Beta bloqueadores VRS IECA / ARA

En el tratamiento de la Falla Cardiaca Crónica ¿Cual

debe ser primero?

• En el tratamiento de Falla Cardíaca crónica esta indicado el uso de: IECA`s, Beta bloqueadores, Antagonistas de la Aldosterona y Bloqueadores del receptor de Angiotensina

• El uso de estos esta apoyado en su efecto en la remodelación cardíaca

• La activación del Sistema de Renina-Angiotensina y del Sistema Simpático así como el incremento de la síntesis de Aldosterona, son los implicados en el proceso de remodelación.

IECA´s como primera línea de tratamiento en la falla cardíaca

• Estudios como Consensus I, SOLVD treatment y V-HeFT II

• El estudio SOLDV encontró q el uso de IECA podría prevenir la ocurrencia de Falla cardíaca sintomática en paciente con disfunción del ventrículo izquierdo asíntomatica.

• En pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo o falla cardíaca post- IM estos reducían la ocurrencia de falla cardiaca y resultaban en pocas hospitalizaciones por razones cardiovasculares.

• Los efectos adversos incluían disfunción renal e hiperkalemia.

• IECA´s han sido considerados la piedra angular del tratamiento de la falla cardiaca.

• Las guías indican que deben ser utilizados con o sin diuréticos como tratamiento de primera línea.

• Los Beta bloqueadores son conocidos por su efecto inotrópico negativo y pueden llevar a vasoconstricción durante su administración.

• Sin embargo han mostrado eficacia al reducir hospitalizaciones por causa cardiovascular y la frecuencia de muertes.

• Podrían ser por tanto considerados como piedra angular del tratamiento de falla cardíaca, por su temprana activación del sistema simpaticoadrenérgico.

• El conocimiento de la implicación del sistema adrenérgico en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (ICC) ha justificado una intensa investigación sobre el papel de los beta bloqueadores en el tratamiento de esta enfermedad.

• existen muchas reticencias para su uso debido a que pueden empeorar el cuadro en algunos pacientes, sobre todo al principio del tratamiento.

• Esto puede evitarse con un cuidadoso comienzo y un progresivo ajuste de dosis.

• En muchos médicos persiste la convicción de que los BB serían contraproducentes en la ICC donde un corazón insuficiente necesita la activación del simpático para mantener la contractilidad miocárdica y el gasto, y asegurar la perfusión de órganos vitales.

• Sin embargo, a largo plazo conlleva una serie de hechos nocivos para corazón, riñón y vasculatura.

Efectos del Sistema Adrenérgico a largo Plazo:

• el aumento de gasto aumenta la demanda de oxígeno del miocardio.

• la vasoconstricción arterial y venosa aumenta la pre y postcarga suponiendo un esfuerzo adicional en una bomba que falla.

• los efectos directos de la noradrenalina sobre el miocito: hipertrofia y apoptosis.

Efectos adicionales:

• taquicardia y desensibilización (disminución del número y actividad) de receptores B1 lo que disminuye aún mas la fuerza de contracción ventricular.

• trastorno del transporte celular y homeostasis de sodio, potasio y calcio lo que origina un problema de descoordinación de la contracción.

• Activación directa del sistema RAA.

Entonces…• Deben ser los IECA´s siempre el tratamiento

de primera línea o pueden ser reemplazados por los beta bloqueadores?

• Es necesario la combinación de dos drogas en un estadío temprano de la enfermedad o no?

Porqué beta bloqueadores?• Primero porque la activación del sistema

simpático ocurre tempranamente después del daño cardíaco.

• Segundo porque existe un nivel elevado de norepinefrina, lo suficiente para ser tóxico para el cardiomiocito lo que lo lleva a apoptosis.

• Los beta bloqueadores pueden counteract estos efectos.

• También han mostrado reducir factores pro-apoptoticos como el Bax e incrementar factores anti-apoptosis como Bcl-2 y Bcl X, alterando el balance de estos factores.

• La reducción de la frecuencia cardíaca es un mecanismo que interviene en revertir la remodelación cardíaca.

• El período diastólico más largo lleva a mayor perfusión coronaria, como consecuencia la isquemia miocardica es menor durante la terapia con beta bloqueadores.

• La activación simpática en la falla cardíaca cambia la producción de energía del uso de ácidos grasos libres a Carbohidratos.

• Esto representa menor producción de ATP por la misma carga disponible de oxígeno.

• Los beta bloqueadores revierte el proceso e incrementa la no dependencia de carbohidratos para producción de ATP.

Remodelación cardíaca: que beta bloqueador indicar?

• Han sido estudiados Metoprolol y Carvedilol

– Metoprolol es un bloqueador B-1 selectivo antagonista adrenérgico

– Carvedilol tiene propiedades en bloqueo de receptores B-1, B-2 y A-1

• Strech?? Miocárdico incrementa la activación alfa adrenérgica que lleva a hipertrofia y toxicidad miocárdica. La activación alfa-1 da como resultado vasoconstricción coronaria y periférica (renal) lo que incrementa el riesgo de isquemia miocárdica o de alguna complicación cardiovascular o cardiorenal

• En el estudio COMET Carvedilol comparado con Metoprolol, encontramos una reducción significativa de la ocurrencia de muerte cardiovascular, IM no fatal, y angina inestable.

• La activación del receptor B-2 disminuye la ocurrencia de apoptosis. Sin embargo este potencial efecto benéfico puede excluirse por la facilitación de la liberación presinaptica de noradrenalina de los receptores B-2 cardiacos, que se encuentran aumentados en la falla cardiaca.

• También la estimulación del receptor B-2 puede activar la fibrosis miocardica y ser arritmogénico.

• De los tres receptores adrenergicos, el B-1 es tal vez el más importante en el proceso de remodelación; por ejemplo factores proapoptóticos como Bcl X están incrementados con la estimulación de este.

• Sanderson y Colaboradores observaron un mayor decremento en volumenes del ventrículo izquierdo con uso de Carvedilol que con Metoprolol.

• Metra y Colaboradores encontraron un incremento significativamente mayor en la fracción de eyección del VI con Carvedilol después de 1 año de tratamiento aproximadamente.

• El estudio COMET demostró un mejor efecto en sobrevivencia y hospitalizaciones por razones cardiovasculares con Carvedilol comparado con Metoprolol.

Porque beta bloqueadores pueden llevar a mejor calidad de vida

comparado con IECA´s• El tratamiento previo con beta bloqueadores

previene el “escape IECA” y contribuye a un mayor efecto supresor en la producción de angiotensina.

• Los beta bloqueadores previenen la retención de sal y agua, además ….

• En contraste con IECA, estos inhiben significativamente taquiarritmias ventriculares y reducen la muerte súbita.

Inhibición del Sistema R-A o Bloqueo beta: Cuál es mejor agente anti-

remodelación?• A favor de la inhibición del sistema R-A incluye una

actividad anti-SRA más extensa, mayor efecto hipotensor y producción incrementada de bradicinina y NO.

• A favor del bloqueo beta incluye bloqueo adrenérgico con efectos antiadrenérgicos cardíacos y renales, mayor perfil anti-isquemia, reducción de frecuencia cardiaca y mayores efectos, antioxidativo, anti-endotelina y anti-apoptotico.

IECA´s comparado con Beta Bloqueadores en remodelación

cardíaca

CARMEN• El estudio CARMEN evaluó pacientes con

clase II/III NYHA, disfunción del VI por cardiopatía isquémica, HTA, cardiomiopatía dilatada idiopática y enfermedad valvular.

• Debían estar clínicamente estables por 2 semanas antes de entrar.

• Carvedilol vrs Enalapril

• 18 meses de tratamiento dobleciego.

• Enalapril 10 mg dos veces al día (solo)

• Carvedilol 25 mg dos veces al día (solo)

• Y la combinación de ambos tratamientos

• RESULTADOS:

Indicaron que la terapia combinada (con Carvedilol primero) tenía mejor efecto antiremodelado que Enalapril solo.

CIBIS III• Bisoprolol vrs Enalapril y la combianación de

ambos.• 1010 pacientes• 72.5 años de edad• Se reportaron eventos adversos más serios en la

fase de uso de bisoprolol solo.• Además hubo mayor tendencia a empeoramiento

de la falla cardíaca que requirió hospitalización con el uso de bisoprolol. (63 vrs 51 de enalapril, HR:1.25, 95% IC, 0.87-1.81, P: 0.23)

• Inportante, solo el 65 % de pacientes con bisoprolol primero recibió el objetivo dosis de 10 mg, comparado con el 84% en el grupo de enalapril.

• Además al final del estudio el 53% recibió el objetivo dosis de bisoprolol en el grupo de enalapril.

• Otro punto es el diseño del estudio en el cual una fase larga de tratamiento combinado fue precedido de un período corto de monoterapia, el cual fue desigual entre los dos grupos.

• El mensaje de estos estudios se resume en:

UN TRATAMIENTO COMBINADO TEMPRANO PROVEE MEJORES RESULTADOS QUE DAR

UNA DROGA SOLA POR UN TIEMPO DETERMINADO.

Mensaje del estudio CARMEN• El tratamiento con Beta bloqueador no debe

ser retrasado en la falla cardiaca, pero debe ser combinado con IECA´s en un estadio temprano.

• Además, los beta bloqueadores (al igual que los IECA´s) son prescritos en baja dosis, muy abajo del objetivo dosis utilizado en estudios controlados.

• En la práctica clínica, la titulación de una segunda droga ocurre a dosis baja que cuando se da esta como droga de primera línea, lo que refleja la renuencia del clínico a una aproximación más agresiva.

• El segundo mensaje del estudio CARMEN, es que Carvedilol es al menos, o posiblemente más, efectivo que la inhibición ACE en inversión de la remodelación.

• El potencial mejor efecto en el remodelado por Carvedilol, la excelente seguridad y la tolerabilidad sugieren un papel para el bloqueo beta como tratamiento de primera línea en la falla cardiaca y los IECA´s como segunda opción. Sin embargo esto no es claro en todos los pacientes.

• Pacientes inestables y que el cuadro de falla cardíaca empeora rápidamente no son candidatos para el bloqueo beta como primera línea de tratamiento.

• Los pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento con BB, son aquellos con ICC estable (mínimo 2 semanas sin signos de descompensación incluido mayor necesidad de diuréticos)

• y disfunción sistólica (FE<40%)

• recibiendo tratamiento estándar y sin asma, bradicardia o hipotensión.

• La utilización de BB conlleva un riesgo de efectos adversos a corto plazo…

• La mayoría de los efectos indeseables encontrados en los ECC se presentaban en fases precoces y en buena parte disminuían con el tiempo.

• Es imperativo una introducción del BB a dosis muy bajas y un aumento lentamente progresivo de las dosis, en función de la tolerancia del enfermo.

• El estudio CARMEN, el estudio por Sliwa y colaboradores y posiblemente CIBIS III, indican que el tratamiento mandatorio de primera línea con IECA´s debe ser reconsiderado.

• Los clínicos no deben seguir un tratamiento dogmático pero si tienen la oportunidad de escoger el mejor orden de tratamiento en el paciente individual

GRACIAS