azioni cerebrali e clinica della dipendenza da cocaina ... · cocaina o vera e propria dipendenza....

Azioni cerebrali e clinica della dipendenza

da cocaina

Vincenzo Manna

Direttore SPDC DSM

ASL RM 6 FRASCATI (Roma)

1. Psico-patomorfosi in

clinica: il caso Alex C.

2. Cocaina e disturbi mentali

3. Alla ricerca delle comuni

basi psico-patogenetiche

17 Giugno 2016 Villa Rosa - Viterbo

4. il presente e il futuro 4. il presente e il futuro

1. caso clinico:

Alex C.


ETÀ 10 anni 20 30 40

1. caso clinico: Alex C.

Ansia di

separazione

A.D.H.D. a post.

D. U. Sostanze

Sintomi psicotici

Abuso di alcolici

DEPRESSIONE

IPO / MANIACALITA’ STATI MISTI

IMPULSIVITÀ AGGRESSIVITÀ PROBLEMI LEGALI

COCAINA CANNABINOIDI, AMFETAMINE,

MDMA, POLIABUSO

2. cocaina e disturbi mentali


I disturbi mentali inducono le dipendenze ?

Le dipendenze inducono disturbi mentali ?

oppure

Disturbi mentali e dipendenze condividono

meccanismi fisiopatologici

e fattori etio-patogenetici ?


Henry de Toulouse-Lautrec

La buveuse

“Durante questi attacchi di incoscienza

assoluta bevevo,

e Dio solo sa quanto e con quale

frequenza.

Ovviamente i miei nemici

imputarono la pazzia al bere,

piuttosto che il bere alla pazzia.”

Edgar Allan Poe,

Lettera a George Eveleth, 1848

Disturbi mentali e dipendenze da sostanze:

quali relazioni ?

CURRENT SUBSTANCE USE PROBLEMS in acute psychiatric inpatients

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

% None % Current but low SI sx % Current and high SI sx

Bipolar, Depressed Bipolar, Manic Unipolar Schizophrenia/Schizoaffective

Comtois, Ries & Russo 2004

DIAGNOSTIC GROUP: BIPOLAR DEPRESSED

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

None Current Problems,

Symptoms not Substance

Induced

Current Problems and

Substance Induced

Symptoms

Recent Suicide Crisis % Lifetime Suicide Attempt %

Current Substance Use Problems

OR 1.0

Odds Ratios are

adjusted for age, gender,

and ethnicity

OR 2.1***

OR 1.5*

OR 2.5***

*p<.05**, **p<.01, ***p<.001 Comtois, Ries & Russo 2004

DIAGNOSTIC GROUP: BIPOLAR MANIC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

None Current Problems,

Symptoms not Substance

Induced

Current Problems and

Substance Induced

Symptoms

Recent Suicide Crisis % Lifetime Suicide Attempt %

Current Substance Use Problems

OR 2.2**

Odds Ratios are

adjusted for age, gender,

and ethnicity

OR 2.5***

OR 3.1***

OR 3.4***

*p<.05**, **p<.01, ***p<.001 Comtois, Ries & Russo 2004

USO DI SOSTANZE IN PAZIENTI BIPOLARI

Himmelhoch et al., 1976; Estroff et al., 1985; Mirin et al., 1988;

Brady & Sonne, 1995; Winokur et al., 1995;

Maremmani et al., 2000.

Cocaina

Amfetamine

Stimolanti

Alcol

Cannabinoidi

Sedativi

Oppiacei

Po

lia

bu

so

IPOMANIA

MANIA

STATI MISTI

DEPRESSIONE

COCAINA polvere, neve, dama bianca

EroinaCocaina

(USA) Cocaina

(Olanda)

0

20

40

60

80

100

DIPENDENZA: PREVALENZA FRA I CONSUMATORI

dipendenza

uso

Cohen, 1990; NSDUH, 2003.

PE

RC

EN

TU

AL

E

USA Cocaine abuse

1.7 million Americans

400,000 crack cocaine

abusers

Concentrated in urban

areas and in ethnic and

racial groups

Primary reason for

treatment admission

in African Americans

after alcohol.

(SAMHSA, 2002)

COCAINA DIFFUSIONE IN ITALIA

“In Italia c'è un consumo gigantesco di cocaina, una spaventosa domanda di cocaina".

Già nel 2007 il ministero degli interni usava parole allarmistiche per definire un fenomeno, quello sull'uso delle sostanze stupefacenti e in particolare della cocaina, in preoccupante crescita.

Due milioni di italiani che sniffano - con i giovanissimi in costante aumento - per un costo complessivo di 4,2 miliardi di euro.

I dati del Ministero della Salute sulla diffusione della "polvere bianca" rispetto alle altre droghe svelano un'inversione di tendenza: il consumo è salito negli ultimi 14 anni dell'11,9 per cento, mentre l'uso di eroina è sceso del 17,8 per cento.

Diffusione ed uso

della cocaina in Italia.

Diffusione ed uso


Among Clients under treatment on Public Facilities (Ser.T): n. =171.724

(increasing trend, 20.9% new clients)

Cocaine treatments > +230% 1998-2004

Primary drug: 2004: heroin 75.3%, cannab. 13.4%, cocaine 10.5% 2005: heroin 68%, cannab. 14%, cocaine 15%

Secondary drug: 2004: heroin 4.1%, cannabis 32.6%, cocaine 29.5%. 2005: heroin 4.3%, cannabis 31.94%, cocaine 30.1%

Cocaine: 18% (1998), 30.1% (2005) + 12.1 p.ts of percentage

Diffusione ed uso


In totale, quindi, 4 su 10 pazienti in carico ai servizi presenta problemi da uso di

cocaina o vera e propria dipendenza.

Questo, in un Paese normale, dovrebbe comportare un adeguamento organizzativo ed operativo dei servizi sanitari, finalizzati alla prevenzione e cura delle dipendenze e dei loro effetti psicopatogeni, orientando verso il superamento dell’anacronistica divisione delle

competenze tra SER.D. e DSM.

Secondo l'indagine Ipsad del CNR (85mila questionari anonimi

nel 2005), due milioni di italiani hanno assunto saltuariamente o continuativamente cocaina nella loro vita, 700mila l'hanno utilizzata almeno una volta nel 2005 e 300mila un po' più frequentemente.

Dati che vanno ad aggiungersi a quelli pubblicati dal PrevoLab, l'osservatorio della regione Lombardia, secondo cui nel 2009 i consumatori italiani di cocaina aumenteranno del 40-50 per cento.

Diffusione e uso della cocaina

COCAINA: MECCANISMO D’AZIONE

http://cocaine.org/javacoke.html

Neuroplasticity in Dopamine Transmission

Induced by Cocaine Use

Increased releasability of dopamine (depends on calcium transduction)

Increased post-synaptic dopamine signals (D1 receptors)

Morphological changes to increase synaptic contact

Long-term changes in gene expression

D1 PKA

fos/fra

NAC-1

CREB CaMKII

Homer1a

PPD

DAT

Dopamine

Cocaine

Calcium

VDCC

Bannon et al., 2005; Hope, 1996; Yuferov et al., 2005

Cocaine Alters Gene

Expression Causing Changes

in Glutamate Transmission

Increased GluR1 (enhances Ca++

conductance at AMPA receptors)

Increased Narp (enhances AMPA signaling)

Increased Homer1a (inhibits mGluR 1,5

signaling)

Decreased Homer1bc and mGluR5 (inhibits

mGluR 1,5 signaling)

Increased PPD (dynorphin inhibits

glutamate release)

COCAINA

Brain inset

Cocaine causes euphoria in the short term and addiction in the long term via

its effects on the brain’s limbic system, which consists of numerous regions,

including the ventral tegmental area (VTA) and nucleus accumbens (NAc),

centers for pleasure and feelings of reward; the amygdala and hippocampus,

centers for memory; and the frontal cortex, a center for weighing options and

restraint.

COCAINA

Nestler, E.J., and Malenka, R.C., 2004. The addicted brain. Scientific American 290(3):78-85.

COCAINA


Cocaine causes the neurotransmitter dopamine to build up at the interface

between VTA cells and NAc cells, triggering pleasurable feelings and NAc

cellular activities that sensitize the brain to future exposures to the drug.

Among the activities are increased production of genetic transcription factors,

including D Fos B; altered gene activity; altered production of potentially many

proteins; and sprouting of new dendrites and dendritic spines.

The time courses of cocaine-induced buildup of D Fos B and

cocaine-related structural changes (dendrite sprouting) suggest

that these neurobiological effects may underlie some of the drug’s

1. short-term,

2. medium-term, and

3. long-term behavioral effects.

COCAINA


Diffusion Tensor Imaging 1

Il tensore di diffusione è uno strumento di risonanza

magnetica attraverso il quale si possono costruire

immagini biomediche (DTI, sigla dell'inglese Diffusion

Tensor Imaging) anche tridimensionali, ma di tipo

intrinseco.

Il tensore, cioè, usa il calcolo infinitesimale per

definire nozioni geometriche di distanza, angolo e

volume e studiare le curve di strutture anatomiche

nelle quali una dimensione è di molto maggiore delle

altre due (per esempio i fasci di fibre nervose della

sostanza bianca).

Diffusion Tensor Imaging 2

Le molecole d'acqua in un tessuto biologico non sono libere di

muoversi, a causa della presenza delle membrane biologiche e delle

strutture cellulari e infracellulari, ma proprio per questo nel

complesso si può osservare un'isotropia di tali movimenti:

apparentemente, cioè, le molecole d'acqua non si muovono in una

direzione particolare, ma lo fanno nella medesima misura in tutte e

tre le direzioni.

Invece strutture anatomiche omogenee, come possono essere i fasci

di fibre nervose, presentano un'anisotropia, cioè una peculiare

direzionalità che si riflette nella diffusione delle molecole d'acqua e

che viene per l'appunto sfruttata per creare le immagini 3D del DTI.

Diffusion Tensor Imaging


I dati provenienti dall'imaging del tensore di diffusione possono

essere usati per eseguire la trattografia all'interno della sostanza

bianca.

Algoritmi per il rilevamento delle fibre possono essere usati per

ricostruire il tracciato di una fibra lungo la sua intera lunghezza

(ad.es. il tratto corticospinale, che invia gli impulsi dei neuroni

motori dalla corteccia motoria fino ai motoneuroni delle corna

anteriori del midollo spinale).


La trattografia è un metodo utile per misurare i deficit nella materia

bianca, come quelli dovuti alle malattie demielinizzanti

(adrenoleucodistrofia, SLA, SM) oppure dall'invecchiamento.

Le sue stime dell'orientamento e della forza delle fibre sono

incredibilmente accurate, ed hanno ampie implicazioni potenziali

nel campo delle neuroscienze e neurobiologia cognitiva.

Le applicazioni nella ricerca sul cervello coprono ad. es.

l'investigazione della connettività delle reti neurali in vivo.

COCAINA

Changes in relative regional cerebral bood flow

-0,1

-0,05

0

0,05

0,1

0,15A

mig

da

la

An

terio

r

cin

gu

late

Tem

po

ra

l

po

le

Hip

po

ca

mp

us

Orb

itofr

on

tal

co

rte

x

Ch

an

ge i

n r

CB

F

Detoxified cocaine patients (N = 14)

Comparison subjects (N = 6)

Limbic Activation During Cue-Induced

Cocaine Craving

Childress et al., Am. J. Psychiatry, 156 (1): 11-17, 1999

Changes in subjective responses to a cocaine-related

video among detoxified cocaine patients and cocaine-

naive comparison subjects

-2

0

2

4

6

Co

ca

ine

hig

h

Co

ca

ine

cra

vin

g

Wis

h f

or

ru

sh

Wis

h t

o g

et

rid

of

ba

d

feeli

ng

s

Co

ca

ine

wit

hd

ra

wa

l

Ho

w

rela

xed

?

Ho

w g

oo

d?C

ha

ng

e s

co

re

Detoxified cocaine patients (N = 14)

Comparison subjects (N = 6)

Childress et al., Am. J. Psychiatry, 156 (1): 11-17, 1999

Limbic Activation During Cue-Induced

Cocaine Craving

Cocaine Craving Activates Brain Reward

Structures; Cocaine "High" Dampens Them

Risinger, R.C., et al.Neural correlates of high and craving during cocaine self-administration using BOLD fMRI. NeuroImage 26 (4): 1097-1108, 2005

COCAINE CRAVING AND "HIGH" CORRESPOND WITH OPPOSITE PATTERNS OF BRAIN ACTIVATION Cocaine craving was linked with activation (red areas, top panel), and euphoria with deactivation (blue areas, bottom panel) of the same brain regions according to an fMRI study in which cocaine-addicted participants reported subjective responses during a 1-hour self-administration session. The brain regions affected by craving and high are involved in reward anticipation, emotional response, and control over actions. The insula—a brain structure that seems to translate bodily sensations into emotions—was activated during cocaine-induced euphoria (red area, bottom panel).

Limbic Cortex

Glutamate

Learned Associations

Dopamine

inducing behavioral

and neural plasticity

Basal Ganglia

GABA

Behavioral

Engagement

Social

Exploration

Limbic Cortex

Glutamate

Learned Associations

Dopamine

inducing behavioral

and neural plasticity

Basal Ganglia

Behavioral

Engagement

Paranoia

Craving

ACUTE ADDICTED

Effect of Acute versus Chronic Cocaine

GABA

Aree

prefrontali Corteccia

prelimbica

Danni anatomici e funzionali della

dipendenza da cocaina

prevalenti a livello di

3. . . . alla ricerca di comuni meccanismi

patogenetici. . .


Studi con immagini funzionali

in soggetti bipolari

Stato depressivo Dunn et al. 2002; Drevets et al. 2002; Baxter et al. 1989

Normale

Depresso

RIDOTTA ATTIVITÀ

L DL PFC - V PFC

GANGLI BASALI

CORTECCIA TEMPORALE

AUMENTATA ATTIVITÀ

ACC

AMIGDALA

. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .

Studi con immagini funzionali

in soggetti bipolari

Stato maniacale Rubin et al. 1995; Blumberg et al. 1999; 2000; Goodwin et

al.1997; O’Connell et al.1995


Normale

Maniacale

RIDOTTA ATTIVITÀ

LD PFC

AUMENTATA ATTIVITÀ

ACC

AMIGDALA

Nel disturbo bipolare, in condizioni eutimiche, risulta

deficitaria la connessione funzionale tra D PFC e V PFC

CORTECCIA

PREFRONTALE VENTRALE

ELABORAZIONE DI

INFORMAZIONI “CALDE”

(vissuti)

PIANIFICAZIONE EMOTIVA

CINGOLO ANTERIORE

ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI

SFORZI COGNITIVI

AMIGDALA

ASSOCIAZIONE

DELLO STIMOLO

CON PREMIO E

PUNIZIONE

CORTECCIA

PREFRONTALE DORSALE

ELABORAZIONE DI

INFORMAZIONE “FREDDA”

(calcolo, previsione, decisione)

PIANIFICAZIONE COGNITIVA

Frangou Sophia Il ruolo della corteccia prefrontale nel disturbo bipolare In:

Koukopoulos & Sani Eds. La terapia a lungo termine e la ricerca di un

benessere stabile nei pazienti bipolari. AILAS, Roma, 2006.

Schizofrenia e neuro sviluppo Insel T. R. Rethinking Schizophrenia. Nature. 2010 Nov 11; 468 (7321):187-93.

1. Durante lo sviluppo della schizofrenia nei bambini si potrebbe osservare una ridotta

strutturazione delle vie inibitorie e un'eccessiva potatura delle vie eccitatorie

che portano a un alterato l'equilibrio eccitatorio-inibitorio nella corteccia prefrontale.

2. La mielinizzazione ridotta altererebbe la connettività.

3. Sebbene alcuni dati supportano ognuno di questi possibili meccanismi nello sviluppo

neurobiologico della schizofrenia, nessuno ha dimostrato da solo di causare la

sindrome.

4. Il riconoscimento di modifiche nello sviluppo neurobiologico prodromico potrebbe

consentire un intervento precoce in fase di prevenzione o diagnosi precoce nella

psicosi potenziale.

Schizofrenia e neuro sviluppo Insel T. R. Rethinking Schizophrenia. Nature. 2010 Nov 11; 468 (7321):187-93.

1. Lo sviluppo corticale normale comporta la proliferazione, la migrazione, l’arborizzazione (formazione

dei circuiti) e mielinizzazione, con i primi due processi che si verificano per lo più durante la vita

prenatale e gli ultimi due continuano attraverso i primi due decenni post-natali.

2. Gli effetti combinati di potatura dei neuroni e deposizione di mielina sono stati ipotizzati nelle genesi

della progressiva riduzione del volume della materia grigia osservato con neuroimaging longitudinale.

3. In questa riduzione complessiva osservata, le modifiche locali sono molto più complesse.

4. I dati provenienti da studi sull’uomo e sul cervello di primati non umani indicano un aumento della

componente inibitoria e una diminuzione della forza sinaptica eccitatoria che si

verificano nella corteccia prefrontale durante l'adolescenza e la prima età adulta, durante il periodo dei

prodromi e di esordio della psicosi.

Core del Nucleo Accumbens

Core del Nucleo Accumbens

PFC VPFC VPallido v entrale dorsalePallido v entrale dorsale

Area Tegmentale

Ventrale

Area Tegmentale

VentraleAmigdalaAmigdala

PFC DLPFC DLCingoloCingolo

. . . . alla ricerca delle basi psicopatogenetiche. . .

Natural Rewards Elevate Dopamine Levels

0

50

100

150

200

0 60 120 180

Time (min)

% o

f B

as

al D

A O

utp

ut

NAc shell

Empty

Box Feeding

Di Chiara et al.

FOOD

100

150

200

DA

Co

nc

en

tra

tio

n (

% B

as

eli

ne

)

Mounts Intromissions

Ejaculations

15

0

5

10

Co

pu

latio

n F

req

uen

cy

Sample

Number

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Female 1 Female 2

Fiorino and Phillips

SEX

IL CIBO COME DROGA, ALPES ED. ROMA 2016

…. anche FAD (10 CREDITI) PER LE PROFESSIONI SANITARIE

A physiologic Release of Dopamine

200

250

300

50

100

150

Do

pam

ine (

% C

han

ge)

0 60 120 180 240

Time (min)

Cocaine

Footshock

Sucrose

Nicotine

Alcohol

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala

estesa Amigdala basolaterale

Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala

esterna Amigdala basolaterale

Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi

INDUZIONE DA

STRESS

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala


Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi RIEVOCAZIONE

MNESICA

INDUCENTE

Core del

Nucleo

Accumbens

PFC Corteccia

Pre- Frontale

dVP Pallido

dorso-

ventrale

VTA Area

Tegmentale

Ventrale Amigdala


Subiculum ventrale

MEMORIA

MOTORIA

INDUZIONE

LIMBICA

DOPAMINA

GABA

Glutammato

GABA+

Peptidi SOSTANZA

INDUCENTE

Images of axial sections obtained with PET, showing DA D2 receptors in nonhuman primates that were

initially tested while housed in separate cages and then retested after being housed in a group. Animals

that became dominant when placed in a group (a) showed increased numbers of DA D2 receptors in

striatum, whereas subordinate animals (b) did not. (c) The levels of cocaine administration in the

subordinate and the dominant animals. Note the much lower intake of cocaine by dominant animals which

possessed higher numbers of DA D2 receptors. The temperature scale was used to code the PET images;

radiotracer concentration is displayed from higher to lower as yellow > red.

Asterisks indicate significant differences in drug intake between groups

Dominant

Subordinate

IndividuallyHoused

GroupHoused

**

S.003 .01 .03 .1

0

10

20

30

40

50

Rei

nfor

cers

(pe

r se

ssio

n)

Cocaine (mg/kg/injection)

Dominant

Subordinate

Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.

Disedonia

vulnerabilità

stress

Schema del circuito cortico-basale

striato

glutammato

corteccia

Substantia nigra,

VTA

output

dopamina GABA

• Apprendimento motorio

• Motivazione

• Omeostasi edonica

• Parkinson / Huntington

• Tics e steretipie

• Disturbo ossessivo-compulsivo

• Schizofrenia

• Tossicodipendenze


LONG-TERM POTENTIATION

Nel 1973 T. V. Bliss e T. Lømo hanno scoperto che l’attivazione sinaptica ripetuta induce un aumento duraturo dell’efficacia della trasmissione sinaptica eccitatoria nell’ippocampo.

Le modificazioni a lungo termine della trasmissione sinaptica sono attualmente considerate il più plausibile substrato biologico per il mantenimento delle memorie esplicite e implicite.

La long-term potentiation (LTP), consiste nella facilitazione a lungo termine della comunicazione fra due neuroni, in seguito all’attivazione prolungata

della sinapsi che li collega.


“Quando un assone della cellula A è

vicino abbastanza da eccitare una

cellula B e ripetutamente e

persistentemente prende parte nella

sua scarica, si verificano alcuni

processi di crescita o modificazioni

metaboliche, in una o entrambi le

cellule, cosicché l’efficienza di A di

far scaricare la cellula B è

aumentata.” D.Hebb L’organizzazione del comportamento:

una teoria neuropsicologica (1949)

pre post

sinapsi

sinapsi

A A

A

B

B


LTP

pre post

sinapsi

sinapsi

A A

A

B

B


“Noi poniamo che questi neuroni

vengono alterati in modo permanente

dal fluire dell’eccitamento; oppure se

introduciamo la teoria delle barriere di

contatto, che le loro barriere di contatto

vengono a trovarsi in uno stato di

permanente alterazione…

Questa alterazione deve consistere nel

fatto che le barriere di contatto

diventano più capaci di conduzione,

meno impermeabili.

S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)

”.

LTP

Per indurre LTP sono necessarie

eccitazioni massive e ripetute

“La facilitazione

dipende dalla

Qh che passa

attraverso il

neurone durante

il processo di

eccitamento e

dal numero di

ripetizioni del

processo.”

“Quanto

maggiore la Qh

nel decorso

dell’eccitamento

tanto maggiore

la facilitazione.”

no LTP

LTP

no LTP

INPUT- SPECIFICITY DELLA LTP

“Occorre che in genere ogni neurone abbia parecchie vie di

collegamento con gli altri neuroni, cioè varie barriere di contatto. Da questo fatto dipende la possibilità

della scelta, che è determinata

dalla facilitazione.

È chiaro quindi che la situazione di facilitazione di ogni barriera di

contatto deve essere indipendente da quella di tutte le altre che fanno

parte dello stesso neurone”

”Se la facilitazione fosse ovunque uguale non vi sarebbe

nulla che potrebbe spiegare perché una via dovrebbe

essere preferita.” S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)


LTP AMIGDALOIDEO

memorie

avversative

ansia

attacchi di panico

fobie


LTP CORTICO - STRIATALE

apprendimento motorio

skills e habits

tics

stereotipie

compulsioni

tossicodipendenze


DEPOTENZIAMENTO

Il depotenziamento è un fenomeno sinaptico fisiologico essenziale per cancellare tracce superflue

Un alterato depotenziamento può condurre alla stereotipia comportamentale rendendo immodificabile il

comportamento

Il depotenziamento è indotto comunemente da stimolazione sinaptica a bassa frequenza (1-2 Hz per 10-15 minuti)

HFS LFS

LTP depotenziamento


Il trattamento cronico con cocaina non induce

LTP corticostriatale né potenzia una LTP indotta da

stimoli fisiologici (HFS)


Il trattamento cronico con cocaina previene

l’estinzione (depotenziamento) di una LTP

precedentemente indotta


I recettori D1 mediano gli effetti della cocaina sul depotenziamento sinaptico


Evidenze a favore del ruolo della dopamina nella LTP cortico-striatale

L’LTP striatale è bloccata dalla denervazione dopaminergica.

Centonze et al., J Neurophysiol, 1999

L’LTP striatale è bloccata da antagonisti farmacologici dei recettori D1-like.

Calabresi et al., J Neurosci, 2000

L’LTP è assente nei topi mancanti della DARPP-32.

Calabresi et al., J Neurosci, 2000

L’LTP è assente nei topi mancanti dei recettori D1. Centonze et al., J Neurosci, 2003


la perdita del depotenziamento dopo

trattamento con cocaina potrebbe essere

correlata alla sensitizzazione dei recettori D1

D1

DA

AC

DARPP-32

P

PKA

agonisti D1

attivatori dell’adenilato ciclasi

inibitori della proteina fosfatasi 1


4. il presente e il futuro

I danni neuronali della cocaina Negli ultimi anni la ricerca scientifica nel campo delle dipendenze ha

evidenziato come l’uso prolungato di cocaina generi una serie di

danni a livello anatomico e funzionale

nella corteccia cerebrale umana.

Tra le zone maggiormente colpite dall’azione della cocaina ci sono le

aree prefrontali, che rappresentano la sede delle

funzioni cognitive superiori, la capacità di giudicare le alternative e

prendere decisioni, la capacità di autocontrollo

delle azioni e di regolazione delle emozioni.

In accordo con questi dati, la ricerca ha dimostrato che l’uso cronico di

cocaina è in grado di danneggiare in particolare il funzionamento dei

neuroni della corteccia prelimbica.

Queste alterazioni fanno sì che si ricerchi in maniera ossessiva e

compulsiva la cocaina.

Le nuove frontiere :

la tecnica optogenetica

Nel 2013 un’equipe di scienziati statunitensi guidati dal

prof. Bonci è riuscita ad intervenire sulle aree corticali dei

ratti che presentavano alterazioni funzionali indotte dalla

cocaina, ripristinandone la funzionalità compromessa. La

tecnica che ha permesso quest’operazione, è una metodica

avveniristica denominata optogenetica. I ratti trattati

con questo metodo hanno ridotto drasticamente la ricerca

compulsiva di cocaina.

Queste scoperte sono state pubblicate sulla rivista scientifica

Nature e la loro divulgazione ha suscitato grande

attenzione da parte della stampa e della comunità scientifica

internazionale.

Le nuove frontiere :

la tecnica optogenetica

Tale trattamento però non è utilizzabile nell’essere umano,

perchè altamente invasivo.

Partendo da questo studio un gruppo di ricercatori italiani

guidati dal prof. Gallimberti ha messo a punto

un’innovativa modalità di trattamento della dipendenza da

cocaina che si basa sullo stesso principio generale

dell’optogenetica e che opera attraverso la

stimolazione non invasiva delle aree

corticali colpite dall’uso prolungato della sostanza.

Stimolazione Magnetica

Transcranica ripetitiva La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un

metodo magnetico usato per stimolare le piccole

regioni del cervello. Durante una procedura TMS, un

generatore di campo magnetico, o "coil", è posto vicino

alla testa della persona che riceve il trattamento.

La bobina produce piccole correnti elettriche nella

regione del cervello appena sotto la bobina via

elettromagnetica induzione. La bobina è collegato ad

un generatore di impulsi, o stimolatore, che fornisce

corrente elettrica alla bobina.

ETÀ 10 20 30 40 44

Caso clinico: Alex C.

Ansia di

separazione

A.D.H.D. a post.

D. U. Sostanze

Sintomi psicotici

Abuso di alcolici

DEPRESSIONE

IPO/ MANIACALITA’

STATI MISTI

IMPULSIVITÀ AGGRESSIVITÀ PROBLEMI LEGALI

COCAINA

Q

ueti

ap

ina 3

00 m

g x 2

die

La

mo

trig

ina 1

00

mg

/d

ie

Qu

eti

ap

ina 3

00

mg

x 2

die

Lam

otr

igin

a 1

00 m

g /d

ie

Alex ha ripreso ad avere contatti, periodici ma costanti, con la

figlia minore. Gode, da allora, di un buon compenso

sintomatologico. Ha iniziato una psicoterapia di sostegno.

Assume con regolarità la terapia prescrittagli. Dichiara di aver

sospeso l’assunzione di cocaina, alcol ed altre droghe. Ha ripreso,

l’attività di venditore e manutentore d’apparecchi elettromeccanici.

Progetta il futuro.

Grazie per l’attenzione !


azioni cerebrali e clinica della dipendenza da cocaina ... · cocaina o vera e propria dipendenza....

Documents