avancées les dystrophies musculaires de duchenne … · juin 2018 . les dystrophies musculaires de...

Juin 2018

Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont des maladies rares, d’origine génétique, qui touchent l’ensemble des muscles. Seuls les hommes en sont atteints (sauf dans de rare cas). La DMD se manifeste par une faiblesse musculaire progressive qui apparait dans l'enfance, la BMD par une faiblesse musculaire prédominant aux jambes et apparaissant dans l'enfance ou l'adolescence, voire plus tard. Ce document, publié à l’occasion de l’Assemblée Générale de l’AFM-Téléthon 2018, présente les actualités de la recherche dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker : colloques internationaux, études ou essais cliniques en cours, publications scientifiques et médicales... Il est téléchargeable sur le site internet de l’AFM-Téléthon où se trouvent aussi d’autres informations concernant les domaines scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker : WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Dystrophie musculaire de Duchenne WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Dystrophie musculaire de Becker

AvanCées dans les

dystrophies musculaires

de Duchenne et de Becker

> myopathie de Duchenne (DMD) > myopathie de Duchenne de Boulogne

> Duchenne muscular dystrophy > myopathie de Becker (BMD) > Becker muscular dystrophy

http://www.afm-telethon.fr/dystrophie-musculaire-duchenne-1251

http://www.afm-telethon.fr/dystrophie-musculaire-duchenne-1251

http://www.afm-telethon.fr/dystrophie-musculaire-becker-1235

http://www.afm-telethon.fr/dystrophie-musculaire-becker-1235

Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

2 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2018

Savoir & Comprendre

Sommaire Des évènements médico-scientifiques................................................ 6

Conférence Action Duchenne ..................................................................................... 6 Congrès international de la World Muscle Society ............................................. 6 Ateliers de travail de l’ENMC ...................................................................................... 6 Conférence annuelle Parent Project Muscular Dystrophy ................................ 6

Des études cliniques ............................................................................. 7 Des bases de données .................................................................................................. 7

Une banque de données française ............................................................................. 7 Une base de données internationale ......................................................................... 7

Des études cliniques de l’atteinte cardiaque ....................................................... 8 Des études d’histoire naturelle .................................................................................. 8

En France ............................................................................................................................... 8 À l’étranger ........................................................................................................................... 9

Des essais cliniques visant à corriger les anomalies génétiques ...... 9 Apporter une micro- ou une mini-dystrophine .................................................. 9 La translecture de codon stop : l’ataluren (Translarna ou PTC 124) ......... 11

Une AMM conditionnelle en Europe ...................................................................... 12 Des résultats de l’essai ACT DMD en demi-teinte ............................................. 14 Des essais de l’ataluren (Translarna) en cours .................................................... 14 Une étude de sécurité d’utilisation et d’efficacité de l’ataluren (Translarna) à long terme ............................................................................................ 15

Les sauts d’exons .......................................................................................................... 16 L’éteplirsen (ou Exondys 51)....................................................................................... 16 Le SRP-4053, le SRP-4045 et le SRP-5051 ............................................................ 18 Le NS-065/NCNP-01 ..................................................................................................... 20 Le DS-5141b ..................................................................................................................... 21 Le WVE-210201 ............................................................................................................... 21

Des essais de thérapie cellulaire ........................................................ 21 Un essai de transplantation de myoblastes en cours au Canada ................ 22 Un essai de transplantation de cellules souches cardiaques en cours aux États-Unis ........................................................................................................................... 22

Des essais cliniques visant à corriger les conséquences des anomalies génétiques ......................................................................... 24

Stimuler l’expression de la dystrophine en apportant le gène GALGLT2 par thérapie génique .................................................................................................. 24 Compenser la perte de dystrophine par l’utrophine : l’ezutromid (SMT C1100) .............................................................................................................................. 24 Les anti-myostatines ................................................................................................... 25

Apporter un anti-myostatine par thérapie génique ......................................... 25 Le PF-06252616 (ou domagrozumab) .................................................................... 26 Le BMS-986089 ............................................................................................................... 27

Réduire la fibrose ......................................................................................................... 28 Le tamoxifène ................................................................................................................... 28 Le pamrevlumab (FG-3019) ........................................................................................ 28

Améliorer la fonction motrice ou la force musculaire ................................... 28 La citrulline et la metformine ..................................................................................... 28 Le givinostat ...................................................................................................................... 29 Les inhibiteurs de la synthétase de la prostaglandine hématopoïétique 30

Rédaction Myoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'AFM-Téléthon, Évry Validation France Piétri-Rouxel Institut de Myologie, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris Serge Braun Directeur scientifique de l'AFM-Téléthon, Évry



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Les Rycals ........................................................................................................................... 31 Prévenir l’atteinte de la fonction cardiaque ...................................................... 31

Les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ................................................................................................................... 31 L’éplérénone et la spironolactone ............................................................................ 32 Le riméporide ................................................................................................................... 32

Réduire l’inflammation .............................................................................................. 33 Le déflazacort (Emflaza)................................................................................................ 33 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ............................................................... 33

Diminuer le stress oxydatif ....................................................................................... 34 L’idébénone ....................................................................................................................... 34 L’épicatéchine ................................................................................................................... 36

Des pistes thérapeutiques à l’étude ................................................. 36 La micro-dystrophine restaure la force musculaire de chiens modèles . 36 Améliorer l’efficacité des oligonucléotides ........................................................ 37

Les tricyclo-ADN .............................................................................................................. 37 Un oligonucléotide antisens plus efficace pour le saut de l’exon 51 ......... 37

Le système CRISPR/Cas9 ........................................................................................... 37 D’autres avancées médico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ........................................... 38

Le gène PITPNA, potentiel gène modificateur de la maladie ..................... 38 Des marqueurs biologiques ..................................................................................... 39 Des molécules qui agissent sur la NO synthase .............................................. 39 Impact de la corticothérapie ................................................................................... 40 Mise à jour de recommandations de bonnes pratiques cliniques ............ 40

* * *



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Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont des maladies rares, d’origine génétique, à transmission récessive liée au chromosome X : seuls les garçons et les hommes ayant l'anomalie sur leur chromosome X sont atteints. Les femmes qui ont un chromosome X porteur d'une anomalie dans le gène DMD ne présentent le plus souvent pas de symptôme, mais ce chromosome X avec l'anomalie peut se transmettre à leur descendance (garçon atteint, fille transmettrice). ▪ Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont dues à des anomalies dans le gène DMD, localisé sur le chromosome X et qui code une protéine : la dystrophine. La maladie de Duchenne est liée à des anomalies dans le gène DMD qui entraînent l'absence de dystrophine. La maladie de Becker est liée à des anomalies dans le gène DMD qui entraînent un déficit partiel en dystrophine et/ou une production d'une dystrophine de taille anormale, partiellement fonctionnelle. ▪ La dystrophine est une protéine allongée en bâton, qui est localisée sous la membrane cellulaire de la fibre musculaire. Elle est associée, par une de ses deux extrémités, à des protéines qui forment un complexe, le complexe DAP (pour « dystrophin associated proteins »), à travers la membrane cellulaire, et en lien avec l’extérieur de la fibre musculaire (la matrice extracellulaire). A l’autre extrémité, la dystrophine est liée à la protéine actine, qui est un constituant du cytosquelette. Cet échafaudage constitue un lien mécanique essentiel à l’intégrité des fibres et donc de l’ensemble du tissu musculaire. ▪ L’absence de dystrophine (pour la DMD), son déficit partiel et/ou la réduction de sa taille (pour la BMD) rendent le complexe DAP instable et la membrane des fibres musculaires plus fragile. Les cellules musculaires vont alors s’abîmer au cours des contractions musculaires répétées et finissent par se nécroser. Un mécanisme de régénération des fibres musculaires se développe parallèlement, à partir de cellules souches (les cellules satellites) du muscle. Ces cycles de nécroses et de régénération des cellules musculaires constituent un phénomène dit de « dystrophie musculaire » visibles sur la biopsie musculaire. ▪ L’altération de la force musculaire qui résulte du processus dystrophique rend les mouvements moins amples et moins nombreux. Certains muscles s'affaiblissent plus vite ou plus que d'autres, entrainant un déséquilibre de force. L'utilisation d'autres muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires modifie la gestuelle. En l'absence de prise en charge, le manque de mouvements et/ou les postures de compensation et/ou le déséquilibre de force entre différents muscles favorisent le raccourcissement de certains muscles (rétractions musculo-tendineuses) ainsi que l'enraidissement progressif de certaines articulations et de leurs ligaments (déformations orthopédiques).

Une maladie est dite rare quand elle touche moins d'une personne sur 2 000. Les maladies rares font

l'objet d'une politique de santé publique commune dans les

domaines de la recherche, de l'information et de la prise en

charge.

Les maladies d’origine génétiques sont des maladies

dues à des anomalies de l'ADN, c'est-à-dire de l'information qui

détermine le fonctionnement biologique de notre organisme. Cette information est présente

dans nos cellules sous forme de chromosomes, elle nous est

transmise par nos parents et nous la transmettons à nos enfants.

C'est pourquoi les maladies génétiques sont souvent

familiales, c'est-à-dire qu'il peut y avoir plusieurs membres d'une

même famille atteints par la maladie génétique.



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muscle faisceau musculaire

cellule (ou fibre) musculaire

myofibrille

La dystrophine est localisée sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire. Elle est associée à un complexe de protéines (DAG : glycoprotéines associées à la dystrophine) qui relie à travers la membrane cellulaire, l’intérieur de la fibre musculaire (actine) à l’extérieur (matrice extracellulaire). L’absence de dystrophine déstabilise cette interaction et par conséquent fragilise la membrane de la fibre musculaire. La membrane musculaire fragilisée résiste mal aux contraintes imposées lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est détruite, libérant des enzymes musculaires dans le sang.



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Des évènements médico-scientifiques Conférence Act ion D uchenne La dernière conférence internationale de l’association britannique Action Duchenne, organisée en novembre 2016 à Birmingham (Royaume-Uni), a réuni près de 450 familles, médecins, industries pharmaceutiques… Elle a été l’occasion de faire le point sur la recherche génétique et les soins dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours. La prochaine édition aura lieu en 2018.

Congrès international de la W orld M uscle Society Le Congrès international de la World Muscle Society (WMS) est un congrès annuel de référence sur les maladies neuromusculaires. À l’occasion de sa 22ème éditon (WMS 2017) qui s’est déroulé à Saint Malo, du 3 au 7 octobre 2017, plusieurs approches de thérapie génique dans le traitement de maladies neuromusculaires, comme la thérapie génique apportant une micro-dystrophine dans des modèles de souris ou de chiens atteints de DMD, ont été présentées. Une session a également été consacrée aux manifestations extra-musculaires dans la DMD. Plusieurs études ou essais cliniques dans la DMD ou la BMD ont fait l’objet de présentations orales ou de posters.

Ateliers de travail de l’ENMC ▪ Un atelier de travail (ou workshop) organisé par l'European Neuromuscular Centre (ENMC) a eu lieu du 1er au 3 juin 2017 aux Pays-Bas dans l’objectif de déterminer des critères d’évaluation de traitement pour lutter contre la déminéralisation osseuse dans la DMD en vue de futurs essais cliniques. ▪ Un deuxième atelier ENMC consacré à la mise à jour des recommandations de prise en charge de la dystrophinopathie cardiaque est prévu du 30 novembre au 2 décembre 2018 aux Pays-Bas.

Conférence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La prochaine conférence annuelle de l’association Parent Project Muscular Dystrophy réunira chercheurs, médecins, laboratoires pharmaceutiques et familles de malades à Scottsdale (États-Unis) du 27 juin au 1er juillet 2018. C’est l’occasion d’échanger sur les dernières avancées dans la myopathie de Duchenne tant d’un point de vue clinique (essais cliniques, prise en charge…) que scientifique (études des mutations, pistes thérapeutiques…).

L’association Action Duchenne est une association britannique

de parents (de familles) à but non lucratif dont la mission principale est d’accélérer le

développement d'un traitement dans les DMD et BMD. Elle

finance et dirige des programmes de recherche

scientifiques, informe et soutient les familles…

WEB www.actionduchenne.org/

L'European Neuromuscular Centre (ENMC) est une

organisation internationale visant à soutenir la recherche dans le

domaine des maladies neuromusculaires. Il organise régulièrement des rencontres

internationales (worksphop ou atelier de travail en français) rassemblant scientifiques et

cliniciens sur une thématique donnée.

WEB www.enmc.org/

http://www.actionduchenne.org/

http://www.enmc.org/



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Des études cliniques Des bases de données Le développement de bases de données de patients permet d’effectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser l’histoire naturelle de celle-ci, d'établir des corrélations génotype/phénotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques.

Une banque de données française

Banque de données UMD-DMD France Fournir des informations actualisées sur les anomalies du gène DMD et

recueillir les données moléculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par l’AFM-Téléthon)

Statut Pays Date de création

Recrutement en cours France 2000

Une base de données internationale Une base de données internationale a été créée en 2009 par l’Alliance TREAT-NMD pour collecter des informations sur les anomalies du gène DMD. ▪ Dans un article publié en novembre 2017, un consortium international rapporte les résultats de la compilation des données cliniques et biologiques de 5345 patients atteints de myopathie de Duchenne recrutés à travers le monde (31 pays) par le biais de l’Alliance TREAT-NMD. La base de données internationale ainsi établie a permis de confirmer l’intérêt de la corticothérapie pour la prolongation de la marche (3 ans de plus dans le groupe traité) mais aussi pour retarder l’âge de mise en route d’une ventilation assistée. Les auteurs ont noté un effet cardioprotecteur plus modeste après l’âge de 20 ans. Cette étude confirme l’intérêt de grands registres internationaux dans le domaine des maladies rares. Clinical Outcomes in Duchenne Muscular Dystrophy: A Study of 5345 Patients from the TREAT-NMD DMD Global Database. Koeks Z, Bladen CL, Salgado D, van Zwet E, Pogoryelova O, McMacken G, Monges S, Foncuberta ME, Kekou K, Kosma K, Dawkins H, Lamont L, Bellgard MI, Roy AJ, Chamova T, Guergueltcheva V, Chan S, Korngut L, Campbell C, Dai Y, Wang J, Barišić N, Brabec P, Lähdetie J, Walter MC, Schreiber-Katz O, Karcagi V, Garami M, Herczegfalvi A, Viswanathan V, Bayat F, Buccella F, Ferlini A, Kimura E, van den Bergen JC, Rodrigues M, Roxburgh R, Lusakowska A, Kostera-Pruszczyk A, Santos R, Neagu E, Artemieva S, Rasic VM, Vojinovic D, Posada M, Bloetzer C, Klein A, Díaz-Manera J, Gallardo E, Karaduman AA, Oznur T, Topaloğlu H, El Sherif R, Stringer A, Shatillo AV, Martin AS, Peay HL, Kirschner J, Flanigan KM, Straub V, Bushby K, Béroud C, Verschuuren JJ, Lochmüller H. J Neuromuscul Dis., 2017

Base de données TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualisées sur les anomalies du gène DMD

(soutenue par l’Alliance TREAT-NMD)

Statut Pays Date de création

Recrutement en cours Internationale 2009

Les études de corrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation entre la présence d'une anomalie génétique et les manifestations d'une maladie génétique.

Ce que les médecins appellent l'histoire naturelle d'une maladie est la description des différentes manifestations d'une maladie et de leur évolution au cours du temps en l'absence de traitement.

L’Alliance TREAT-NMD est un réseau international dédié aux maladies neuromusculaires, regroupant des spécialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients. À l’origine soutenue par la Commission Européenne en tant que réseau Européen d’Excellence, l’Alliance TREAT-NMD continue depuis 2012 à avoir pour but la maintenance d’une infrastructure garantissant l’arrivée rapide en clinique des recherches les plus prometteuses. Elle vise aussi à la reconnaissance, à l’échelon international, des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire. Dans ce double but, elle a développé certains des outils nécessaires aux cliniciens et aux développeurs de thérapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT, plateforme d’évaluation indépendante de projets précliniques. WEB www.treat-nmd.eu/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical+Outcomes+in+Duchenne+Muscular+Dystrophy%3A+A+Study+of+5345+Patients+from+the+TREAT-NMD+DMD+Global+Database.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical+Outcomes+in+Duchenne+Muscular+Dystrophy%3A+A+Study+of+5345+Patients+from+the+TREAT-NMD+DMD+Global+Database.

http://www.treat-nmd.eu/home.php



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Des études cliniques de l’atteinte cardiaque Les études observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie pour identifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi, de suivre l’effet d’un traitement à plus ou moins long terme... Une étude française dans la dystrophie musculaire de Duchenne

Étude de la fonction cardiaque dans la DMD Décrire l’atteinte cardiaque chez des personnes atteintes de DMD

diagnostiquées entre 1993 et 2020 (Promoteur : Hôpital Cochin)

Statut Nombre de participants

(âge)

Pays Durée du suivi

Début - Fin

Recrutement en cours

700 (18 à 70 ans)

France Jusque 2020 Janvier 2017 – Mars 2020

Une étude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

Étude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Évaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garçons atteints de DMD

ou de BMD (Promoteur : University Children's Hospital, Zürich))


(âge)


Début - Fin


40 (8 à 18 ans)

Suisse 3 ans Mai 2015 – Avril 2020

Des études d’histoire naturelle Les études d’histoire naturelle permettent de mieux décrire l’évolution d’une maladie au cours du temps. C’est un pré-requis important avant la mise en place d'essais cliniques.

En France

Histoire naturelle « pré-U7-53 » dans la DMD Étudier l’histoire naturelle « pré-U7-53 » chez des garçons atteints de DMD

susceptibles de répondre au saut de l’exon 53 du gène DMD (Promoteur : Généthon)


(âge)


Début - Fin


45 (de 12 à 20

ans)

France, Royaume-Uni

Octobre 2011 – Décembre

2018

Histoire naturelle dans la DMD pédiatrique Étudier l’histoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD

(Promoteur : University College, London, en collaboration avec l’AFM-Téléthon)


(âge)


Début - Fin


80 (de 5 à 18

ans)

France, Pays-Bas,

Royaume-Uni

4 ans Juin 2012 - Décembre

2019 WEB www.afm-telethon.fr/dystrophie-musculaire-duchenne-etude-histoire-naturelle-46260

https://www.afm-telethon.fr/dystrophie-musculaire-duchenne-etude-histoire-naturelle-46260



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À l’étranger

Histoire naturelle dans la DMD Étudier l’histoire naturelle de la DMD à long terme

(Promoteur : Cooperative international neuromuscular research group)


(âge)


Début - Fin

Recrutement terminé. Étude en

cours

551 (de 2 à 30

ans)

Internationale (mais pas en

France)

8 ans minimum

Décembre 2005 –

Décembre 2019

Histoire naturelle dans la BMD Étudier l’histoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker

(Promoteur : Cooperative international neuromuscular research group)


(âge)


Début - Fin

Recrutement terminé. Étude en

cours

85 (plus de 4

ans)

Canada, États-Unis, Italie,

Royaume-Uni

3 ans Avril 2012 – Mars 2017

Des essais cliniques visant à corriger les anomalies génétiques Les essais cliniques évaluent les effets d’un traitement potentiel dans une maladie (un candidat-médicament, un dispositif médical…) dans le but de s’assurer qu’il est bien toléré et efficace dans cette maladie. Certaines stratégies thérapeutiques à l’essai chez l’homme dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker visent à corriger directement les anomalies du gène DMD. Leur but est de restaurer la production de dystrophine ou de permettre la production d’une dystrophine plus courte mais fonctionnelle. Elles consistent à apporter une mini ou micro-dystrophine par thérapie génique ou à développer des molécules qui vont passer outre un codon stop prématuré dans le gène DMD (ataluren) ou sauter un (ou plusieurs) exon(s) présentant une anomalie dans le gène DMD (SRP-4053, SRP-4045, SRP-5051, NS-065/NCNP-01, DS-5141b, WVE-210201)…

Apporter une micro- ou une mini-dystrophine La thérapie génique consiste à suppléer le gène défectueux ou manquant par un gène thérapeutique transporté à l’aide d’un vecteur (vecteur viral, vecteur synthétique…). Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker, ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adéno-associé) qui sont le plus utilisés. Comme le gène de la dystrophine humaine est très grand (et donc difficile à transporter au sein d’un vecteur viral), les chercheurs « fabriquent » des « mini-gènes » de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine).

Un vecteur est un système permettant le transfert de gènes médicaments dans les cellules d'un organisme. Pour avoir un effet, un gène médicament doit accéder au noyau de la cellule, où est situé l'ADN. Il faut donc que le gène médicament traverse plusieurs barrières biologiques pour accéder d’abord à la cellule (en traversant les vaisseaux, les tissus conjonctifs), puis à l'intérieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique délimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucléaire). Pour ce faire, le gène médicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barrières. Le vecteur peut-être soit viral, soit non viral (plasmides, vecteurs lipidiques…).



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Des essais en cours aux États-Unis Plusieurs essais de thérapie génique avec des mini-gènes DMD sont actuellement en cours aux États-Unis.

Essai de phase I de thérapie génique avec le gène d’une micro-dystrophine dans la DMD en intramusculaire

Évaluer la sécurité d’utilisation et l’activité biologique de l’injection intramusculaire du produit rAAVrh74.MCK.Micro-Dystrophine

(Promoteur : Nationwide Children's Hospital)


(âge)


Début - Fin

Essai terminé, données en

cours d’analyse

2 (7 ans et plus)

États-Unis 2 ans Mars 2015 – Septembre

2017

Au cours d'un essai clinique de phase I un médicament dont l'intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est administré pour la première fois à un petit groupe de volontaires sains, plus rarement à des malades, afin d'évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé ? Comment se fait sa répartition dans les organes ? Est-il toxique et à quelles doses ? Existe-t-il des effets secondaires ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.

© AFM

- D. Hoarau

La thérapie génique consiste à administrer un gène thérapeutique dans des cellules où le gène est défectueux ou manquant. Les chercheurs ont développé différents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gènes dans l’organisme : vecteurs viraux (virus dont les éléments pathogènes sont remplacés par le gène-médicament), vecteurs synthétiques (composés chimiques se liant au gène thérapeutique) et techniques "physiques" (électroporation, biolistique...). Les vecteurs viraux les plus utilisés in vivo sont les AAV (adeno-associated virus).

http://www.afm-telethon.fr/reperes-savoir-comprendre-1118




Savoir & Comprendre

Essai de phase I/II de thérapie génique avec le gène d’une micro-dystrophine dans la DMD en intraveineux Évaluer les effets d’une injection intraveineuse du produit

rAAVrh74.MCK.Micro-Dystrophine (Promoteur : Nationwide Children's Hospital)


(âge)


Début - Fin


12 (3 mois à 7

ans)

États-Unis 3 ans Décembre 2017 – Janvier

2021

Essai de phase I de thérapie génique avec le gène d’une mini-dystrophine (PF-06939926) dans la DMD en intraveineux

Évaluer la sécurité d’utilisation de l’injection intraveineuse de PF-06939926 chez des personnes atteintes de DMD ambulantes

(Promoteur : Pfizer)


(âge)


Début - Fin


12 (5 à 12 ans)

États-Unis 5 ans Janvier 2018 – Juillet 2024

Un essai temporairement arrêté aux États-Unis Un essai de thérapie génique mené par le laboratoire Solid Bioscience a été récemment arrêté suite à l’apparition d’évènements indésirables graves chez le premier participant traité par SGT-001. Le laboratoire travaille à présent à démontrer que les effets observés ne sont pas liés au produit et à proposer des mesures alternatives.

Essai de phase I/II de thérapie génique avec le gène d’une micro-dystrophine (SGT-001) dans la DMD en intraveineux

Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’injection intraveineuse de d’une micro-dystorphine (Promoteur : Solid Biosciences)


(âge)


Début - Fin

Essai temporaire-ment arrêté

16 (4 à 17 ans)

États-Unis 1 an Décembre 2017 – Mars

2021

La translecture de codon stop : l’ataluren (Translarna ou PTC 124) On estime que 10 à 15% des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker présentent des anomalies génétiques de type « non-sens » (aussi appelée « STOP »). Ce type d'anomalie conduit à la formation d’un « codon stop » prématuré dans l’ARN messager qui met ainsi fin à la synthèse de la dystrophine. Cela aboutit à la production d'une dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle.

Un essai de phase I/II vise à évaluer la faisabilité, la tolérance et si possible l'efficacité d'un traitement en cours d'évaluation chez l'homme. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.





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L'ataluren (ou TranslarnaPP ou PTC124) est une molécule qui a été développée par la société PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop prématurés des gènes (translecture). Il est utilisé dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production d'une dystrophine fonctionnelle.

Une AMM conditionnelle en Europe ▪ L’ataluren (Translarna) bénéficie depuis le 31 juillet 2014 d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle européenne, accordée pour un an par l’Agence Européenne du médicament (EMA). ▪ En janvier 2017, l’AMM conditionnelle européenne de l’ataluren a été reconduite par l’EMA pour 1 an. European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarna™ Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy Communiqué de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 ▪ En attendant que les conditions de mise à disposition du médicament soient définies par les autorités réglementaires françaises (prix, remboursement…), l’ataluren ne peut être prescrit que dans un cadre hospitalier, en consultation spécialisée (« dispositif pérenne » faisant suite à l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte délivrée en France). Cette prescription concerne les garçons atteints de DMD, âgés

Le « dispositif pérenne » permet de prescrire des

médicaments dont l’indication a notamment fait l’objet d’une

ATU qui arrive à échéance et est mentionnée dans l’autorisation de mise sur le marché (article L.

162-16-5-2 du code de la sécurité sociale introduit par

l’article 48 de la loi de financement de la sécurité

sociale pour 2014). WEB www.social-

sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/professionn

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un traitement

est attribuée à un médicament qui a montré une rapport

bénéfice/risque suffisamment favorable pour être prescrit dans

une indication thérapeutique précise, par les autorités

règlementaires françaises (ANSM : Agence nationale de

sécurité du médicament et des produits de santé) ou, pour les

médicaments innovants, par l’agence européennes (EMA :

European Medicines Agency, l’agence européenne du

médicament). L’AMM permet au fabricant de le commercialiser.

http://ir.ptcbio.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1007264




http://social-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/professionnels-de-sante/autorisation-de-mise-sur-le-marche/article/autorisations-temporaires-d-utilisation-atu






http://ansm.sante.fr/

http://www.ema.europa.eu/ema/



Savoir & Comprendre

de plus de 5 ans, ambulants et porteurs d’une anomalie du gène DMD de type « codon stop ». ▪ Le 1er juin 2018, le laboratoire PTC Therapeutics a annoncé que le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne du médicament (EMA) s’était prononcé en faveur de l’extension de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’ataluren aux garçons âgés de 2 à 5 ans, atteints de DMD, ambulants et porteurs d’une mutation non-sens du gène DMD. L’EMA (qui, généralement, suit l’avis du CHMP) devrait rendre sa décision dans quelques mois. L’avis du CHMP s’appuie sur le fait que le rapport bénéfice/risque a été jugé favorable chez les garçons âgés de 2 à 5 ans traités par ataluren dans le cadre d’un essai clinique encore en cours aux États-Unis. Le Comité a également préconisé le renouvellement de l’AMM européenne, toujours qualifiée de conditionnelle. CHMP Adopts Positive Opinion for the Expansion of the Translarna™ (ataluren) Label to Include Patients as Young as 2 Years of Age Communiqué de presse de PTC Therapeutics du 1er juin 2018

En France ▪ Dans son avis publié en juillet 2017, la Commission de Transparence de l’Haute Autorité de Santé (HAS) souligne qu’il n’y a, avec le Translarna, « pas d’avantage clinique démontré dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne résultant d’une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine chez les enfants âgés de 5 ans ou plus ». Cela veut dire que la Commission considère que le Translarna n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V qui correspond à une « absence de progrès thérapeutique ») dans cette indication. ▪ Elle a donné, pour le moment, un avis favorable à l’inscription du Translarna sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication et aux posologies de l’AMM « en l’absence de démonstration de son efficacité par rapport au placebo à partir des données fournies, mais en raison de la gravité de la maladie et de l’absence d’alternative thérapeutique disposant d’une AMM validée, et compte tenu d’une tolérance acceptable ». ▪ Le fait que, de l’avis de la HAS, le Translarna n’apporte pas de progrès thérapeutique dans la DMD (pas d’amélioration du service médical rendu) pourrait compromettre son remboursement et sa commercialisation en France. Cet avis sera réévalué après l’obtention des résultats complets de l’essai international ACT-DMD de phase III en double aveugle du Translarna. L’étude européenne PTC Pass est également en cours pour étudier pendant 5 ans la sécurité d’utilisation, l'efficacité et les conditions de prescription du Translarna en pratique clinique, y compris en France. Avis sur les Médicaments : TRANSLARNA (ataluren), ARN interférant Site internet de l’HAS Avis de la Commission de la Transparence : ataluren Haute Autorité de Santé, 5 juillet 2017 Synthèse d’avis de la Commission de la Transparence : Translarna (ataluren), ARN interférant Haute Autorité de Santé, Juillet 2017

L’Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) est un dispositif réglementaire permettant de disposer d’un médicament avant sa mise sur le marché. L’ATU de cohorte concerne un groupe de patients, tandis que l’ATU nominative est individuelle.

http://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/chmp-adopts-positive-opinion-expansion-translarnatm-ataluren




https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2779824/fr/translarna-ataluren-arn-interferant?xtmc=&xtcr=1

https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2779824/fr/translarna-ataluren-arn-interferant?xtmc=&xtcr=1

https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-15820_TRANSLARNA_PIC_REEV_Avis3_CT15820.pdf

https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-15820_TRANSLARNA_PIC_REEV_Avis3_CT15820.pdf

https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2017-09/translarna_synthese_ct15820.pdf






Savoir & Comprendre

Aux États-Unis En octobre 2017, les autorités de santé américaines (Food and drug administration ou FDA) ont refusé le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché du Translarna pour les États-Unis. PTC Therapeutics Receives Complete Response Letter for Ataluren's NDA Communiqué de presse de PTC Therapeutics du 25 octobre 2017

Des résultats de l’essai ACT DMD en demi-teinte L’essai ACT DMD est essai international de phase III en double aveugle contre placebo dont l’objectif était d’évaluer la sécurité d’utilisation et la tolérance de l'ataluren chez des personnes n’ayant jamais reçu l’ataluren. ▪ Ses résultats, publiés en juillet 2017, n’ont pas permis de mettre en évidence une différence significative de la distance parcourue au test de 6 minutes de marche entre les participants traités par l’ataluren et ceux ayant reçu le placebo. En revanche, cette différence est significative pour un sous-groupe de participants qui étaient encore capables de marcher de 300 à 400 mètres au début de l’essai. Ces résultats, qui s’ajoutent à ceux obtenus lors d’un essai de phase IIb de l’ataluren, amènent les auteurs à conclure que l’ataluren entraine un bénéfice clinique, en préservant la fonction musculaire, une conclusion qui doit être confirmée par des essais cliniques plus longs. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, Finkel RS, Flanigan KM, Goemans N, Heydemann P, Kaminska A, Kirschner J, Muntoni F, Osorio AN, Schara U, Sejersen T, Shieh PB, Sweeney HL, Topaloglu H, Tulinius M, Vilchez JJ, Voit T, Wong B, Elfring G, Kroger H, Luo X, McIntosh J, Ong T, Riebling P, Souza M, Spiegel RJ, Peltz SW, Mercuri E; Clinical Evaluator Training Group ; ACT DMD Study Group. The Lancet. 2017 (Juil).

Des essais de l’ataluren (Translarna) en cours Plusieurs essais sont en cours dans le monde afin de poursuivre l’évaluation de la sécurité d’utilisation, la tolérance et l’efficacité de l’ataluren chez des personnes ayant déjà participé à un essai de l’ataluren ou ne l’ayant jamais reçu. Les résultats obtenus à l’issue de ces essais apporteront des données supplémentaires pour permettre aux autorités réglementaires de rendre leur avis définitif.

Essai de phase III dans la DMD et la BMD Évaluer la sécurité d’utilisation et la tolérance de l'ataluren chez des

personnes ayant déjà participé à un essai de l’ataluren (Promoteur : PTC Therapeutics)



Début - Fin


110 (tout âge)

États-Unis 9 mois Novembre 2010 –

Décembre 2018

Au cours d'un essai clinique de phase III, un médicament, pour

lequel on a déterminé lors d'essais antérieurs l'innocuité et

le dosage optimum (essais de phase I et II), est administré à un

grand groupe de malades, sur une longue durée, dans le but

d'évaluer son efficacité thérapeutique en la comparant à

celle d'un traitement de référence ou un placebo. Il permet aussi de mettre en

évidence les interactions indésirables et les effets

secondaires du traitement à moyen terme. Au terme de cet

essai, le médicament peut obtenir une autorisation de mise

sur le marché. Essais cliniques et maladies

neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.

http://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc-therapeutics-receives-complete-response-letter-atalurens-nda?ReleaseID=1045384

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ataluren+in+patients+with+nonsense+mutation+Duchenne+muscular+dystrophy+(ACT+DMD)%3A+a+multicentre%2C+randomised%2C+double-blind%2C+placebo-controlled%2C+phase+3+trial.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ataluren+in+patients+with+nonsense+mutation+Duchenne+muscular+dystrophy+(ACT+DMD)%3A+a+multicentre%2C+randomised%2C+double-blind%2C+placebo-controlled%2C+phase+3+trial.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McDonald%20CM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Campbell%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Torricelli%20RE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Finkel%20RS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Flanigan%20KM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Flanigan%20KM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heydemann%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kaminska%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kirschner%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Muntoni%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Osorio%20AN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Osorio%20AN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schara%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sejersen%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shieh%20PB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sweeney%20HL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Topaloglu%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tulinius%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tulinius%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vilchez%20JJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Voit%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wong%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Elfring%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kroger%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Luo%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McIntosh%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Riebling%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Souza%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Spiegel%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Peltz%20SW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mercuri%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28728956

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical%20Evaluator%20Training%20Group%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical%20Evaluator%20Training%20Group%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=ACT%20DMD%20Study%20Group%5BCorporate%20Author%5D





Savoir & Comprendre

Essai de phase III dans la DMD et la BMD Évaluer la sécurité d’utilisation et la tolérance de l'ataluren chez des

personnes ayant déjà participé à un essai de l’ataluren (Promoteur : PTC Therapeutics)



Début - Fin

Recrutement terminé. Essai

en cours

95 (tout âge)

Europe (dont la France), Australie,

Canada, Israël

6,5 ans Mai 2012 – Mars 2018

Extension de l’essai ACT DMD de phase III dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et la tolérance de l'ataluren chez des

personnes n’ayant jamais reçu l’ataluren (Promoteur : PTC Therapeutics)


(âge)


Début - Fin


en cours

219 (7 à 16 ans)

International (dont la France)

2 ans Mars 2014 - Juin 2018

WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267

Essai de phase II dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et le devenir dans l’organisme de l'ataluren

chez des enfants atteints de DMD (Promoteur : PTC Therapeutics)



Début - Fin


en cours

14 (2 à 5 ans)

États-Unis 1 an Juin 2016 –Octobre 2017

Essai de phase III dans la DMD Évaluer les effets de l'ataluren à long terme

(Promoteur : PTC Therapeutics) Statut Nombre de

participants Pays Durée du

suivi Début - Fin


en cours

250 (plus de 5

ans)

Internationale (mais pas en

France)

1,5 ans Juillet 2017 –Décembre

2021

Une étude de sécurité d’utilisation et d’efficacité de l’ataluren (Translarna) à long terme

Registre PTC Pass (Post approval safety study) Étudier pendant 5 ans la sécurité d’utilisation, l'efficacité et les conditions de

prescription de l’ataluren (Translarna) en pratique clinique. (Promoteur : PTC Therapeutics)



Début - Fin


200 (tout âge)

France, Allemagne, Autriche,

Israël, Suède

5 ans Avril 2015 – Avril 2022

WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-ataluren-etude-ptc-pass-100679

http://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267

https://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-ataluren-etude-ptc-pass-100679



Savoir & Comprendre

Les sauts d’exons Le saut d’exon consiste à intervenir au niveau de l’épissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production d’une protéine dystrophine plus courte mais fonctionnelle. Pour effectuer un saut d'exon, les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens qu'on appelle oligonucléotides antisens, qui trompent la machinerie d'épissage.

L’éteplirsen (ou Exondys 51)

L’éteplirsen (Exondys 51) est un oligonucléotide antisens visant le saut de l’exon 51 du gène de la dystrophine, développé par la société Sarepta Therapeutics. Une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annoncé le 19 décembre 2016 que l’agence du médicament américaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’éteplirsen (Exondys 51) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). ▪ La décision de la FDA s’appuie sur la mise en évidence d’une production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD, traités par l’éteplirsen, ainsi que sur la bonne tolérance du traitement et le fait qu’il n’existe pas de traitement pour cette maladie grave qu’est la dystrophie musculaire de Duchenne. ▪ La quantité de dystrophine retrouvée dans le muscle des patients traités est suffisamment importante pour supposer qu’un bénéficie clinique pourrait être obtenu, en particulier une amélioration de la fonction motrice. L’impact positif sur la fonction motrice reste cependant encore à démontrer ; c’est même une condition pour que la FDA entérine son AMM. Dans le cas contraire, l’AMM sera retirée. En Europe ▪ Une demande d’AMM en Europe a été déposée par Sarepta Therapeutics auprès de l’agence du médicament européenne (EMA). ▪ Le 1er juin 2018, le laboratoire Sarepta Therapeutics a annoncé l’avis défavorable du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour la commercialisation en Europe de l’Exondys® (éteplirsen) dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Pour le CHMP, les résultats sur la marche de la toute première étude évaluant l’éteplirsen pendant 24 semaines chez 12 participants sont insuffisants, en particulier sur le long terme et au vu du nombre limité de participants. Le CHMP remet aussi en cause la méthode de comparaison utilisée pour évaluer l’efficacité de l’Exondys® (éteplirsen) par rapport aux données issues de l’histoire naturelle de la maladie d’un second groupe de participants à cet essai. Il demande des données supplémentaires pour démontrer les potentiels effets bénéfiques durables de l’éteplirsen sur la marche. De son côté, Sarepta Therapeutics souhaite faire appel de cette décision et demande la mise en place d’un groupe d’experts scientifiques de la DMD, pour interpréter l’analyse des données obtenues compte tenu de l’histoire de la maladie.

L'épissage est une étape de la fabrication des protéines. Dans

la première étape, la transcription, le message du gène est "transcrit" en ARN

messager (un peu comme une photocopie de la région d'ADN

qui porte le gène). Dans la seconde étape, l'épissage, l'ARN messager est "épissé" : certaines parties (les introns) sont coupées

et les morceaux restants (les exons) sont réunis en un seul

brin d'ARN messager mature qui ne contient que les informations

nécessaires pour guider la synthèse de la protéine.

Les gènes sont structurés en une alternance de séquences

codantes, les exons, et de séquences non codantes, les

introns. Les exons sont les portions du gène qui sont

utilisées par la machinerie cellulaire comme guide de

montage pour la fabrication de la protéine.

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un traitement

est attribuée à un fabricant de médicaments, pour un

médicament qui a montré une balance bénéfice/risque

suffisante pour être prescrit dans une indication thérapeutique

précise, par les autorités règlementaires françaises

(ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) ou, pour les

médicaments innovants, par l’agence européennes (EMA :

European Medicines Agency, l’agence européenne du

médicament). L’AMM permet au fabricant de le commercialiser.





Savoir & Comprendre

As Anticipated, Sarepta Receives Negative CHMP Opinion for EXONDYS® (eteplirsen) to Treat Patients with Duchenne Muscular Dystrophy in Europe Communiqué de presse de Sarepta Therapeutics du 1er juin 2018

Une méta-analyse des essais cliniques de l’éteplirsen Dans un article publié en décembre 2017, une équipe australienne a fait le point sur les essais cliniques déjà conduits avec l’éteplirsen pour en évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité dans la DMD. Quatre études, correspondant à un total de 38 enfants atteints de DMD, âgés en moyenne de 10 ans, ont été retenues. ▪ L’analyse des résultats de ces 4 études met en évidence une augmentation du pourcentage de fibres musculaires exprimant la dystrophine chez les enfants atteints de DMD traités par éteplirsen (par rapport au pourcentage avant le traitement). Les enfants atteints de DMD sous éteplirsen présentaient également une diminution plus faible de la distance de marche parcourue en 6 minutes que le groupe contrôle. ▪ Cependant, cette analyse ne permet pas aux auteurs de conclure à une réelle efficacité (statistiquement significative) de l’éteplirsen dans la DMD, même si l’éteplirsen semble améliorer la qualité de vie des participants. Eteplirsen for paediatric patients with Duchenne muscular dystrophy: A pooled-analysis. Randeree L, Eslick GD. J Clin Neurosci., 2017 (Dec).

Évolution de la fonction respiratoire à long terme sous éteplirsen Un autre article publié en décembre 2017 a rapporté les résultats d’une analyse des paramètres respiratoires collectés lors de l’essai de phase II de l’éteplirsen contre placebo de 6 mois et de son extension de 5ans chez ces 12 participants. ▪ Les résultats ont montré que sous éteplirsen, les enfants atteints de DMD présentaient à long terme une détérioration moins importante de la fonction musculaire respiratoire que celles des données d’histoire naturelle de la DMD publiées. Long-Term Pulmonary Function in Duchenne Muscular Dystrophy: Comparison of Eteplirsen-Treated Patients to Natural History. Kinane TB, Mayer OH, Duda PW, Lowes LP, Moody SL, Mendell JR. J Neuromuscul Dis., 2017 (Déc).

Des essais de l’éteplirsen en cours

Essai de phase II dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et l’efficacité de l’éteplirsen

(Promoteur : Sarepta Therapeutic)


(âge)


Début - Fin


en cours

12 (7 à 13 ans)

États-Unis 5 mois Février 2012 – Février 2017

Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.

http://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/anticipated-sarepta-receives-negative-chmp-opinion-exondysr

http://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/anticipated-sarepta-receives-negative-chmp-opinion-exondysr

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eteplirsen+for+paediatric+patients+with+Duchenne+muscular+dystrophy%3A+A+pooled-analysis.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eteplirsen+for+paediatric+patients+with+Duchenne+muscular+dystrophy%3A+A+pooled-analysis.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29278896






Savoir & Comprendre

Essai de phase III dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’éteplirsen



(âge)


Début - Fin


160 (7 à 16 ans)

États-Unis 48 semaines Septembre 2014 – Mai

2019

Essai de phase II dans la DMD à un stade avancé Évaluer la sécurité d’utilisation et la tolérance de l’éteplirsen



(âge)


Début - Fin


en cours

20 (7 à 21 ans)

États-Unis 144 semaines Novembre 2014 – Février

2018

Essai de phase II dans la DMD à un stade précoce Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance, le devenir dans l’organisme

et l’efficacité de l’éteplirsen (Promoteur : Sarepta Therapeutic)


(âge)


Début - Fin


40 (4 à 6 ans)

États-Unis 96 semaines Mai 2015 – Janvier 2019

Essai de phase II dans la DMD chez les moins de 4 ans Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance, le devenir dans l’organisme

et l’efficacité de l’éteplirsen (Promoteur : Sarepta Therapeutic)


(âge)


Début - Fin


12 (6 à 48 mois)

France, Allemagne ;

Belgique, Italie,

Royaume-Uni

96 semaines Août 2017 – Avril 2020

WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-eteplirsen-111945

Le SRP-4053, le SRP-4045 et le SRP-5051 La société pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 (golodirsen), un oligonucléotide antisens qui vise au saut de l’exon 53 du gène de la dystrophine. Cet essai s’inscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD. ▪ Sarepta Therapeutics a annoncé le 6 septembre 2017 dans un communiqué de presse, les premiers résultats de l’essai de phase I/II du SRP-4053 (golodirsen).

https://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-eteplirsen-111945

https://www.sarepta.com/

https://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-srp-4053-6512




Savoir & Comprendre

Administré à 25 garçons atteints de DMD, âgés de 6 à 15 ans, il a permis, un an après le début du traitement, d’augmenter, de façon significative, le taux de dystrophine de 10 % en moyenne dans les muscles des garçons traités, passant de 0,095 % à 1,019 % du taux normal. Les analyses génétiques montrent que le saut de l’exon 53 du gène DMD est effectif chez tous les garçons, apportant ainsi une preuve supplémentaire de l’efficacité de la technique appliquée à ce saut d’exon (et même au saut d’exon de la dystrophine en tant que tel). De même, les biopsies de muscles ont confirmé la présence et la bonne localisation de la dystrophine dans les cellules musculaires. Cependant, aucun résultat d’efficacité du SRP-4053 sur la fonction musculaire n’a pour le moment été annoncé dans le cadre de cet essai de phase I/II qui doit se poursuivre jusqu’en mai 2019 et devrait permettre, à terme, d’obtenir des données d’efficacité du produit. Sarepta Therapeutics Announces Positive Results in Its Study Evaluating Gene Expression, Dystrophin Production, and Dystrophin Localization in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Amenable to Skipping Exon 53 Treated with Golodirsen (SRP-4053) Communiqué de presse de Sarepta Therapeutics du 6 septembre 2017

Essai de phase I/II du SRP-4053 (golodirsen) dans la DMD Évaluer la tolérance, la sécurité d’utilisation, le devenir dans l’organisme

et l’efficacité du SRP-4053 (Promoteur : Sarepta Therapeutic)


(âge)


Début - Fin


en cours

39 (6 à 15 ans)

France, Italie, Royaume-Uni

Jusqu’à 3 ans Décembre 2014 – Mai

2019 WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-srp-4053-6512 ▪ Le SRP-4045 est un oligonucléotide antisens visant au saut de l’exon 45, développé par Sarepta Therapeutic. Il est à l’essai aux États-Unis.

Essai de phase I du SRP-4045 dans la DMD à un stade avancé Évaluer la tolérance, la sécurité d’utilisation, le devenir dans l’organisme

du SRP-4045 (Promoteur : Sarepta Therapeutic)


(âge)


Début - Fin


en cours

12 (7 à 21 ans)

États-Unis 12 semaines Octobre 2015 – Mars 2020

Un essai de phase I/II vise à démontrer la faisabilité, la tolérance et si possible l'efficacité d'un traitement en cours d'évaluation chez l'homme. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.


http://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-positive-results-its-study











Savoir & Comprendre

Essai ESSENCE : essai de phase III du SRP-4053 et du SRP-4045 dans la DMD

Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du SRP-4043 et du SRP-4045 (Promoteur : Sarepta Therapeutic)


(âge)


Début - Fin


99 (7 à 13 ans)

International (y compris en

France)

2 ans Août 2016 – Juin 2021

WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-essence-100691

Essai de phase I du SRP-5051 dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du SRP-4051



(âge)


Début - Fin


30 (plus de 12

ans)

États-Unis 14 semaines Décembre 2017 – Janvier

2019

Le NS-065/NCNP-01 Le NS-065/NCNP-01 est un oligonucléotide qui vise au saut de l’exon 53. ▪ Les résultats d’un essai de phase I du NS-065/NCNP-01 chez 10 personnes atteintes de DMD ont mis en évidence la bonne tolérance du produit. Le NS-065/NCNP-01 a induit le saut de l’exon 53 de façon proportionnelle à la dose administrée, augmentant ainsi la production de dystrophine dans les muscles des participants. Systemic administration of the antisense oligonucleotide NS-065/NCNP-01 for skipping of exon 53 in patients with Duchenne muscular dystrophy. Komaki H, Nagata T, Saito T, Masuda S, Takeshita E, Sasaki M, Tachimori H, Nakamura H, Aoki Y, Takeda S. Sci Transl Med., 201(Avr). ▪ Le NS-065/NCNP-01 est actuellement évalué dans le cadre d’un essai de phase II au Canada et aux États-Unis.

Essai de phase II dans la DMD Évaluer les effets du NS-065/NCNP-01

(Promoteur : NS Pharma)


(âge)


Début - Fin

Recrutement terminé, essai

en cours

16 (4 à 9 ans)

Canada, États-Unis

6 mois Déc 2016 – Déc 2017

Extension de la phase II dans la DMD


16 (4 à 9 ans)

Canada, États-Unis

1,5 an Juillet 2017 – Juillet 2019

https://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-essence-100691





Savoir & Comprendre

Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucléotide qui vise au saut de l’exon 45 développé par la société japonaise Daiichi Sankyo. Il a obtenu de la part des autorités de santé japonaises l’équivalent de la « Fast Track Designation », une procédure qui permet d’accélérer le développement d’un candidat médicament et d’accélérer l'examen réglementaire des demandes de commercialisation de nouveaux médicaments visant à traiter des maladies graves pour lesquelles il n’y a pas de traitement.

Essai de phase I/II dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance, le devenir dans l’organisme et

l’efficacité du DS-5141b (Promoteur : Daiichi Sankyo)


(âge)


Début - Fin


en cours

6 (5 à 10 ans)

Japon 6 mois Octobre 2015 – Juillet 2018

Le WVE-210201 Le WVE-210201 est un oligonucléotide qui vise au saut de l’exon 51 développé par la société Wave Life Sciences. ▪ Un essai de phase I du WVE-210201 vient de démarrer en France, aux États-Unis et au Royaume-Uni.

Essai de phase I dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance, le devenir dans l’organisme et

l’efficacité du WVE-210201 (Promoteur : Wave Life Sciences)


(âge)


Début - Fin


40 (5 à 18 ans)

France, États-Unis,

Royaume-Uni

3 mois Janvier 2018 – Septembre

2018

Des essais de thérapie cellulaire La thérapie cellulaire consiste à remplacer des cellules déficientes ou anormales par des cellules souches. Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la régénération du muscle et d’améliorer la fonction motrice.

Les cellules souches possèdent à la fois la capacité de se multiplier à l’identique pour produire de nouvelles cellules souches (auto-renouvellement) et celle de donner naissance, dans des conditions déterminées, à des cellules différenciées (cellules sanguines, cellules du foie, cellules musculaires...).



Savoir & Comprendre

Un essai de transplantation de myoblastes en cours au Canada

Essai de phase I/II de myoblastes dans la DMD Évaluer les effets de la transplantation de myoblastes

(Promoteur : CHU de Québec)


(âge)


Début - Fin


10 (16 ans et

plus)

Canada 6 mois Mai 2014 – Février 2019

Un essai de transplantation de cellules souches cardiaques en cours aux États-Unis Appelée CAP-1002, la thérapie cellulaire développée par la société Capricor Therapeutics a pour but de favoriser la régénération cellulaire du tissu cardiaque en utilisant une population de cellules contenant des cellules souches cardiaques provenant de tissu cardiaque de donneurs.

La thérapie cellulaire est fondée sur l'utilisation de cellules souches vivantes. Cette technique consiste à prélever ces cellules soit chez le patient à traiter (autogreffe), soit chez un donneur (allogreffe), à les purifier, les multiplier et éventuellement les modifier. Ces cellules seront ensuite réimplantées chez le malade pour remplacer des cellules déficientes ou disparues, du fait de la maladie.

Prélèvement de cellules souches (adultes ou

embryonnaires)

Culture de cellules en laboratoire

(purification, prolifération, modification...)

DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITÉ

Allogreffe Autogreffe de cellules modifiées

PATIENT TRAITÉ

+ Traitement immuno-

supresseur à vie



Savoir & Comprendre

▪ Dans l’essai HOPE (pour Halt cardiomyOPathy progrEssion in Duchenne) qui a démarré aux États-Unis en août 2015, la thérapie cellulaire CAP-1002 a été évaluée chez 25 jeunes hommes atteints de DMD avec une cardiomyopathie à un stade avancé et un certain degré de fibrose myocardique. Sur les 25 participants, seuls 13 ont reçu le traitement (les autres constituaient le groupe contrôle) : les cellules souches cardiaques ont été injectées en une fois dans les artères irriguant le cœur (injection intracoronaire unique). Les premiers résultats communiqués par Capricor Therapeutics ont montré qu’un an après le traitement, celui-ci a été bien toléré. Ils semblent indiquer que, chez les participants traités par rapport au groupe contrôle, il y a non seulement une amélioration de la fonction musculaire cardiaque et une diminution significative de la fibrose myocardique mais aussi une amélioration de la fonction musculaire squelettique. Significant Improvements Reported in Duchenne Muscular Dystrophy Patients Treated with Capricor's Investigational Cell Therapy Communiqué de presse de Capricor Therapeutics du 15 novembre 2017

Essai HOPE de phase I/II dans la DMD Évaluer les effets de CAP-1002 administré par voie intracoronarienne

(Promoteur : Capricor Inc)


(âge)


Début - Fin


cours d’analyse

24 (12 ans et

plus)

États-Unis 1 an Novembre 2017 –

Novembre 2021

▪ Un essai de phase II (essai HOPE-2) en double aveugle contre placebo chez des patients atteints de DMD non ambulants vient de démarrer aux États-Unis. Le traitement sera administré en perfusion intraveineuse tous les 3 mois pendant un an. Capricor Therapeutics Announces FDA Clearance of Investigational New Drug (IND) Application for CAP-1002 Communiqué de presse de Capricor Therapeutics du 29 novembre 2017 Capricor Announces Initiation of HOPE-2 Clinical Trial of CAP-1002 for Duchenne Muscular Dystrophy Communiqué de presse de Capricor Therapeutics du 30 avril 2018

Essai HOPE-2 de phase II dans la DMD Évaluer les effets de CAP-1002 administré en perfusion intraveineuse sur

les performances motrices des membres supérieurs (Promoteur : Capricor Inc)


(âge)


Début - Fin


84 (10 ans et

plus)

États-Unis 1 an Avril 2018 – Avril 2020

La fibrose est la transformation de certains tissus, comme le tissu musculaire, en un tissu composé de fibres, proche du tissu conjonctif.

http://www.irdirect.net/prviewer/release/id/2808424








Savoir & Comprendre

Des essais cliniques visant à corriger les conséquences des anomalies génétiques D’autres approches thérapeutiques à l’essai chez l’homme dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker consistent à cibler les conséquences des anomalies du gène DMD. Certaines vont agir dans le but de stimuler l’expression de la dystrophine (en apportant par thérapie génique le gène GALGLT2) ou de compenser la perte de dystrophine en stimulant l’utrophine (ezutromid). D’autres visent à corriger ou à diminuer les manifestations de ces maladies en augmentant la masse musculaire avec des anti-myostatines, en réduisant la fibrose, en améliorant la force musculaire, en prévenant l’atteinte cardiaque, en réduisant l’inflammation ou encore en diminuant le stress oxydatif.

Stimuler l’expression de la dystrophine en apportant le gène G ALG LT 2 par thérapie génique Le gène GALGT2 code une enzyme localisée à la jonction neuromusculaire et impliquée dans le transfert de sucre (glycosylation) sur des molécules comme le dystroglycane. Des travaux réalisés dans des modèles de souris et de grand singe ont montré que la surexpression de GALGT2 stimule l’expression de la dystrophine et améliore les manifestations de la maladie. ▪ Un essai de thérapie génique pour apporter le gène GALGT2 à des personnes atteintes de DMD est en cours aux États-Unis dans le même hôpital (Nationwide Children's Hospital) que celui où se déroulent certains autres essais de thérapie génique (micro-dystrophine, follistatine).

Essai de phase I de thérapie génique avec le gène GALGT2 dans la DMD Évaluer les effets de l’injection intramusculaire du produit

rAAVrh74.MCK.GALGT2 (Promoteur : Nationwide Children's Hospital)


(âge)


Début - Fin


6 (4 ans et plus)

États-Unis 2 ans Novembre 2017 -

Novembre 2020

Compenser la perte de dystrophine par l’utrophine : l’ezutromid (SMT C1100) Une piste thérapeutique dans la DMD consiste à augmenter l’expression de l’utrophine pour compenser l’absence de dystrophine, une protéine dont elle est très similaire. L’ezutromid est une molécule conçue par la société Summit PLC qui favorise la production d’utrophine dans le muscle. ▪ L’ezutromid a été évalué chez des volontaires sains, démontrant sa bonne tolérance. Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait nécessité de repenser sa formulation chimique. Une nouvelle formulation de l’ezutromid, a été testée avec succès chez 48 volontaires sains. Les résultats ont montré une bonne tolérance et une absorption rapide du produit.

Le dystroglycane est une protéine localisée à la membrane

cellulaire qui appartient au complexe de protéines associées à la dystrophine. Il joue un rôle dans la stabilité et la résistance

mécanique de la membrane de la cellule lors des contractions du

muscle.

L’utrophine est une protéine similaire à la dystrophine, mais qui est localisée uniquement au

niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle

adulte. Elle y joue le même rôle de protection de la membrane

des cellules musculaires vis-à-vis des contraintes mécaniques

générées par les contractions musculaires



Savoir & Comprendre

▪ La société Summit PLC a ensuite mené un essai de phase I de l’ezutromid chez 12 garçons atteints de DMD, âgés de 5 à 13 ans. Le traitement a été bien toléré, avec une absorption rapide du produit. La concentration de l’ezutromid dans le plasma des patients traités était toutefois plus faible que chez les volontaires sains traités à la même dose dans l’essai précédent. ▪ Un essai de phase II de l’ezutromid chez 40 enfants atteints de DMD est actuellement en cours de recrutement aux États-Unis. Des résultats préliminaires annoncés en avril 2018 par la société Summit PLC mettent en évidence à la biopsie musculaire une production d’utrophine chez les participants traités par ezutromid. Après 24 semaines de traitement, les lésions musculaires ainsi que l’inflammation musculaire auraient diminué significativement. Summit Completes Dosing of Ezutromid in PhaseOut DMD Clinical Trial Communiqué de presse de Summit PLC du 19 avril 2018 Summit Presents New 24-Week Analyses from PhaseOut DMD at the 2018 American Academy of Neurology Annual Meeting Communiqué de presse de Summit PLC du 20 avril 2018

Essai de phase II dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’activité de l’ezutromid chez des enfants

atteints de DMD ambulants (Promoteur : Summit/Sarepta Therapeutic)


(âge)


Début - Fin


en cours

40 (5 à 10 ans)

États-Unis, Royaume-Uni

1 an Juin 2016 – Juin 2018

Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire, existant à l'état naturel dans l'organisme. Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant l'action de la myostatine. La suppression de la myostatine chez la souris mdx atténue la dystrophie musculaire.

Apporter un anti-myostatine par thérapie génique Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires, une piste thérapeutique à l’essai consiste à administrer par thérapie génique le gène de la follistatine, un inhibiteur naturel de la myostatine. ▪ Des premiers résultats d’un essai de transfert d’un virus AAV transportant le gène de la follistatine (rAAV1.CMV.huFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes adultes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traités par prednisone un mois avant l’injection ont montré en 2014 une bonne tolérance du produit et de petites améliorations fonctionnelles avec la dose la plus élevée, 6 mois après l’injection. A Phase I/IIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy.24T Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, Gomez AM, Flanigan KM, Lowes LP, N Alfano L, Berry K, Meadows E, Lewis S, Braun L, Shontz K, Rouhana M, Clark KR, Rosales XQ, Al-Zaidy S, Govoni A, Rodino-Klapac LR, Hogan MJ, Kaspar BK. Mol Ther., 2014 (Oct).

Le virus adéno-associé (AAV pour adeno-associated virus) est un virus à ADN, qui peut infecter l'être humain. Toutefois, il ne provoque pas de maladie et n'entraine qu'une réponse de défense immunitaire modérée. Une fois à l'intérieur des cellules, l’AAV exprime ses gènes (et ceux que l’on aurait introduit dans son génome). Il est utilisé en génie génétique comme vecteur pour la thérapie génique.

Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.

https://www.summitplc.com/wp-content/uploads/2018/04/2018_RNS_19-PhaseOut-DMD-Completed-Dosing-FINAL.pdf

https://www.summitplc.com/wp-content/uploads/2018/05/2018_RNS_20-AAN-data-FINAL.pdf

https://www.summitplc.com/wp-content/uploads/2018/05/2018_RNS_20-AAN-data-FINAL.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=A+Phase+I%2FIIa+Follistatin+Gene+Therapy+Trial+for+Becker+Muscular+Dystrophy.





Savoir & Comprendre

▪ Cet essai, d’une durée de 2 ans, est à présent terminé et les données sont en cours d’analyse.

Essai de phase I/II de thérapie génique avec le gène de la follistatine dans la BMD

Évaluer la sécurité d’utilisation de l’injection intramusculaire du produit rAAV1.CMV.huFollistatin344



(âge)


Début - Fin


cours d’analyse

9 (18 ans et

plus)

États-Unis 2 ans Janvier 2012 – Octobre 2017

▪ Compte tenu de la bonne tolérance du produit de thérapie génique chez des adultes atteints de BMD âgés de 18 ans ou plus, un essai chez trois enfants atteints de DMD âgés de 7 ans ou plus a été mis en place en janvier 2015 aux États-Unis. Les données recueillies au cours de cet essai à présent terminé sont en cours d’analyse.

Essai de phase I/II de thérapie génique avec le gène de la follistatine dans la DMD

Évaluer la sécurité d’utilisation de l’injection intramusculaire du produit rAAV1.CMV.huFollistatin344



(âge)


Début - Fin


cours d’analyse

3 (7 ans et plus)

États-Unis 2 ans Janvier 2015 – Novembre

2017

Le PF-06252616 (ou domagrozumab) Le PF-06252616 est un anticorps dirigé contre la myostatine développé par le laboratoire Pfizer. ▪ Une étude préclinique a mis évidence l’efficacité du PF-06252616 dans un modèle de souris atteintes de DMD et chez le singe. Traités par le PF-06252616, ces modèles animaux ont vu leur masse et volume musculaires augmentés proportionnellement à la dose reçue. Dans les modèles de souris, le traitement a également améliorée leur force musculaire. A mouse anti-myostatin antibody increases muscle mass and improves muscle strength and contractility in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy and its humanized equivalent, domagrozumab (PF-06252616), increases muscle volume in cynomolgus monkeys. St Andre M, Johnson M, Bansal PN, Wellen J, Robertson A, Opsahl A, Burch PM, Bialek P, Morris C, Owens J. Skelet Muscle., 2017 (Nov).







Savoir & Comprendre

Essai de phase II dans la DMD Évaluer la tolérance, la sécurité d’utilisation et le devenir dans l’organisme

de PF-06252616 (Promoteur : Pfizer)


(âge)


Début - Fin


en cours

113 (6 à 15 ans) ambulants

Australie, Bulgarie,

Canada, États-Unis, Japon,

Italie, Pologne,

Royaume-Uni

49 semaines Novembre 2014 – Mai

2019



105 (6 à 15 ans)

Canada, États-Unis, Japon,

Italie, Royaume-Uni

4 ans Octobre 2016 – Mars 2023

Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine, développé par les sociétés Bristol-Myers Squibb et Hoffmann-La Roche.

Essai de phase I/II dans la DMD Évaluer la tolérance, la sécurité d’utilisation et le devenir dans l’organisme

de BMS-986089 (Promoteur : Hoffmann-La Roche)


(âge)


Début - Fin


en cours


Canada, États-Unis

6 mois Décembre 2015 – Août

2020

Essai de phase II/III dans la DMD Évaluer la tolérance, la sécurité d’utilisation et l’efficacité

de BMS-986089 (Promoteur : Hoffmann-La Roche)


(âge)


Début - Fin


en cours


International (dont la France)

1 an Juin 2017 – Juillet 2020



Savoir & Comprendre

Réduire la fibrose Une des pistes de recherche consiste à essayer de limiter le développement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de nécrose/régénération du tissu musculaire.

Le tamoxifène Le tamoxifène est une molécule anti-oestrogène utilisée dans le traitement de certains cancers. ▪ Des travaux réalisés dans une souris modèle de DMD ont montré que la prise de tamoxifène pendant 15 mois améliore leur force musculaire et réduit de moitié la fibrose cardiaque. ▪ Suite à ces résultats encourageants, deux essais cliniques du tamoxifène sont en préparation, probablement en Israel et en Suisse, chez des personnes atteintes de DMD. Trois enfants, traités pendant 6 mois à titre compassionnel, ont montré des résultats encourageants.

Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une molécule développée par la société FibroGen. Il inhibe la fibrose et améliore la fonction musculaire de souris mdx.

Essai de phase II dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du pamrevlumab

(Promoteur : FibroGen)


(âge)


Début - Fin


en cours

22 (plus de 12

ans) non

ambulants

États-Unis 2 ans Novembre 2015 – Avril

2021

Améliorer la fonction motrice ou la force musculaire Plusieurs molécules sont à l’essai afin d’améliorer ou restaurer la fonction motrice et la force musculaire des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker.

La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD, la perte (complète ou partielle) de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une délocalisation de la NOS (une enzyme de synthèse de l’oxyde nitrique NO) de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires. La L-arginine et la metformine sont deux composés qui stimulent la production d’oxyde nitrique (NO). ▪ Suite aux résultats encourageants d‘un essai de la L-arginine associée à la metformine et compte tenu du petit nombre de participants, de la durée courte de traitement et de l’absence de groupe contrôle (sous placebo), deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD : ils évaluent les effets de la L-citrulline, un précurseur de l’arginine, associée à la metformine dans la DMD et la BMD. Ces deux molécules pourraient améliorer la fonction motrice et retarder l’évolution de la DMD et de la BMD. ▪ Cette association, L-citrulline et metformine, a obtenu la désignation de médicaments orphelins par les autorités réglementaires européennes en décembre 2017.

La fibrose est la transformation de certains tissus, comme le tissu musculaire, en un tissu composé

de fibres, proche du tissu conjonctif.

Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés

pour soigner les personnes atteintes de maladies qui

touchent, moins d'une personne sur 2 000, les maladies rares.

Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de

mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare

ne serait pas couvert par les ventes attendues sur ce marché

"restreint" du fait du peu de personnes concernées. C'est

pourquoi, sous la pression des associations de maladies rares,

une politique incitative économique a été mise en place pour encourager les entreprises pharmaceutiques à développer

et à commercialiser des médicaments "orphelins" à

destination des patients atteints de maladies rares.

WEB www.eurordis.org/fr > Médicaments orphelins

http://www.eurordis.org/fr/les-medicaments-orphelins




Savoir & Comprendre

Essai de phase III dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité de la L-citrulline

et de la metformine (Promoteur : University Hospital, Bâle)


(âge)


Début - Fin

Essai terminé. Données en

cours d’analyse

47 (7 à 10 ans)

Suisse 26 semaines Octobre 2013 – Mars 2016

Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline, de la metformine et de l’association

des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur : University Hospital, Bâle)


(âge)


Début - Fin

Essai terminé. Données en

cours d’analyse

20 (plus de 18

ans)

Suisse 3 mois Juin 2013 – Décembre

2015

Le givinostat Le givinostat est une molécule qui augmenterait la production de follistatine, une protéine du muscle qui favorise l’augmentation de la masse musculaire et protège le muscle de la dégénérescence. ▪ Le givinostat favorise la régénération musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques dans des souris mdx,. ▪ Un essai clinique de phase I/II a évalué les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garçons atteints de DMD ambulants, âgés de 7 à 11 ans et sous corticoïdes. Le traitement a été bien toléré et a permis d’augmenter la régénération musculaire et de réduire la fibrose et la nécrose musculaire. Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy. Bettica P, Petrini S, D'Oria V, D'Amico A, Catteruccia M, Pane M, Sivo S, Magri F, Brajkovic S, Messina S, Vita GL, Gatti B, Moggio M, Puri PL, Rocchetti M, De Nicolao G, Vita G, Comi GP, Bertini E, Mercuri E. Neuromuscul Disord., 2016 (Oct). ▪ Un essai de phase III est en cours pour étudier la sécurité d’utilisation et l’efficacité du givinostat chez des garçons atteints de DMD ambulants.

Essai de phase III dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du givinostat

(Promoteur : Italfarmaco)


(âge)


Début - Fin



France, Europe, États-

Unis

18 mois Juin 2017 – Juin 2020

Au cours d'un essai clinique de phase III, un médicament, pour lequel on a déterminé lors d'essais antérieurs l'innocuité et le dosage optimum (essais de phase I et II), est administré à un grand groupe de malades, sur une longue durée, dans le but d'évaluer son efficacité thérapeutique en la comparant à celle d'un traitement de référence ou un placebo. Il permet aussi de mettre en évidence les interactions indésirables et les effets secondaires du traitement à moyen terme. Au terme de cet essai, le médicament peut obtenir une autorisation de mise sur le marché. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon.






Savoir & Comprendre

Extension de la phase III dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du givinostat



(âge)


Début - Fin


100 (7 ans et plus)

Italie 1 an Octobre 2017 – Décembre

2023 WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-givinostat-111946

▪ Un essai de phase II du givinostat a récemment démarré dans la myopathie de Becker, en Italie.

Essai de phase II dans la BMD Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du givinostat



(âge)


Début - Fin


48 (18 à 65)

Italie 1 an Décembre 2017 – Mai

2019

Les inhibiteurs de la synthétase de la prostaglandine hématopoïétique Les inhibiteurs de la synthétase de la prostaglandine hématopoïétique, tel que le TAS-205, ont démontré leur capacité à améliorer l’activité locomotrice chez la souris mdx.

Essai de phase I dans la DMD Évaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205

(Promoteur : Taiho Pharmaceutical)


(âge)


Début - Fin


cours d’analyse

21 (5 à 15 ans)

Japon 8 à 14 jours Septembre 2014 –

Septembre 2015

Essai de phase II dans la DMD Évaluer l’efficacité de doses répétées de TAS-205

(Promoteur : Taiho Pharmaceutical)


(âge)


Début - Fin


cours d’analyse

33 (plus de 5

ans)

Japon 6 mois Mai 2016 – Octobre 2017

Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il

a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un

essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le

but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses

optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode

d’administration et la dose maximale tolérée ?).

Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir &

Comprendre, AFM-Téléthon.

https://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-givinostat-111946





Savoir & Comprendre

Les Rycals La société ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) développe une molécule appelée S48168/ARM210 qui cible le récepteur de la ryanodine (RyR). C’est au travers des récepteurs de la ryanodine Ryr1 que le calcium sort du réticulum sarcoplasmique vers le cytoplasme de la fibre musculaire où il déclenche la contraction des myofibrilles pour que le muscle se contracte. Dans la DMD, l’absence de dystrophine altère la régulation des mouvements du calcium qui se manifeste par une libération trop importante du calcium via les récepteurs RyR. Le composé S48168/ARM210 est un stabilisateur de RyR qui vise à diminuer la fuite du calcium. ▪ Des études dans une souris modèle de DMD ont montré que S48168/ARM210 a des effets bénéfiques sur la force musculaire et les performances au cours de l’exercice à court et à long terme. Ryanodine channel complex stabilizer compound S48168/ARM210 as a disease modifier in dystrophin-deficient mdx mice: proof-of-concept study and independent validation of efficacy. Capogrosso RF, Mantuano P, Uaesoontrachoon K, Cozzoli A, Giustino A, Dow T, Srinivassane S, Filipovic M, Bell C, Vandermeulen J, Massari AM, De Bellis M, Conte E, Pierno S, Camerino GM, Liantonio A, Nagaraju K, De Luca A. FASEB J., 2018 (Fév). ▪ Chez l’homme, l’administration par voie orale de l’ARM210 pourrait améliorer le muscle squelettique, le muscle cardiaque et le diaphragme. Un essai de phase I en a évalué les effets chez des volontaires sains en Europe. Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en préparation.

Prévenir l’atteinte de la fonction cardiaque Les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker sont caractérisées par une atteinte musculaire squelettique mais aussi cardiaque. L'atteinte du muscle cardiaque (cardiomyopathie) apparaît à un âge variable selon les personnes. Plusieurs pistes thérapeutiques visent à diminuer l’atteinte de la fonction cardiaque, en utilisant notamment des molécules déjà utilisées dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

Les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, traitement classique de l'insuffisance cardiaque, a montré son intérêt pour retarder les effets de l'atteinte cardiaque chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne à partir de l'âge de 10 ans. Les bêta-bloquants sont des médicaments dont l’efficacité est prouvée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque avérée. L’essai Nébidys Cet essai a pour objectif d'évaluer l'efficacité de bêta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sur l’apparition et l’évolution de l'atteinte cardiaque dans la DMD.

Le réticulum sarcoplasmique est un réseau complexe de cavités à l'intérieur de la cellule musculaire, constituant un compartiment cellulaire dans lequel le calcium nécessaire à la contraction musculaire est mis en réserve.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ryanodine+channel+complex+stabilizer+compound+S48168%2FARM210+as+a+disease+modifier+in+dystrophin-deficient+mdx+mice%3A+proof-of-concept+study+and+independent+validation+of+efficacy.



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Capogrosso%20RF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mantuano%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Uaesoontrachoon%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cozzoli%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Giustino%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dow%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dow%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Srinivassane%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Filipovic%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bell%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vandermeulen%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Massari%20AM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=De%20Bellis%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=De%20Bellis%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Conte%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pierno%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Camerino%20GM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liantonio%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nagaraju%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=De%20Luca%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29097503

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=S48168%2FARM210



Savoir & Comprendre

Essai de phase III dans la DMD Évaluer les effets du nébivolol sur l’apparition et l’évolution de l’atteinte

cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction d’éjection cardiaque inférieure ou égale à 50%

(Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris)


(âge)


Début - Fin


en cours

51 (10 à 15 ans)

France 5 ans Mars 2012 – Juin 2021

L’éplérénone et la spironolactone L'éplérénone et la spironolactone sont des diurétiques anti-aldostérone utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou de l’insuffisance cardiaque. ▪ Des études réalisées dans des souris modèles de DMD ont montré que des molécules anti-aldostérone préservent les fonctions motrice et cardiaque des souris. ▪ En 2014, un essai américain chez 42 participants suivi d’une phase d’extension avec 11 participants ont montré que l’éplérénone pendant 1 an ralentit la dégradation des paramètres cardiaques et exerce un effet cardioprotecteur, plus particulièrement quand le traitement est débuté à un jeune âge. ▪ Un essai de phase III de l’éplérénone et de la spironolactone est actuellement en cours aux États-Unis.

Essai de phase III dans la DMD Évaluer les effets de l’éplérénone ou de la spironolactone

sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur : Ohio State University)


(âge)


Début - Fin


en cours

52 (7 ans et plus)

États-Unis 1 an Janvier 2015 – Mai 2018

Le riméporide Dans la DMD, il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et les cellules cardiaques. Le riméporide est un inhibiteur sélectif du transporteur sodium/proton NHE-1, initialement développé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. Il est capable de réguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules. ▪ Dans des modèles animaux de dystrophie musculaire, le riméporide a des effets cardioprotecteurs, anti-fibrotiques et anti-inflammatoires. ▪ Plusieurs études chez des adultes volontaires sains ont montré qu’un traitement oral par riméporide était bien toléré. ▪ Le riméporide est actuellement à l’essai chez des garçons atteints de DMD.

L’aldostérone est une hormone sécrétée par les glandes

surrénales qui joue un rôle dans le maintien de l'équilibre

sodium-potassium de l'organisme et dans la régulation

de la tension artérielle. Elle agit au niveau du rein pour favoriser

l'élimination du potassium et permettre la récupération du

sodium.



Savoir & Comprendre

Essai de phase I dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et le devenir dans l’organisme du

riméporide (Promoteur : EspeRare Foundation)


(âge)


Début - Fin


cours d’analyse

20 (6 à 14 ans)

France, Espagne,

Italie, Royaume Uni

1 mois Mars 2016 – Février 2018

WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399

Réduire l’inflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue à la nécrose des fibres musculaires. Parmi les différents types d'anti-inflammatoires testés, les corticoïdes semblent les plus efficaces.

Le déflazacort (Emflaza) Le déflazacort est un corticoïde utilisé dans la DMD pour ralentir l’évolution de la maladie et, notamment, retarder la perte de la marche. Une autorisation de mise sur le marché pour le déflazacort (Emflaza) aux États-Unis ▪ La société Marathon Pharmaceuticals, récemment rachetée par PTC Therapeutics (qui développe l’ataluren ou Translarna®), a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM du déflazacort (Emflaza®) ) aux États-Unis pour les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne, âgées de 5 ans et plus.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Les anti-inflammatoires non stéroïdiens constituent une classe de médicaments antiinflammatoires dont la formule chimique, à la différence des corticoïdes, n’est pas de la famille des stéroïdes et n’en présentent pas les effets secondaires. L’edasalonexent (ou CAT-1004) et le vamorolone (ou VBP15) sont des molécules anti-inflammatoires non stéroïdiennes à l’essai dans la DMD. L’edasalonexent L’edasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une molécule, le NFƙB, qui est anormalement activée dans la DMD et entraine l’inflammation ainsi que la dégénérescence des muscles. ▪ Des travaux précliniques ont mis en évidence l’efficacité de l’edasalonexent dans deux modèles animaux de DMD, la souris et le chien. Les manifestations cliniques ont été améliorées dans les deux modèles ; la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modèle de chien traité étaient préservées. ▪ Les résultats d’un essai de phase I réalisé chez 79 volontaires sains adultes traités par l’edasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montré que la prise d’edasalonexent, pendant 2 semaines, était bien tolérée et que la voie de signalisation de NFƙP était bien inhibée.


L’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un traitement est attribuée à un fabricant de médicaments, pour un médicament qui a montré une balance bénéfice/risque suffisante pour être prescrit dans une indication thérapeutique précise, par les autorités règlementaires françaises (ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) ou, pour les médicaments innovants, par l’agence européennes (EMA : European Medicines Agency, l’agence européenne du médicament). L’AMM permet au fabricant de le commercialiser.

La nécrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules, due à des facteurs extérieurs (manque d’oxygène, intoxication, maladie…). Si la cellule est trop endommagée, elle se nécrose, libérant son contenu et provoquant une inflammation et des lésions des tissus alentours.

http://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399







Savoir & Comprendre

▪ Un essai de l’edasalonexent est en cours aux États-Unis chez des enfants atteints DMD.

Essai de phase I/II dans la DMD Évaluer les effets de l’edasalonexent

(Promoteur : Catabasis Pharmaceuticals)


(âge)


Début - Fin


en cours

31 (de 4 à 7 ans)

États-Unis 3 mois Avril 2016 – Février 2019

Le vamorolone (ou VBP15) Le vamorolone (ou VBP15) est un glucocorticoïde synthétique à l’essai dans la DMD. Il a reçu la désignation de médicament orphelin aux États-Unis et en Europe.

Essai de phase II dans la DMD Évaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)

(Promoteur : ReveraGen BioPharma)


(âge)


Début - Fin


cours d’analyse

48 (4 à 6 ans)

Australie, Canada, Etats-

Unis, Israël, Royaume-Uni,

Suède

1 mois Juin 2016 – Août 2017



en cours

48 (4 à 6 ans)

Australie, Canada, États-


Suède

6 mois Août 2016 – Avril 2018



48 (4 à 6 ans)

Australie, Canada, États-


Suède

2 ans Janvier 2017 – Janvier 2021

Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rôle dans la dégénérescence des cellules musculaires.

L’idébénone L’idébénone est une molécule, développée par Santhera Pharmaceuticals, qui protège des lésions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries. ▪ Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne d’idébénone (CatenaPP®/Raxone®P

ou Mnesis®) chez 64 garçons atteints de myopathie de

Le stress oxydatif correspond à une situation où la cellule ne

contrôle plus la présence excessive de molécules toxiques

issues de la respiration cellulaire : les radicaux libres. En

excès, ces radicaux libres peuvent endommager les

cellules et l’ADN.

Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés

pour soigner les personnes atteintes de maladies qui

touchent, moins d'une personne sur 2 000, les maladies rares.

Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de

mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare

ne serait pas couvert par les ventes attendues sur ce marché

"restreint" du fait du peu de personnes concernées. C'est

pourquoi, sous la pression des associations de maladies rares,

une politique incitative économique a été mise en place pour encourager les entreprises pharmaceutiques à développer

et à commercialiser des médicaments "orphelins" à

destination des patients atteints de maladies rares et laissées

pour compte. WEB www.eurordis.org/fr >

Médicaments orphelins





Savoir & Comprendre

Duchenne (DMD), âgés de 10 à 18 ans et ne prenant pas de corticoïdes, ont été évalués dans le cadre de l’essai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study). Au bout d’un an, le traitement a été bien toléré. L’atteinte respiratoire a été moins marquée chez les garçons ayant pris de l’idébénone que chez les garçons sous placebo. ▪ La société Santhera Pharmaceuticals a déposé deux demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’idébénone dans la DMD, l’une aux États-Unis, l’autre en Europe. En juillet 2016, la société Santhera Pharmaceuticals a annoncé que les autorités réglementaires américaines (Food and Drugs Administration, FDA) demandaient des données supplémentaires concernant cette molécule, reportant ainsi leur décision. Santhera Updates on U.S. Regulatory Filing for Raxone® (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Communiqué de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 ▪ En janvier 2018, Santhera Pharmaceuticals a annoncé avoir reçu un avis négatif du Comité d’évaluation des produits de santé à usage humain (CHMP) de l’EMA (Agence européenne du médicament) pour sa demande d’extension d’autorisation de mise sur le marché de l’idébenone (Raxone®) appliquée à la dystrophie musculaire de Duchenne. Cet avis négatif fait suite à un recours en appel réalisé par Santhera Pharmaceuticals auprès de la Commission en septembre 2017 après un premier avis défavorable. Ne pouvant pas établir un rapport bénéfice/risque positif, le CHMP demande, à nouveau, des résultats quant aux effets bénéfiques du produit sur la fonction respiratoire des patients atteints de DMD. Santhera Receives Negative CHMP Opinion on Appeal for Authorization of Raxone® in Duchenne Muscular Dystrophy Communiqué de presse de Santhera du 26 janvier 2018 ▪ L’essai SIDEROS a pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’idébénone sur la préservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients, cette fois, traités simultanément avec des glucocorticoïdes. Il pourrait fournir les données nécessaires pour savoir si l’idébénone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire, indépendamment du statut en glucocorticoïdes.

Essai SIDEROS de phase III dans la DMD Évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance et l’efficacité de l’idébénone

chez des personnes atteintes de DMD recevant de manière concomitante des glucocorticoïdes

(Promoteur : Santhera Pharmaceuticals)


(âge)


Début - Fin


266 (10 ans et

plus)

France, Europe, États-

Unis

1,5 ans Septembre 2016 – Août

2019 WEB www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-sideros-100678

http://www.santhera.com/assets/files/press-releases/2016-07-14_pr-regulatory-update_e_final.pdf

http://www.santhera.com/assets/files/press-releases/2016-07-14_pr-regulatory-update_e_final.pdf

http://www.santhera.com/assets/files/press-releases/2018-01-26_CHMP-appeal_e_finalx.pdf

http://www.santhera.com/assets/files/press-releases/2018-01-26_CHMP-appeal_e_finalx.pdf

https://www.afm-telethon.fr/myopathie-duchenne-essai-sideros-100678



Savoir & Comprendre

L’épicatéchine L’épicatéchine est une molécule antioxydante, dérivée du thé et du cacao. L’utilisation d’antioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et améliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD. ▪ Deux essais de l’épicatéchine sont en cours, l’un dans la BMD et l’autre dans la DMD.

Essai de phase I/II dans la BMD Évaluer les effets de l’épicatéchine sur les mitochondries, la force musculaire

et la réponse musculaire à l’exercice (Promoteur : Craig McDonald)


(âge)


Début - Fin


10 (18 à 60 ans)

États-Unis 2 mois Mai 2013 – Juillet 2018

Extension de la phase I/II dans la BMD


10 (18 à 60 ans)

États-Unis 1 an Novembre 2016 – Mai

2018

Des pistes thérapeutiques à l’étude La micro-dystrophine restaure la force musculaire de chiens modèles Une collaboration internationale impliquant des équipes de Généthon, de l’INSERM (Nantes) et de Londres a développé un produit de thérapie génique visant à apporter une version raccourcie du gène de la dystrophine (micro-dystrophine). ▪ Une injection unique par voie intraveineuse de ce produit de thérapie génique à 12 chiens naturellement atteints de myopathie de Duchenne, a permis de faire ré-exprimer fortement la dystrophine dans leur muscle et de restaurer leur force musculaire avec une stabilisation des symptômes cliniques pendant plus de 2 ans. Long-term microdystrophin gene therapy is effective in a canine model of Duchenne muscular dystrophy. Le Guiner C, Servais L, Montus M, Larcher T, Fraysse B, Moullec S, Allais M, François V, Dutilleul M, Malerba A, Koo T, Thibaut JL, Matot B, Devaux M, Le Duff J, Deschamps JY, Barthelemy I, Blot S, Testault I, Wahbi K, Ederhy S, Martin S, Veron P, Georger C, Athanasopoulos T, Masurier C, Mingozzi F, Carlier P, Gjata B, Hogrel JY, Adjali O, Mavilio F, Voit T, Moullier P, Dickson G. Nat Commun., 2017 (Juil).

Essai de phase I/II dans la DMD Évaluer les effets de l’épicatéchine

(Promoteur : Craig McDonald)


(âge)

Pays Durée du traitement

Début-Fin


15 (8 à 17 ans)

non ambulants

États-Unis 2 mois Novembre 2016 – Mai

2017

Les antioxydants sont des molécules capables de protéger

l'organisme contre les effets toxiques des radicaux libres. Ils

ne sont pas fabriqués par l'organisme mais la plupart

peuvent être fournies par l’alimentation.





Savoir & Comprendre

Améliorer l’efficacité des oligonucléotides

Les tricyclo-ADN Les oligonucléotides antisens tricyclo-ADN sont des oligonucléotides modifiés dans le but d’améliorer leur affinité avec l’ARN (leur cible), leur résistance aux enzymes nucléaires (qui les dégradent) et leur distribution dans l’organisme. ▪ Une équipe française a montré que l’injection d’un tricyclo-ADN de petite taille à une souris mdx, modèle de DMD, a permis de sauter l’exon anormal (l’exon 23) et de restaurer la dystrophine dans le muscle et dans une moindre mesure dans le cerveau des souris. Après 12 semaines de traitement, le produit a été bien toléré par les souris qui ont vu leurs manifestations cliniques s’améliorer. Efficacy and Safety Profile of Tricyclo-DNA Antisense Oligonucleotides in Duchenne Muscular Dystrophy Mouse Model. Relizani K, Griffith G, Echevarría L, Zarrouki F, Facchinetti P, Vaillend C, Leumann C, Garcia L, Goyenvalle A. Mol Ther Nucleic Acids., 2017 (Sept).

Un oligonucléotide antisens plus efficace pour le saut de l’exon 51 Une équipe a créé à l’aide d’un modèle informatique une banque de 400 oligonucléotides antisens (de longueur et d’efficacité variable) visant au saut de l’exon 51. À l’aide d’un algorithme, elle a identifié celui qui devrait être le plus efficace pour le saut de l’exon 51. ▪ Testé dans des lignées cellulaire de DMD immortalisées, c’est-à-dire qui peuvent se diviser de façon illimitée, cet oligonucléotide antisens permet non seulement de sauter l’exon 51, mais aussi de restaurer l’expression de la dystrophine, et ce, de façon plus efficace que l’éteplirsen (Exodys51®). Quantitative Antisense Screening and Optimization for Exon 51 Skipping in Duchenne Muscular Dystrophy Echigoya Y, Lim KRQ, Trieu N, Bao B, Miskew Nichols B, Vila MC, Novak JS, Hara Y, Lee J, Touznik A, Mamchaoui K, Aoki Y, Takeda S, Nagaraju K, Mouly V, Maruyama R, Duddy W, Yokota T. Mol Ther., 2017 (Nov).

Le système CRISPR/Cas9 Le système CRISPR/Cas9 est une approche récente qui, comme de véritables « ciseaux moléculaires », coupe l’ADN à des endroits précis du génome. Il permet de cibler une séquence d’ADN ou un gène pour l’enlever, le réparer ou le modifier. ▪ Plusieurs équipes ont appliqué ce système dans des modèles cellulaires ou de souris atteintes de DMD. Elles sont parvenues à restaurer l’expression de la dystrophine des différents modèles étudiés. Dans certains modèles, ce système a également permis d’améliorer la fonction musculaire ou cardiaque. In Vivo Genome Editing Restores Dystrophin Expression and Cardiac Function in Dystrophic Mice. El Refaey M, Xu L, Gao Y, Canan BD, Adesanya TMA, Warner SC, Akagi K, Symer DE, Mohler PJ, Ma J, Janssen PML, Han R. Circ Res., 2017 (Sept). Functional correction of dystrophin actin binding domain mutations by genome editing. Kyrychenko V, Kyrychenko S, Tiburcy M, Shelton JM, Long C, Schneider JW, Zimmermann WH, Bassel-Duby R, Olson EN. JCI Insight., 2017 (Sept).

Un oligonucléotide antisens est un fragment d'ARN, généralement synthétisé en laboratoire qui se lie spécifiquement à un ARN messager naturel (la séquence de l’oligonucléotide antisens est complémentaire de celle de l'ARN messager). Il peut ainsi modifier à un endroit précis l’ARN messager (saut ou incorporation d’exon(s) en intervenant à l'étape de sa maturation (l’épissage). Les gènes sont structurés en une alternance de séquences codantes, les exons, et de séquences non codantes, les introns. Les exons sont les portions du gène qui sont utilisées par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la protéine.

Un modèle cellulaire permet d'étudier les mécanismes biologiques d'une maladie à partir de cellules cultivées en laboratoire qui reproduisent les caractéristiques de cette maladie. Ces cellules peuvent provenir de personnes atteintes par la maladie. Un modèle cellulaire permet aussi de tester les effets d'un traitement potentiel.

Un modèle animal est un animal qui reproduit les caractéristiques de la maladie (à la fois sur le plan génétique et sur le plan clinique) permettant l'étude des mécanismes de la maladie ou l'essai de traitements potentiels.

https://www.afm-telethon.fr/node/3156



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Quantitative+Antisense+Screening+and+Optimization+for+Exon+51+Skipping+in+Duchenne+Muscular+Dystrophy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Quantitative+Antisense+Screening+and+Optimization+for+Exon+51+Skipping+in+Duchenne+Muscular+Dystrophy







Savoir & Comprendre

Single-cut genome editing restores dystrophin expression in a new mouse model of muscular dystrophy. Amoasii L, Long C, Li H, Mireault AA, Shelton JM, Sanchez-Ortiz E, McAnally JR, Bhattacharyya S, Schmidt F, Grimm D, Hauschka SD, Bassel-Duby R, Olson EN. Sci Transl Med., 2017 (Nov). Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing. Long C, Li H, Tiburcy M, Rodriguez-Caycedo C, Kyrychenko V, Zhou H, Zhang Y, Min YL, Shelton JM, Mammen PPA, Liaw NY, Zimmermann WH, Bassel-Duby R, Schneider JW, Olson EN. Sci Adv., 2018 (Janv). Effective regeneration of dystrophic muscle using autologous iPSC-derived progenitors with CRISPR-Cas9 mediated precise correction. Hagan M, Ashraf M, Kim IM, Weintraub NL, Tang Y. Med Hypotheses., 2018 (Janv). From gRNA Identification to the Restoration of Dystrophin Expression: A Dystrophin Gene Correction Strategy for Duchenne Muscular Dystrophy Mutations Using the CRISPR-Induced Deletion Method. Duchêne B, Iyombe-Engembe JP, Rousseau J, Tremblay JP, Ouellet DL. Methods Mol Biol., (2018). ▪ Le système CRIPSR/Cas9 est aussi utilisé pour développer des nouveaux modèles cellulaires de DMD en ciblant une partie du gène de la dystrophine. Une lignée de cellules du muscle immortalisée a été ainsi mise au point en supprimant les exons 51 à 57 du gène de la dystrophine. A novel human muscle cell model of Duchenne muscular dystrophy created by CRISPR/Cas9 and evaluation of antisense-mediated exon skipping. Shimo T, Hosoki K, Nakatsuji Y, Yokota T, Obika S. J Hum Genet., 2018 (Mars).

D’autres avancées médico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Le gène PIT PN A, potentiel gène modificateur de la maladie Comme dans la myopathie de Duchenne observée chez l’homme, les chiens GRMD présentent une absence de dystrophine ainsi que des manifestations sévères classiques de la maladie. ▪ Une collaboration internationale a identifié deux chiens GRMD « atypiques » puisqu’ils présentent des symptômes significativement moins sévères que ceux observés habituellement chez les chiens GRMD. Une analyse génétique des deux chiens a mis en évidence une sous-expression du gène PITPNA, qui code une protéine impliquée dans le transfert de phosphatidylinositol dans la membrane. ▪ Des études visant à inhiber le gène PITPNA dans des modèles cellulaires de DMD ou dans des modèles de poisson-zèbre ont montré une amélioration des signes cliniques, suggérant que le gène PITPNA pourrait être un gène modificateur de la DMD. ▪ En 2015, un autre gène modificateur de la DMD, le gène Jagged-1, a été identifié chez des chiens GRMD peu symptomatiques qui présentaient une surexpression de ce gène. Ces gènes modificateurs représentent des pistes potentielles pour le traitement de la DMD. Repression of phosphatidylinositol transfer protein α ameliorates the pathology of Duchenne muscular dystrophy.












https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Repression+of+phosphatidylinositol+transfer+protein+%CE%B1+ameliorates+the+pathology+of+Duchenne+muscular+dystrophy.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Repression+of+phosphatidylinositol+transfer+protein+%CE%B1+ameliorates+the+pathology+of+Duchenne+muscular+dystrophy.



Savoir & Comprendre

Vieira NM, Spinazzola JM, Alexander MS, Moreira YB, Kawahara G, Gibbs DE, Mead LC, Verjovski-Almeida S, Zatz M, Kunkel LM. Proc Natl Acad Sci U S A., 2017 (Juin).

Des marqueurs biologiques L’identification de marqueurs biologiques d’une maladie est importante pour en surveiller l’évolution et évaluer l’efficacité des traitements, que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine, du rythme cardiaque…) ou moléculaires (modification de l’expression d’une protéine…). Faciles à obtenir et à analyser, les urines représentent un bon milieu biologique pour rechercher des marqueurs. ▪ Deux équipes se sont intéressées au taux de titine dans les urines de personnes atteintes de DMD et de personnes contrôles. Elles ont constaté que le taux urinaire de titine des personnes atteintes de DMD était significativement plus élevé que celui de la population générale. Cette observation a également été confirmée dans une souris modèle de DMD : quand la souris est jeune (2 semaines), le taux urinaire de titine est encore assez faible mais avec l’âge (à partir de 3 semaines), le taux urinaire de titine augmente considérablement, avec le développement des lésions musculaires chez l’animal. Un traitement par corticostéroïde de la souris permet de réduire le taux urinaire de titine. Dramatic elevation in urinary amino terminal titin fragment excretion quantified by immunoassay in Duchenne muscular dystrophy patients and in dystrophin deficient rodents. Robertson AS, Majchrzak MJ, Smith CM, Gagnon RC, Devidze N, Banks GB, Little SC, Nabbie F, Bounous DI, DiPiero J, Jacobsen LK, Bristow LJ, Ahlijanian MK, Stimpson SA. Neuromuscul Disord., 2017 (Juil). ▪ Une autre équipe a étudié plus de 80 microARN dans les urines de personnes atteintes de DMD, ambulantes ou non. Elle a mis en évidence que l’expression du miR-29c-3p était réduite chez les personnes atteintes de DMD ambulantes et que celle du miR-23b-3p et du miR-21-5P étaient réduite chez les personnes atteintes de DMD non ambulantes. Diagnostic and clinical significance of the titin fragment in urine of Duchenne muscular dystrophy patients. Awano H, Matsumoto M, Nagai M, Shirakawa T, Maruyama N, Iijima K, Nabeshima YI, Matsuo M. Clin Chim Acta., 2018 (Janv).

Ces marqueurs (titine ou microARN) pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre l’efficacité d’un traitement potentiel de la DMD dans le cadre d’essais cliniques.

Des molécules qui agissent sur la NO synthase Une équipe de l’Institut de Myologie (Paris) avait mis en évidence dans des biopsies musculaires de personnes atteintes de myopathie de Becker présentant une dystrophine raccourcie (délétion des exons 45 à 55) - qu’elle a nommées BMDd45-45 - une diminution de l’expression de la NO synthase (NOS), une enzyme impliquée dans la synthèse de l’acide nitrique. Cela s’explique par le fait que la forme raccourcie de dystrophine est alors dépourvue de la région qui interagit habituellement avec la NOS. ▪ Dans un article publié en avril 2018, cette même équipe a cherché à identifier, dans des biopsies musculaire BMDd45-45, des microARN

La biopsie musculaire est un examen médical qui consiste à

prélever, sous anesthésie locale, un petit fragment de tissu

musculaire. Les fragments de tissu musculaire prélevés sont

observés au microscope. Les différentes méthodes utilisées

pour préparer le tissu permettent de déceler des anomalies de la morphologie et/ou la structure des fibres musculaires et/ou de

mettre en évidence le déficit d'une protéine spécifique.

Les micro-ARN (miARN) sont des petits ARN produits par la cellule qui ne sont pas traduits en protéine. Leur rôle est de réguler l’expression de gènes en bloquant la traduction de l'ARN messager de ces derniers en protéine. L'expression de ces miARN varie en fonction des situations. Dans les maladies neuromusculaires, certains miARN sont exprimés et pas d'autres, et la combinaison des miARN exprimés est différente d'une maladie neuromusculaire à l'autre et spécifique de chacune.

Un marqueur biologique (ou biomarqueur), est une caractéristique mesurable qui rend compte d’un processus biologique normal ou pathologique.








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capables d’agir sur la NOS. Parmi plus de 600 microARN analysés, deux sont impliqués dans la régulation de la NOS : le miR-708-5p et le miR-34c-5p. En inhibant ces deux microARN dans des myoblastes, les auteurs sont parvenus à augmenter l’expression de la NOS. miR-708-5p and miR-34c-5p are involved in nNOS regulation in dystrophic context. Guilbaud M, Gentil C, Peccate C, Gargaun E, Holtzmann I, Gruszczynski C, Falcone S, Mamchaoui K, Ben Yaou R, Leturcq F, Jeanson-Leh L, Piétri-Rouxel F. Skelet Muscle. 2018 (Avr).

Impact de la corticothérapie Dans la DMD, le seul traitement reconnu comme ayant une réelle efficacité pour ralentir l’évolution de la maladie et prolonger la marche d’un à deux ans en moyenne est une corticothérapie débutée dans l’enfance (à un âge variable, le plus souvent vers celui de l’apparition des premiers symptômes). Les effets bénéfiques sur le cœur et la respiration, mais aussi les effets secondaires, font toujours débat. ▪ Dans un article publié en août 2017, des chercheurs néerlandais et américains rapportent la mise au point d’un auto-questionnaire à faire remplir par les garçons atteints d’une DMD ainsi par que leurs parents ou aidants. Ce questionnaire, appelé SIDECORT (pour side effect of corticosteroids) et comportant 23 items, vise à évaluer non seulement les effets secondaires classiques (gain de poids, petite taille…) de la corticothérapie mais aussi et surtout son impact psycho-affectif et comportemental (troubles de l’humeur, agressivité, dépression...). Dans cette étude, 86 garçons atteints de DMD (âgés de 5 à 28 ans) et 125 de leurs parents ont répondu à cet auto-questionnaire afin d’apprécier les avantages et inconvénients des corticoïdes sur un plus long terme. Les résultats mettent en évidence des différences d’appréciation entre enfants et parents, même si, enfants et parents accordaient un fort bénéfice à la corticothérapie (avec un retour plus positif pour les parents que pour les enfants). Les parents rapportaient également plus d’effets secondaires que leurs enfants mais avec des effets secondaires psycho-affectifs et comportementaux qui diminuent avec la durée du traitement. Development of a New Self-Reporting Instrument Measuring Benefits and Side Effects of Corticosteroids in Duchenne Muscular Dystrophy: Report from a Pilot Study. Hendriksen RGF, Lionarons JM, Hendriksen JGM, Vles JSH, McAdam LC, Biggar WD. J Neuromuscul Dis., 2017 (Août).

Mise à jour de recommandations de bonnes pratiques cliniques Les principes de prise en charge de la DMD sont à l’origine de nombreux travaux et ont fait l’objet en 2010 d’une première série de recommandations émises par un panel d’experts internationaux. ▪ Dans 3 articles publiés dans la même revue scientifique en mars 2018, ces recommandations ont fait l’objet d’une mise à jour dans le contexte très particulier de l’arrivée de nombreuses molécules innovantes à visée thérapeutique (oligonucléotides anti-sens notamment). Des thématiques non ou mal couvertes par la première édition ont par ailleurs été développées notamment pour ce qui concerne la transition enfant-adulte, la gestion des situations d’urgence et l’accompagnement psychosocial à l’heure même où l’espérance de vie augmente sensiblement. Une large part


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Development+of+a+New+Self-Reporting+Instrument+Measuring+Benefits+and+Side+Effects+of+Corticosteroids+in+Duchenne+Muscular+Dystrophy%3A+Report+from+a+Pilot+Study.





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est faite au bon usage des corticoïdes dans la DMD mais sans donner la préférence à une molécule ou un rythme d’administration en particulier. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, Case LE, Clemens PR, Hadjiyannakis S, Pandya S, Street N, Tomezsko J, Wagner KR, Ward LM, Weber DR; DMD Care Considerations Working Group. Lancet Neurol., 2018 (Mars). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Alman BA, Apkon SD, Blackwell A, Case LE, Cripe L, Hadjiyannakis S, Olson AK, Sheehan DW, Bolen J, Weber DR, Ward LM; DMD Care Considerations Working Group. Lancet Neurol. 2018 (Mars). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 3: primary care, emergency management, psychosocial care, and transitions of care across the lifespan. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Colvin MK, Cripe L, Herron AR, Kennedy A, Kinnett K, Naprawa J, Noritz G, Poysky J, Street N, Trout CJ, Weber DR, Ward LM; DMD Care Considerations Working Group. Lancet Neurol. 2018 (Mars).

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diagnosis+and+management+of+Duchenne+muscular+dystrophy%2C+part+1%3A+diagnosis%2C+and+neuromuscular%2C+rehabilitation%2C+endocrine%2C+and+gastrointestinal+and+nutritional+management.



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diagnosis+and+management+of+Duchenne+muscular+dystrophy%2C+part+2%3A+respiratory%2C+cardiac%2C+bone+health%2C+and+orthopaedic+management.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diagnosis+and+management+of+Duchenne+muscular+dystrophy%2C+part+2%3A+respiratory%2C+cardiac%2C+bone+health%2C+and+orthopaedic+management.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Diagnosis+and+management+of+Duchenne+muscular+dystrophy%2C+part+3%3A+primary+care%2C+emergency+management%2C+psychosocial+care%2C+and+transitions+of+care+across+the+lifespan.



http://www.afm-telethon.fr/actualites

avancées les dystrophies musculaires de duchenne … · juin 2018 . les dystrophies musculaires de...

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