss,av

SECARA LANGSUNG

1. Perhitungan Dss,maks :

Do Do Dss,maks = =

1 - f 1 - e – ke ד

2. Perhitungan Dss,min

Do e – ke ד

Dss,min = Dss,maks x e – k ד = 1 - e – ke ד

3. Perhitungan Dss,av :

F Do F Do F DoDss,av = Css,av = =

ke ד CLT Vd ke T

PERHITUNGAN Css,maks, Css,min DAN Css,av

SECARA LANGSUNG

1. Perhitungan Css,maks :

Do Do Css,maks = =

(1 - f) Vd (1 - e – ke ד ) Vd

2. Perhitungan Css,min

Do e – ke ד

Css,min = Css,maks x e – k ד = (1 - e – ke ד) Vd

3. Perhitungan Dss,av :

F Do F DoCss,av = Css,av = CL ד Vd ke ד

= [ AUC ]0ד / ~

CONTOH SOAL :

Seorang pasien rawat inap, dengan berat badan 58 Kg akan akan diberi terapi antibiotika XB secara injeksi i.v. ganda. Dari pustaka diketahui bahwa terapetik plasma level-nya 22 – 37 mg/L, dengan Volume distribusi 200 ml/Kg B.B. Obat tersebut memiliki waktu paro eliminasi 4 jam. Jika dokter menghendaki pemberiannya 3 kali sehari,a. Berapa dosis ineksi tersebut tiap kali pemberian.b. Hitung Css,maks; Css,min; dan Css,AV.

PENGATURAN DOSIS ORAL GANDA

Untuk tujuan praktis, dengan asumsi distribusi-eliminasi obat mengikuti Model Satu Komparteman, pada pemberian oral ganda, degan Do dan ד konstan, yang harus ditentukan adalah Css,AV, dengan persamaan:

[AUC]0~ F Do F Do

Css,AV = = =ד ClT ד Vd ke ד

Untuk obat-obat yang memiliki IT kecil, untuk mengatasi agar Cp berada di jendela terapetik, Cp tidak melampaui MTC dan tidak berada dibawah MEC, ד harus ≤ t1/2el dan Do ditentukan dengan rumus Css,AV.

LOADING DOSE atau DOSIS MUAT

1. Untuk mencapai kondisi steady state atautunak(t99%akum) diperlukan waktu 6,6x t1/2el.

2. Jika seorang pasien diberi obat oral dosis ganda dengan t1/2el 3 jam misalnya, unruk mencapai steady state perlu waktu kira-kira 20 jam.

3. Jika dikehendaki dari awal Cp mencapai jendela terapetik dengan kondisi steady state, maka diperlukan DL (Loading Dose = Dosis muat)

4. Untuk DL injeksi I.V., atau sediaan dengan absorpsi sangat cepat berlaku rumus:

DL 1 Vd Css,AV

= atau dlm klinik = DM 1 - e –kד (S) (F)

LOADING DOSE, khusus jika τ = t1/2el

Apabila τ = t1/2el,

Maka DL = 2 Do Buktikan, misalnya τ = t1/2 el = 3 jam

Do Do Do DL = Dss,maks = = =

1 – f 1 - e –ke τ 1 – e -0,231 x 3

Do Do = = = 2 Do

1 – e -0,693 1 – 0,5RUMUS INI TERUTAMQA UNTUK OBAT2 TANG ABSRPSINYA CEPAT

CONTOH SOAL

Seorang pasien dengan berat badan 50 kg oleh dokter akan diberi obat BT tablet. Tersedia tablet yang mengandung 200 mg, 400 mg dan 800 mg bahan obat. Dokter menghendaki pemakaian 4 kali sehari dosis ganda. Jika dari pustaka diketahui t1/2el obat tsb 6 jam, Vd = 800 ml/kg BB, dan perkiraan fraksi obat yang terabsorpsi = 80 % dan obat tersebut memiliki therapeutic plasma level 4 – 20 mg/L:a. Tablet mana yang anda anjurkan untuk diberikan.b. Sudah tepatkan pemberian tersebut.

PENJADWALAN PENGATURAN DOSIS

1. TAHAPAN DALAM PENGATURAN DOSIS:a. Menentukan Css dari therapeutic plasma levelb. Menghitung Do/ד terutama untuk obat-obat yang

memiliki jendela terapetik sempitc. Menentukan harga ד , untuk obat-obatyang memiliki

jendela terapetik sempit harga jangan lebih panjang

dari t1/2el.

d. Menghitung dosis Do2. Sering kali obat hanya diberikan pada jam-jam tidak

tidur. Untuk obat-obat yang memiliki jendela terapetik sempit supaya dihindari.

20 -

Cp

10 -

- . . . .

20 40 60 80

Jam

Gambar. Kurva Cp vs t untuk teofilin dengan Do = 160 mg 3 kali

sehari, yang hanya diberikan pada jam-jam tidak tidur

Penentuan BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENpada Pengaturan Dosis Ganda

1. Tengaturan dosis ganda untuk mencegah kambuhnya suatu penyakit kronis, misal: antikonvulsan, kardiotonika, hiperglikemi, antiasmatik

2. Penentuan Bioavailabilitas jika hanya dengan uji dosis tunggal dapat berbahaya

3. Dengan dosis ganda dpt terungkap adanya: a. Perubahan farmakokinetik obat b. Akan terlihat jika ada sindroma malabsorpsi4. Pengamatan Bioavailabilitas pada dosis ganda

setelah kondisi tunak5. Parameter yang digunakan = pada dosis tunggal

Tahap-tahap PenentuanBIOEKIVALEN pada DOSIS GANDA

1. Menetukan Bioavailabilitas produk standard setelah kondisi tunak pada pasien

2. Stl tunak, pemberian diganti dengan produk lain yang akan dibandingkan

3. Uji Bioekivalensi dilakukan dengan membandingkan AUC produk standard dangan produk yang diuji seperti terlihat pada gambar.

Uji BIOEKIVALENSI Pemberian Dosis Ganda Produk A Produk B

Cp (mg/L)

[I] [II]

Waktu (jam)Gambar: Uji bioekivalensi pemberian dosis ganda per oral.

(I). AUC Produk A dan (II). AUC Produk B

Beberapa Keuntungan dan Kelemahan Uji BIOEKIVALENSIdengan DOSIS GANDA

KEUNTUNGAN: Pasien bertindak sbg kontrol diri sendiri Pasien dapat mempertahankan kadar Cp di jendela

terapetik Hasil analisis kadar Cp obat lebih teliti karena

kadarnya relatif lebih tinggi

KERUGIAN : Perlu waktu lebih panjang Pengambilan sampel lebih banyak biaya

analisisnya lebih tinggi.