BASES MOLECULARES DE LAS BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADESENFERMEDADES

GENÉTICASGENÉTICAS

Dr. José Antonio Nastasi CataneseDr. José Antonio Nastasi Catanese

MUTACIÓNMUTACIÓN

Se define como cualquier cambio que ocurre en laSe define como cualquier cambio que ocurre en la molécula de ADNmolécula de ADN

TIPOS DE MUTUACIONES PUNTUALES

SUSTITUCIÓNSUSTITUCIÓN

DELECIÓN, PERDIDA O ELIMINACIÓNCORRIMIENTO DEL MARCO DE LECTURA

INSERCIÓNCORRIMIENTO DEL MARCO DE LECTURA

Una mutación puede alterar o no el código genético que codifica para una proteína determinada.

Si la alteración del código determina una modificación de la estructura primaria de la proteína puede haber una modificación de la función de esa proteína, aumentando, disminuyendo o anulando dicha función

Si la función de la proteína dada está alterada, las manifestaciones clínicas dependerán de la función de dicha proteína.

En el caso de proteínas estructurales o que se En el caso de proteínas estructurales o que se combinan con otras cadenas polipeptídicas para combinan con otras cadenas polipeptídicas para dar origen a un complejo funcional, la anomalía dar origen a un complejo funcional, la anomalía de uno solo de los dos genes normales puede de uno solo de los dos genes normales puede dar origen a una enfermedad (Dominante).dar origen a una enfermedad (Dominante).

Si el gene alterado codifica para una enzima, Si el gene alterado codifica para una enzima, será necesario la afectación de los dos genes será necesario la afectación de los dos genes (Recesiva)(Recesiva)

FUNCIONES DE LAS PROTEINAS

EnzimasEnzimas

TransporteTransporte

Estructura de células y órganosEstructura de células y órganos

Homeostasia extracelularHomeostasia extracelular

Control de crecimiento y diferenciaciónControl de crecimiento y diferenciación

Metabolismo y comunicación Metabolismo y comunicación intercelularintercelular

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

ALCAPTONURIAALCAPTONURIA

Ocronosis en los ojos y pabellón auricular

Acido homogentísico

ALCAPTONURIAALCAPTONURIA

DEFECTOS DE LAS PROTEINAS ESTRUCTURALESDEFECTOS DE LAS PROTEINAS ESTRUCTURALES

INTRACELULARES:QUERATINA:EPIDERMOLISIS AMPOLLARINTRACELULARES:QUERATINA:EPIDERMOLISIS AMPOLLAR

EXTRACELULARES:COLAGENO:OSTEOGENESIS IMPERFECTAEXTRACELULARES:COLAGENO:OSTEOGENESIS IMPERFECTA

EXTRACELULARES FORMADORAS DE RECEPTORES: EXTRACELULARES FORMADORAS DE RECEPTORES: HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

EXTRACELULARES FORMADORAS DE CANALES DE MEMBRANA: EXTRACELULARES FORMADORAS DE CANALES DE MEMBRANA: FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

EXTRACELULARESTRANSPORTADORAS:HEMOGLOBINOPATIASEXTRACELULARESTRANSPORTADORAS:HEMOGLOBINOPATIAS

DEFECTOS EN EL TRANSPORTE A TRÁVES DEFECTOS EN EL TRANSPORTE A TRÁVES DE LA MEMBRANA CITOPLASMATICADE LA MEMBRANA CITOPLASMATICA

Fibrosis QuísticaFibrosis Quística

Es una enfermedad autosómica recesiva, que Es una enfermedad autosómica recesiva, que afecta 1 de cada 2000 recién nacidos vivos en afecta 1 de cada 2000 recién nacidos vivos en las poblaciones caucásicas Es una las poblaciones caucásicas Es una enfermedad generalizada que compromete enfermedad generalizada que compromete las glándulas exocrinas y sudoríparas de las glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo, a causa de un defecto en el todo el cuerpo, a causa de un defecto en el transporte del anión cloro en las membranas transporte del anión cloro en las membranas celulares de los epitelios glandulares celulares de los epitelios glandulares

La secreción mucosa del epitelio respiratorio es muy La secreción mucosa del epitelio respiratorio es muy viscosa y obstruye las vias respiratorias , dificultando la viscosa y obstruye las vias respiratorias , dificultando la función ventilatoria normal , provocando infecciones función ventilatoria normal , provocando infecciones recurrentes , la destrucción del parénquima pulmonar, recurrentes , la destrucción del parénquima pulmonar, produciendo una enfermedad pulmonar obstructiva produciendo una enfermedad pulmonar obstructiva crónica y a su vez insuficiencia cardiaca crónica y a su vez insuficiencia cardiaca

FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

MANIFESTACIONES RESPIRATORIASMANIFESTACIONES RESPIRATORIAS

La insuficiencia pancreática es debida a La insuficiencia pancreática es debida a la secreción poco hidratada de los acinos la secreción poco hidratada de los acinos que se estanca en los conductos, los que se estanca en los conductos, los dilata y produce quistes que por dilata y produce quistes que por compresión producen la atrofia del tejido compresión producen la atrofia del tejido secretor , disminución de las enzimas secretor , disminución de las enzimas pancreáticas produciendo desnutrición y pancreáticas produciendo desnutrición y anemia por mala absorciónanemia por mala absorción

FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

Los niveles de los electrolitosLos niveles de los electrolitosCl y Na en el sudor están Cl y Na en el sudor están elevados por encima de 60 elevados por encima de 60 mEq/L en el 100 % de los mEq/L en el 100 % de los casoscasos

Ausencia del conducto Ausencia del conducto deferente en la casi totalidad deferente en la casi totalidad de los varones afectadosde los varones afectados

FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

El gen de la fibrosis quística esta localizado El gen de la fibrosis quística esta localizado en el brazo largo del cromosoma 7en el brazo largo del cromosoma 7

Este gen es muy grande y codifica para una proteína de 1.480 Este gen es muy grande y codifica para una proteína de 1.480 aminoácidos que se denomina regulador transmembranoso de la aminoácidos que se denomina regulador transmembranoso de la conductancia de la fibrosis quística . Esta proteína es un canal de conductancia de la fibrosis quística . Esta proteína es un canal de cloro de la membrana citoplasmática cloro de la membrana citoplasmática

PROTEÍNA CFTRPROTEÍNA CFTR

Esta proteína es compleja y Esta proteína es compleja y tiene cinco dominios, dos tiene cinco dominios, dos ligadores de nucleótidos, que se ligadores de nucleótidos, que se asocian con dos moléculas de asocian con dos moléculas de ATP, el dominio regulador que ATP, el dominio regulador que se asocia con la proteinkinasa y se asocia con la proteinkinasa y los dos dominios llamados los dos dominios llamados transmembranosos que forman transmembranosos que forman las paredes del canal insertados las paredes del canal insertados en la doble capa lipídica de la en la doble capa lipídica de la membrana, dejando un pasaje membrana, dejando un pasaje central para el pasaje del ión CL central para el pasaje del ión CL

FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

Se han descrito mas de 400 mutaciones en el gen de la FQ, Se han descrito mas de 400 mutaciones en el gen de la FQ, existiendo una mayor concentración en los exones 10 y 11, existiendo una mayor concentración en los exones 10 y 11, que codifican para el primer dominio ligador del ATP y una que codifican para el primer dominio ligador del ATP y una de estas mutaciones denominada delta F508 esta presente en de estas mutaciones denominada delta F508 esta presente en el 70% de los casos y consiste en una deleción de tres bases el 70% de los casos y consiste en una deleción de tres bases En el exón 10, que ocasiona la pérdida del aminoácido En el exón 10, que ocasiona la pérdida del aminoácido fenilalanina correspondiente al codón 508 fenilalanina correspondiente al codón 508

FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD PULMONARPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR FIBROSIS QUISTICAFIBROSIS QUISTICA

Mutación del gen RTFQ Tipos I y IIMutación del gen RTFQ Tipos I y II

Proteína RTFQ anormal Falla en el plegamientoProteína RTFQ anormal Falla en el plegamiento

Retención de iones y agua Canal de Cl no funcionalRetención de iones y agua Canal de Cl no funcional

Secreción mucosa anormal Poco hidratadaSecreción mucosa anormal Poco hidratada

Acumulación de secreción No movilizada por movimiento ciliarAcumulación de secreción No movilizada por movimiento ciliar

Hipoventilación pulmonar Disminución de luz en conductosHipoventilación pulmonar Disminución de luz en conductos

Inflamación mucosa Infección por PsuedomonasInflamación mucosa Infección por Psuedomonas

Enfermedad pulmonar crónica Bronquiectasias, enfisemaEnfermedad pulmonar crónica Bronquiectasias, enfisema

DEFECTOS EN LAS PROTEINAS TRASPORTADORASDEFECTOS EN LAS PROTEINAS TRASPORTADORAS

HEMOGLOBINOPATIAS:DREPANOCITOSISHEMOGLOBINOPATIAS:DREPANOCITOSIS

La drepanocitosis es una enfermedad autosómica La drepanocitosis es una enfermedad autosómica recesiva que afecta a 1 de cada 500 nacidos vivos en recesiva que afecta a 1 de cada 500 nacidos vivos en las poblaciones de África Occidental y a las de origen las poblaciones de África Occidental y a las de origen africano en todo el continente americano. Esta africano en todo el continente americano. Esta enfermedad cursa con una anemia hemolítica crónica, enfermedad cursa con una anemia hemolítica crónica, con crisis dolorosas en las extremidades, ictericia, con crisis dolorosas en las extremidades, ictericia, fiebre, esplenomegalia y se debe a una mutación fiebre, esplenomegalia y se debe a una mutación puntual en el gen de la beta globina, una de las puntual en el gen de la beta globina, una de las cadenas polipeptídicas que conforman la molécula de cadenas polipeptídicas que conforman la molécula de hemoglobina hemoglobina

Los eritrocitos se observan alargados en forma de hoz y la hemoglobina tieneLos eritrocitos se observan alargados en forma de hoz y la hemoglobina tieneuna migración anormal en la electroforesisuna migración anormal en la electroforesis

DREPANOCITOSISDREPANOCITOSIS

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINAESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA

Son proteínas tetraméricas compuestas por cuatro Son proteínas tetraméricas compuestas por cuatro cadenas polipeptídicas, dos de tipo alfa y dos de tipo beta , cadenas polipeptídicas, dos de tipo alfa y dos de tipo beta , cada globina alberga un grupo hemo con hierro, que cada globina alberga un grupo hemo con hierro, que transporta el oxigenotransporta el oxigeno

Los dos tipos de cadenas son codificados por genes situados Los dos tipos de cadenas son codificados por genes situados en loci separados, los genes que codifican las cadenas alfa en loci separados, los genes que codifican las cadenas alfa están situados en el cromosoma 16 y los que codifican las están situados en el cromosoma 16 y los que codifican las cadenas beta en el cromosoma 11 cadenas beta en el cromosoma 11

GENES DE LAS GLOBINAS HUMANASGENES DE LAS GLOBINAS HUMANAS

La mutación responsable de la drepanocitosis se produce en el La mutación responsable de la drepanocitosis se produce en el primer exón de la cadena de globina beta, sustituyendo una timina primer exón de la cadena de globina beta, sustituyendo una timina por adenina, lo que cambia la codificación del sexto aminoácido de por adenina, lo que cambia la codificación del sexto aminoácido de la globina beta, sustituyendo el ácido glutámico por una valina la globina beta, sustituyendo el ácido glutámico por una valina neutra neutra

Las propiedades de la Hb dependen de la interacción de sus cuatro Las propiedades de la Hb dependen de la interacción de sus cuatro unidades, las modificaciones en la estructura terciaria y cuaternariaunidades, las modificaciones en la estructura terciaria y cuaternariapueden originar cambios en sus propiedades funcionales pueden originar cambios en sus propiedades funcionales

Cuando disminuye la tensión de oxigeno la Hb S tiende a Cuando disminuye la tensión de oxigeno la Hb S tiende a formar agregados moleculares en forma de columnas dentro formar agregados moleculares en forma de columnas dentro del eritrocito provocando la forma alargada falciformedel eritrocito provocando la forma alargada falciforme

FisiopatologíaFisiopatología

TRASTORNOS QUE AFECTAN LAS PROTEINAS ESTRUCTURALESTRASTORNOS QUE AFECTAN LAS PROTEINAS ESTRUCTURALESDEFECTOS DEL COLAGENO:OSTEOGENESIS IMPERFECTADEFECTOS DEL COLAGENO:OSTEOGENESIS IMPERFECTA

La familia de las proteínas del colágeno están constituidas por 19 La familia de las proteínas del colágeno están constituidas por 19 tipos. Están compuestos por tres cadenas polipeptídicas(cadenas tipos. Están compuestos por tres cadenas polipeptídicas(cadenas alfa) que pueden ser idénticas o diferentes, cada cadena tiene un alfa) que pueden ser idénticas o diferentes, cada cadena tiene un gen diferente designado COL seguido del tipo de colágeno que gen diferente designado COL seguido del tipo de colágeno que determina determina

Estructura del colágenoEstructura del colágeno

Es una triple hélice muy regular de tres cadenas alfa, Es una triple hélice muy regular de tres cadenas alfa, resultado de una secuencia repetida de tres aminoácidos, resultado de una secuencia repetida de tres aminoácidos, que comienzan por una glicina y otros dos aminoácidos X-Y, que comienzan por una glicina y otros dos aminoácidos X-Y, las tres cadenas se unen por el extremo carboxilo terminallas tres cadenas se unen por el extremo carboxilo terminal

GEN COL1A1: CADENA ALFA 1GEN COL1A1: CADENA ALFA 1

Situado en el cromosoma 17q 21.3Situado en el cromosoma 17q 21.3

Se han encontrado mas de 80 mutaciones que afectan la Se han encontrado mas de 80 mutaciones que afectan la codificación de la glicina inicial del dominio helicoidal codificación de la glicina inicial del dominio helicoidal central, la afección es mas severa cuando se acercan al central, la afección es mas severa cuando se acercan al dominio propéptido Cdominio propéptido C

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTAOSTEOGÉNESIS IMPERFECTA

EscleróticasEscleróticas azulesazules

Fracturas patológicasFracturas patológicas

Las osteogénesis imperfectas son un grupo de trastornos Las osteogénesis imperfectas son un grupo de trastornos hereditarios del colágeno tipo I que se caracterizan por hereditarios del colágeno tipo I que se caracterizan por fracturas múltiples, escleróticas azules, sordera y fracturas múltiples, escleróticas azules, sordera y dentinogénesis imperfectadentinogénesis imperfecta

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTAOSTEOGÉNESIS IMPERFECTA

El tipo II presenta una fragilidad ósea extrema y una El tipo II presenta una fragilidad ósea extrema y una elevada mortalidad perinatal y fetal por fracturas elevada mortalidad perinatal y fetal por fracturas intrauterinasintrauterinas