AVANCES CIENTIFICOS EN PLASTICIDAD NEURONAL Y

NEUROREHABILITACION

ALUMNO: CHÁVEZ VÁSQUEZ FREDDY SHANNER

INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

• W. James (1890) plasticidad conductual.

• Ramón y Cajal (fines siglo 19) posible sustrato neural de cambios conductuales.

• Primera mitad siglo 20 prevalecen concepciones acerca de rigidez del SNC adulto.

• J. Konorski (1948) formalización mecanismos de propiedades plásticas de la fisiología neuronal.

• D. Hebb plasticidad sináptica (cambios en la eficacia conectiva interneuronal).

• G. Raismann y P. Field (mediados década 1960) demostración fenómenos plásticos en sinapsis de SNC adultos.

• Conceptos actuales SNC es un sistema altamente dinámico (factores genéticos y epigenéticos).

PLASTICIDAD NEURONAL

MECANISMOS CELULARES DE PLASTICIDAD NEURONAL

La regeneración, formación de colaterales axónicas y de nuevas sinapsis, constituye la base de la reorganización y

recuperación de funciones perdidas por daño a las neuronas.

La modificación de las capacidades funcionales de sinapsis existentes puede contribuir a la compensación funcional a

expensas de sinapsis poco activas o silentes que están en la base de lo que se ha dado en llamar plasticidad conductual

TIPOS DE FENÓMENOS NEUROPLÁSTICOS: PLASTICIDAD NEURONAL

Funcional (sináptica)

-Transitoria (mseg) cambios en la eficacia sináptica.

-Duradera (LTP y LTD) dependiente de la actividad sináptica. Participaría en procesos de memoria, maduración sináptica, remodelación sináptica (recuperación funciones post lesiones o degeneraciones neuronales). 

La LTP y la LTD pueden ocurrir en las mismas sinapsis dependiendo

de la frecuencia de estimulación utilizada.

Frecuencias bajas, entre 1 y 5 Hz, conducen a

LTD, mientrasque frecuencias mayores de

25 Hz producen LTP.

En ambos casos se ha probado la

participación de receptores de tipo

NMDA y corrientes de Ca2+ a la terminal post-

sináptica.

En el caso de la LTP, ello conduce a la activación

de proteinocinasas, mientras que en la LTD,

donde el incremento de Ca2+ es menor, se activan fosfatasas que

tienen una función antagónica.

Estímulos de baja frecuencia (1 a 5 Hz) LTD

Estímulos de alta frecuencia (25 Hz) LTP

LTP y LTD receptores membrana ionotrópicos glutamato (NMDA interacción con AMPA) + Ca+2 postsináptico.

LTP aumento Ca+2 intracitoplasmático activación proteínas kinasas fosforilación canales iónicos pre y postsinápticos (por ejemplo, AMPA) modificación actividad.

Si LTP es más duradera fosforilación CREB (Cyclic AMP Responsive Element Binding Protein) expresión genética (500-1000 genes relacionados con plasticidad) nuevos receptores membrana memoria largo plazo.

LTP con duración mayor a 8 horas cambios morfológicos mayor número de espinas dendríticas sinaptogénesis.

A HYPOTHETICAL MOLECULAR CASCADE

MORFOLÓGICA

-Regeneración axonal

-Colateralización axonal

-Neurogénesis

-Sinaptogénesis reactiva (brote y extensión de nuevas ramas axónicas) 

Las células progenitoras (CPN) son capaces de generar neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, y su diferenciación parece controlada por señales ambientales que incluyen al ácido retinoico, a la adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y factores tróficos.

La depleción de serotonina reduce la producción de células nerviosas en el giro dentado y la ZSV, y lo mismo ocurre por deficiencia en hormonas tiroideas. Por otra parte, las crisis epilépticas aceleran la neurogénesis y la formación de circuitos aberrantes que son importantes en la progresión del trastorno.

El establecimiento de circuitos aberrantes significa que las nuevas neuronas pueden formar sinapsis, a lo cual contribuye la expresión de moléculas de adhesión como la NCAM.

• La división de las células tipo B (astrocitos monociliados de la ZSV) y C (células transitorias amplificadoras) sugiere que uno o ambos tipos

celulares están implicados en la generación de nuevas neuronas (células tipo A o neuroblastos).

• Así, se sabe que las células tipo B son las células precursoras de las nuevas neuronas y capaces de generar neuroesferas (agregados de

células troncales y CPN), tanto in vivo como in vitro, que expresan los receptores a FGF y EGF.

• La capacidad de generar neuroesferas in vitro también se ha observado en los astrocitos extraídos de cualquier área cerebral de animales jóvenes (menos de diez días), capacidad que se pierde con

el desarrollo posnatal tardío y con la maduración cerebral. • Estos resultados demuestran el potencial neurogénico de las células

tipo B presentes en la ZSV del cerebro adulto y aclara parcialmente el origen del linaje de las neuronas y la neuroglía. Con base en estos

resultados se ha propuesto un modelo neurogénico cual las células tipo B dan origen a las células tipo C, y éstas, a su vez, a las células

tipo A.

• Otras evidencias señalan que los receptores de tipo NMDA, cuya importancia para la inducción de la LTP ya hemos comentado, también participan en los procesos de adquisición de nuevos contenidos de memoria. Asimismo, la PK-II también interviene en la formación de nuevos trazos de memoria, según demuestran los resultados de trabajos con mutantes deficientes de esta enzima. Finalmente, se han encontrado cambios en la morfología de las sinapsis hipocampales, similares a los que ocurren en la LTP después del entrenamiento.

• Estas coincidencias entre los mecanismos de la memoria y la plasticidad sináptica sustentan la convicción de que existe una relación funcional entre ambos procesos y validan los modelos conectivistas de aprendizaje.

PLASTICIDAD SINAPTICA Y MEMORIA

El estudio de potenciales de campo inducidos por estimulación de la sustancia blanca subyacente ha demostrado LTP en diversas regiones corticales.Las neuronas en la corteza muestran dos patrones de organización; un patrón laminar clásico que queda determinado prenatalmente y una organización funcional de tipo columnar que se desarrolla posnatalmente a partir de la estimulación que recibe según la experiencia particular del individuo.

Los estudios en la corteza visual han documentado la importancia de procesos plásticos en el desarrollo de las capacidades funcionales de este sistema. Mecanismos similares operan en otras áreas como la corteza somatosensorial y motora, auditiva y áreas de asociación Las sinapsis talamocorticales e intracorticales que se establecen durante la embriogénesis son funcionalmente inmaduras, tal vez silentes, y su maduración dependiente de la estimulación parece implicar mecanismos similares, si no idénticos, a los descritos en la LTP hipocampal.

La activación de receptores NMDA y metabotrópicos , la entrada de Ca2+ , la activación de proteinocinasas y de factores de transcripción de proto-oncogenes, seguida de la síntesis de proteínas funcionales y, a más largo plazo, cambios morfológicos en las espinas dendríticas y formación de nuevas sinapsis, forman parte de la cadena funcional de la plasticidad cortical. A estas coincidencias se añade que los procesos de plasticidad cortical también son modulados heterosinápticamente por aferencias subcorticales

PLASTICIDAD CORTICAL

FACTORES EPIGENÉTICOS MODULADORES DE LA NEUROPLASTICIDAD

Factores neurotróficos modulados por estrés, actividad física, y agentes químicos externos.

Soporte metabólico ácido orótico (precursor de nucleótidos), gangliósidos (glucoesfingolípidos), y estrógenos. Los glucocorticoides (estrés) efecto antagónico.

Factores ambientales el uso determina el número, morfología, y tipo de sinapsis, aun con períodos relativamente breves de activación.

Deprivación de estímulos y baja actividad bajo desarrollo sináptico.

Entrenamiento cognitivo potenciación sináptica.

Actividad física estimulación propioceptiva modulación neuroplástica en áreas motoras y somatosensoriales.

Enfermedades neurodegenerativas• Los déficit de memoria son más graves en desviaciones patológicas del proceso de

envejecimiento, como la demencia de Alzheimer. • Las causas de la enfermedad no son conocidas, como tampoco sus consecuencias

funcionales, pero entre las hipótesis emitidas algunas atribuyen el deterioro cognitivo a una pérdida de plasticidad.

• Ratones mutantes para la ApoE muestran una plasticidad sináptica alterada en el hipocampo al igual que animales deficientes en proteína precursora del amiloide. Se ha sugerido que la presencia de neuritas anormales en las placas seniles son el resultado de intentos regenerativos fallido. Otras entidades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington también se vinculan a formas alteradas de plasticidad. Ratones portadores de la forma mutada del gen para la huntingtina muestran una reducción significativa de la LTP.

Epilepsia• La neuroplasticidad puede relacionarse con procesos patológicos no solo por defecto. La

epilepsia es el ejemplo mejor caracterizado de cómo procesos de plasticidad excesivos y aberrantes pueden afectar la función normal del SNC.

• Las crisis epilépticas provocan muerte neuronal por apoptosis y necrosis que es seguida, en las neuronas que sobreviven, por el desencadenamiento de fenómenos plásticos.

• Tras crisis epileptógenas en el giro dentado, se produce una extensión y colateralización axonal de las neuronas principales que se expresa por aumentos en la expresión de GAP-43 y otros marcadores de crecimiento axonal y dendrítico. Los axones en crecimiento son guiados por moléculas de adhesión de tipo NCAM.

Algunos de estos mecanismos han podido documentarse gracias al avance tecnológico de la medicina, que permite explorar el cerebro humano con métodos no invasivos (TAC, RM, RMf, PET, potenciales evocados, estimulación magnética transcraneal focal, magnetoencefalografía, etc.). De esta manera, han podido confirmarse también algunos hallazgos aportados por la experimentación con animales de laboratorio

MECANISMOS DE RECUPERACIÓN Y LA NEURORREHABILITACIÓN

• En el caso particular de las lesiones motoras, las vías accesorias pueden ser:

• 1. Fibras preservadas en los brazos anterior y posterior de la cápsula interna y en el tronco cerebral.

• 2. La corteza motora ipsilateral al lado parético, a través del haz piramidal directo (no decusado). Esto se ha corroborado por estimulación magnética transcraneal y por PET, con medición del flujo regional cerebral.

• 3. Múltiples sistemas paralelos con superposición de áreas corticales y de conexiones con motoneuronas medulares, que en situación normal cooperan con el fin de manejar toda la información necesaria para el rápido y preciso control de movimientos complejos poliarticulares, constituyen una reserva para la recuperación de funciones.

• 4. La multiplicidad de vías anatómicas se presenta también en el circuito corticoestriadonegrotalamocortical, donde se describen por lo menos cinco vías paralelas separadas. Después de una lesión, se restablece el balance parcial de actividades con los circuitos que quedan indemnes.

El brote de colaterales (sprouting), a partir de axones preservados que reinervan a los que sufrieron axotomía por una lesión, es otro mecanismo de recuperación. Este mecanismo de reinervación se conoce bien en la neurona motora periférica y se ha demostrado en la sustancia gris central, aunque limitado a cortas distancias (menos de 250 mm).

Otro mecanismo de recuperación funcional es lo que se conoce como transferencia de nivel, que puede ser de un nivel superior a uno inferior, o viceversa. En el caso de lesiones motoras, la transferencia puede ser de un nivel superior volitivo de movimiento a uno inferior automatizado. Así, en caso de paresia de un miembro superior por lesión cortical, que impide al paciente realizar movimientos volitivos con dicho miembro, se recurre a formas más consolidadas de actividad, como son los movimientos automáticos de ambos miembros, insertados en acciones combinadas (laborterapia, ludoterapia). En la rehabilitación del lenguaje existen ejemplos similares, con la inclusión en el discurso de estructuras ritmicomelódicas afianzadas (automatizadas) del habla.

Transferencia de un nivel inferior a uno superior de movimiento es lo que puede verse en la rehabilitación de lesiones subcorticales con hemiparesia. La recuperación de movimientos de los dedos de la mano se acompaña de una activación bilateral de la corteza –detectada por imágenes funcionales–, que incluyeregiones relacionadas con la atención selectiva y la intención; ello sugiere que los mecanismos conscientes desempeñan un papel importante en la reorganización del movimiento.

CONCLUSIONES

• Los aportes de la investigación neurobiológica abren interesantes perspectivas para la recuperación del sistema nervioso dañado a través de la implantación de neuronas embrionarias, puentes axonales, transferencia de genes productores de factor trófico, enzimas, neurotransmisores, etc. De todos modos, la intervención terapéutica y la enseñanza rehabilitadora seguirán vigentes para la recuperación funcional de estos pacientes.

• Por ejemplo cuando el cerebro se recupera de una lesión a la corteza motora después de un accidente cerebrovascular u otra patología, casi siempre se involucra en los procesos de reorganización, que a continuación llevan a una mejor recuperación funcional.

• El grado de la plasticidad y por consiguiente, el grado de recuperación, dependerá en gran medida de la lesión.

• Finalmente se puede decir que los conceptos de plasticidad cerebral y capacidad de las neuronas para cambiar su función, perfil químico o estructura, representan nuevos horizontes que contribuyen a la restauración neurológica.

GRACIAS….